浙江美测医药科技有限公司

近年来，生物科技发展日新月异并持续赋能医美与医疗器械创新，推动医美与器械产业高速发展。与此同时，受医保控费等因素影响，越来越多的创新药企业转向医美与消费健康类赛道。 10月12日，同写意携手成都医学城在成都举办的“2024医美与器械创新前沿华西论坛”隆重召开。会议邀请到医美与器械创新前沿企业创始人就药企向消费医疗的转型，以及如何面对未来必卷的消费医疗市场，共同探讨实现差异化竞争优势的途径。还有多位业内知名投资人参与到大会当中，为大会的“亮点”项目带来了最新鲜的投资方向。 同时，第九届“创客中国”生物医药专题赛赋能活动—医美器械路演成都专场成功举办。此次大会旨在为医美产业提供丰富的交流机会和展示平台，最终持续推动高端医美器械产业化，打造高端医美产业盛会与生态圈。 开场致辞 张荔 成都医学城管委会副主任 成都医学城如今奋力打造全国一流的医药健康产业高地。目前聚集了体外诊断、医学影像、植入介入产品、医用材料、智能诊疗设备等重点企业，布局了国家高性能医疗器创新中心四川省分中心等重大平台，成都高端医疗器械产业正加速发展。其中，在研医疗器械一共有240款，包括III类72款（进临床31款）。在产医疗器械一共有165款，包括II类124款，III类33款。 主题报告 孙晓丹 歌路资本创始人 陆文岐 深圳瑞玞生物董事长 张影 粒影生物创始人、首席科学家 童友之 开拓药业创始人、董事长 歌路资本创始人孙晓丹，深圳瑞玞生物董事长陆文岐，粒影生物创始人、首席科学家张影，开拓药业创始人、董事长童友之就医美与消费医疗赛道下的的机遇、如何实现差异化的竞争优势以及功能性化妆品的应用等主题进行了分享。 消费医疗以能满足健康和美丽等功能需求的特点，在近年来获得热捧。据测算，2023年我国消费医疗市场超万亿，2025年有望提升至2.39万亿元，未来3年CAGR达23.78%。 而在当今的医美行业，轻医美项目以其低风险、微创、快速恢复和亲民价格等优势，已然在国内医美市场占据了一席之地。 消费者对个护产品的功效也更加重视，功效需求的提升促进了功效护肤市场的迅猛发展。供应端化妆品行业整体研发实力持续提高，使得品牌能够推出更多具有特定功效的护肤产品，例如市面上出现的美白淡斑、保湿修复等不同功效的护肤品能够很大程度上满足消费者的细分需求。 因此，在内卷的医美市场下，医美企业更应该洞察医美行业发展趋势，坚守公司战略定位，制定实施计划，有机规划推动研发、生产、营销、准入端协同共进，创造竞争优势。由于植入类医美用生物材料，具有高活性和高粘性的特点，生产过程控制难于大多数药物制剂的生产，需要反复摸索修订，否则难以实现产品设计的初衷。 医美是重组胶原蛋白应用最火的领域之一。例如粒影生物已成功在多种细胞表达体系中实现了多种类型三螺旋胶原蛋白的表达、纯化以及规模化量产。 肖海蓉 博雅药业总经理 王昕 九泰药械医学经理 王琳 诺一迈尔副总经理 陈嘉灏 糖吉医疗首席市场官、副总经理 博雅药业总经理肖海蓉，九泰药械医学经理王昕，诺一迈尔副总经理王琳，糖吉医疗首席市场官、副总经理陈嘉灏分享了关于再生医学技术和医美类医疗器械的多场景应用。 再生医学是指通过使用细胞、天然或人工支架材料、基因编辑等来支持组织的自然再生修复过程。目前再生医疗企业在研产品的布局主要集中于创伤修复、骨科、医美和口腔领域。 再生医学的再生材料、干细胞等细分场景都已发展成为医疗领域的潜力赛道，部分创新型企业已开始攻城略地，研究进展迅速。国内企业纷纷基于生物再生材料开启了创新性研究。博雅药业致力于开发疗效确定的干细胞药物，以及围绕细胞自动化的医疗器械研发和特色临床应用研究等方面进行布局；健康的牙周软组织是守护天然牙和种植牙的关键，诺一迈尔通过首创的亚微米级支架材料可以快速引导天然牙龈的再生，不仅减少了手术时间，更大幅提高了患者的舒适度，具有显著的临床价值。 此外，糖吉医疗自主研发的医疗器械“胃转流支架系统”在临床试验表现出甚于药物的显著减重效果以及对糖尿病、脂肪肝等代谢性疾病的疗效，预计今年获批后将成为国内首款获批的用于临床内镜介入治疗肥胖和代谢疾病的产品和唯一的肠道介入器械。 而医美类医疗器械作为当前医疗器械领域关注度较高的细分赛道，仍然需要重视其风险管理过程中的生物学评价。安全性作为医美产品的基石，其重要性不言而喻。任何一款产品，如若在安全性上有所缺失，不仅无法获得市场的认可，更可能对整个行业造成难以估量的负面影响。 熊丽丹 四川大学华西医院化妆品体外评价主管/副主任技师 王欣叶 玮沐医疗CMO 姚惠君 以色美科/美测COO 张仕勇 登隆科技联合创始人 王自山 星核迪赛生物药理副总监 四川大学华西医院化妆品体外评价主管/副主任技师熊丽丹阐述了功效型化妆品发展趋势；玮沐医疗CMO王欣叶，以色美科/美测COO姚惠君，登隆科技联合创始人张仕勇继续介绍了再生医学技术在医美领域的应用；星核迪赛生物药理副总监王自山则分享了mRNA疗法实现皮肤逆龄生长的相关内容。 随着医美注射药物研发和技术的进展，当前玻尿酸和胶原蛋白的安全性也较高，但玻尿酸易发生交联剂残留，导致局部僵硬等问题产生。很多求美者在缺少远期规划和个性化诊疗思路的情况下盲目跟风、不合理注射，脸部馒化现象层出不穷。 医美再生注射剂是一种以生物刺激性材料为主要成分，可注射到真皮层、皮下组织、筋膜层和肌肉层中，通过刺激人体自身胶原蛋白的再生从而起到重塑紧致、美容抗衰作用的皮肤填充剂，相比传统注射剂更自然、持久。 定制化、精细化抗衰老将成为医美行业新趋势。以消费者为中心、精准洞悉求美者需求才是医美机构留存的关键所在。简而言之，机构需从围绕产品项目设计转向以消费者需求和效果来设计治疗，让衰老评估和效果呈现更具数据化、可视化的益处。 路演环节 大会期间，包括丝素蛋白在皮肤组织再生医美产品中的应用、智能内镜领导者、增材制造仿生陶瓷种植牙、幸福益生器官和组织创伤再生修复项目、 微康生物国内首创微流控POCT全平台解决方案五大项目完成了资本对接与路演。 赵焕生 天津星丝奕执行总裁 郑翮 青蓝集创联合创始人 贺玲 盛铭泰德创始人、董事长 杨显荣 幸福益生西南大区负责人 潘颖 微康生物研发总监 写意岷江书院 晚间，部分与会嘉宾来到岷江书院，于竹林深处，寻十里桂香，觅千年蜀韵，共话中国消费医疗产业创新未来。 成都温江区委副书记、成都医学城党工委书记董勇与会讨论时表示，成都医学城很重视医美和器械产业发展，将创造最好的营商环境帮助企业发展壮大。 写意花絮 相关链接 （上下滑动查看更多） • 现场 | 第八届全国核酸疫苗大会圆满落幕 • 现场 | 重磅打造！同写意CGT年度品牌大会圆满落幕 • T20现场丨金鸡湖畔同写意，饕餮盛宴共享之 • T20现场丨中国医药创新路在何方？让历史告诉未来 • T20现场丨同写意20周年庆典晚会 • 现场丨百位新药创始人研讨全链条支持医药产业创新发展政策 • 现场 | 聚焦创新工艺，成就医药产业未来 • 现场｜烟花三月下扬州，打造生物医药新质生产力 • 现场｜万物皆可偶联，见证XDC无限可能 • 现场｜天府盛宴，花重锦城，XDC产业乘风而起 • 现场 | 修内功，练招式，2024全球创新药技术交易论坛圆满落幕 • 现场丨用新兴生物技术，赋能万亿生命健康 • 现场｜健康无止境，抗衰有未来 • 长三角医药创新发展联盟两周年工作会议暨2023'长三角首届生物医药产业链关键技术研讨及供需对接会议在沪成功举办 • 现场｜聚焦GLP-1分离纯化，助力本土多肽药物发展 • 现场丨共建医药高地，探索保税机遇，生物医药未来大兴论坛圆满收官 • 现场 | 第四届国际老化与疾病大会落幕，下一次香港见！ • 现场｜全球老化与疾病研究顶尖科学家齐聚张江科学会堂 • 现场｜如何把握药品政策，开发未来临床需求新药？ • 权威解读！药品政策助推生物医药产业高质量发展 • 现场丨千人盛会，见证药品政策助推产业高质量发展 • 现场丨共襄医药盛会，洞见创新未来，首届北京创新药CMC论坛圆满收官 • 现场 | 诗画剡溪，肽美嵊州，多肽药物正启航 • 现场 | 浙江 · 嵊州多肽产业发展大会暨生物医药创新人才交流大会开幕！ • 现场 | 引技术源泉，品转化成果，首届（北京）细胞制药产业大会圆满收官 • 现场｜在青浦，同康桥，共写意：新基建，新未来 • 从百亿向万亿市场进发，问道本土药企的未来大健康产业机遇 • 现场丨跨界融合，深向未来，2023 BT大会圆满收官 • 2023深圳国际生物医药产业创新发展大会：跨界融合 深向未来 • 现场｜50位产业领袖深圳来见，共话生物医药的“敢为人先” • 现场丨金鸡湖再摆21桌前沿技术“满汉全席”，医药人再享受源头创新“饕餮盛宴” • 现场丨让前沿技术，为中国医药创新注入源头活水 • 现场丨200家创新药机构首脑来了，中国生物制药创新链盟成立！ • 现场丨六大论坛聚焦生物制药前沿，首届广州国际生物医药产业大会落幕 • 现场丨打造湾区硬核产业链，共创广州医药新格局

正文共： 8830字 13图预计阅读时间： 22分钟2022年11月3日、４日，药时代联合博腾股份、晶泰科技、晶云药物、华先医药、保诺－桑迪亚、美国化学文摘社、明捷医药、药璞医药、美测医药、创诺医药、药鹿信息、药羚科技、海步医药、上海市生物医药科技发展中心、肝病新药联盟等多家企业及单位举办第三届中国新药CMC高峰论坛，顺利举办，圆满收官！在本届CMC高峰论坛上，我们聚焦行业热点，特别邀请几十位行业领袖和专家通过“谋划篇”、“实践篇”、“挑战篇”、“政策篇”这四个板块来分享他们的真知灼见和宝贵经验。在首日的谋划篇”板块里，微境生物创始人兼CEO、药时代专栏作家谢雨礼博士准备了长达64页PPT，以《未来十年创新药的研发方向》为题做出了重磅演讲，从理念到技术，从小分子药物到ADC到CGT（细胞疗法、基因疗法），深度剖析了创新药研发的未来趋势。我们对谢雨礼博士的演讲做了文字整理，希望为中国创新药事业提供一些新思路，帮助广大做药的英雄们做好药！以下为演讲的文字整理。药时代团队的水平和时间有限，疏漏错误难免，还请广大朋友们批评指正。首先感谢劲松（药时代创始人）能提供这样一个平台，让我跟大家做这样一个分享。我起了一个很大的题目，叫作“未来十年我们做些什么事儿”，希望从宏观角度跟大家做一些交流。有人说内卷导致了医药行业的资本寒冬，觉得现在不是个好日子。大家在反思后面应该做一些创新的东西，但是应该做什么呢？今天就是跟大家交流一下这个问题。1生物研究的最新趋势：物理学视角基础研究是生物学研究创新的源头，我是学化学出身，喜欢从化学的角度用一句话概括生物学——生物学其实就是生命分子之间的化学反应和相互作用。做药听起来很复杂，简单来说其实就两件事：1、理解疾病的发生、发展背后的生物学机制2、找一个干预手段现在的药物发现主要还是基于靶点的药物发现。过去几十年里，我们的主要精力都放在了研究生命分子之间的化学反应，但是实际上生命分子中的蛋白质、DNA、RNA等物质还存在着物理的性质和状态，过去我们很少去关注，但近两年这样的趋势越来越明显。今年有个刚成立的公司，叫Eikon Therapeutics。它的两位创始人都很有名，一位是前默沙东的首席科学家Roger Perlmutter博士；另一位是美国贝尔实验室发明荧光显微镜的诺贝尔奖获得者Eric Betzig教授。【相关阅读：专栏 | 面壁十年图破壁——诺贝尔化学奖得主埃里克⋅贝齐格（Eric Betzig）博士的传奇故事】这两位大佬创业到现在只做一件事——“看轨迹”。他们不断观察细胞中蛋白的运动轨迹、时空变化，再对比病理状态下这些蛋白的轨迹，最后建立一个数据库。利用AI去总结蛋白运动规律跟疾病之间的关系。从而找到一个全新的制药角度。这是很前沿的技术，短时间难以应用，我们也不知道他们什么时候能做成药，但就像Roger Perlmutter博士所说，他们不着急做药，先看个三五年再慢慢来。再举个例子，近期非常热门的“生物相变”，或称为“相分离”技术，它特别像物理学里面油水分离的概念。相分离指的是在生物体里面存在一个现象，除了带膜的亚结构外，在细胞里面也有一些没有膜的结构。细胞通过主动调控，可以在细胞内这样一个比较拥挤的环境中形成像是“小液滴”一样的物体，各种各样的生物分子，如蛋白、RNA，在里面发现一些传输信号，之后发生反应，再然后小液滴就降解了。这种现象就是phase separation，即“相分离”。作为制药研究人员，我们需要去关注这样全新的概念会带来哪些机会。目前在做相关研究工作的可能主要是一些欧美公司。我想讲的第一家生物相变公司叫Dewpoint，在2019年底成立。我在Dewpoint刚成立时就关注了他们，但对他们当时在做什么完全没有概念，直到2020年他们发了一篇Science文章，里面很好地解读了他们的工作内容。他们发现了Tamoxifen（他莫昔芬）的一个耐药机制。这是一款很老的药，这个药物的靶点是雌激素受体，发挥作用时，必须到之前提到的小液滴里去。而肿瘤细胞在耐药以后，细胞内小液滴直径就像气球一样吹大了，所以在相同剂量下，药物的相对浓度不够。如果没有相分离这样完全基础的概念研究的话，我们很难去理解其中的耐药机制。既往我们有药物代谢和药代动力学（DMPK）研究，探究药物在组织里面的分布，现在还要通过相分离去研究药物在单细胞上的各个亚结构之间的分布。Dewpoint现在在寻找那些毒性比较大，且能够选择性在这些小液体里面累积的药物，以提高它的治疗窗口，这是我们以前注意不到的全新的做药角度。除了Dewpoint外，山东大学发表了一篇与相分离有关的文章，他们研究了一种来自中草药的抗病毒药物的抗病毒机制。发现这个载体是疏水性的分子，可以把小液滴硬化，硬化以后病毒就不能复制。通过这样的全新机制可能发现许多抗病毒药物。还有现在很热门的各种抗肿瘤靶点，比如 KRAS、SHP2这些热门靶点，其实都跟相分离有关。欧美这两年基于相分离成立了很多Biotech公司，一上来就融资几千万美元。今年Dewpoint创始人Hyman获得了2023年的科学突破奖。这个方向很快就会成为一个热门赛道，中国这边朱继东教授团队已经开始布局。从生物学上讲，这也是一种新概念，即如何从物理视角去理解生物学，另一个类似的例子是基因表达里的时空组学技术，去年被Nature评为七大“颠覆性”技术之一，在此不多赘述。2药物技术的发展趋势之「模拟人体自身调控方式」无论是去创业还是投资，具有前瞻性特别重要。我们应该重视过去的经验和教训，过去我们看到PD-1好，就做100个PD-1。但是其实前瞻性才更重要。因为做药的周期太长，所以一定要做10年以后特别火的技术。但前瞻性又特别难，比如说2013年PD-1已经被Science列入“十大科技突破”，而中国做PD-1其实2014年才开始。这几年特别热门的赛道基本上都在Science十大科技突破中有了提前的介绍。比如相分离就是2018年Science的十大科技突破，还有肠道菌、人工智能、的mRNA技术、基因编辑、人工智能预测蛋白质结构，等等。。。如果能提前关注，就能有一到两年的前瞻性。新技术的关键点就是要解决CMC问题。可以说不解决CMC问题，新技术就不能成药。而且每个技术，它的CMC特点不同。虽然都是CMC，但是内涵完全不一样。我认为现在的新技术基本上是在模拟生物自身的调控方式，因为做药的本质是干预生物学，模拟生物自身的调节方式是最适合的。下面举几个例子。1、共价抑制剂既往许多做药的前辈面对共价抑制剂时都会这样传道：药化首先要避免共价抑制剂，毒副作用很大。但现在不同了，在肿瘤药里，至少有50%的pipeline在做共价抑制剂。因为以前的共价抑制剂没有选择性，毒副作用很大。但由于技术进展，我们可以把晶体结构拿出来，设计一些非常好的warhead，然后在蛋白的微环境里实现这些共价反应，这样它的选择性就出来了。这在肿瘤领域取得了巨大的成功。最好的一个例子就是KRAS抑制剂。KRAS是癌基因之王，有1/3的癌症涉及到的基因突变是KRAS突变，以前我们找不到药，虽然生物学上是明确的，但是蛋白上只有很浅的一些“口袋”，所以KRAS被称为不可成药的靶点。但是后来我们可以通过共价反应，使其成为一个特异性非常好的药物。这个概念一打开，再回顾过去就会发现，所谓不可成药只是因为没有好技术。关于KRAS G12C抑制剂，最近发的一篇文章把模拟生物自身调控又提高到了一个新高度。文章大意是，由于KRAS G12C是一种共价抑制剂，因此除了能阻断信号通路外，还可以跟KRAS蛋白反应，G12C共价抑制剂与KRAS蛋白共价结合后与多肽一起被递呈至细胞表面的MHC I复合物中，形成含有共价抑制剂的新抗原。之前我们不能理解为何G12C的临床前数据与其临床数据不匹配。我猜测这是因为它为了激起免疫反应，需要被递呈到肿瘤细胞表面处。这时我们要反思一下各种药物的作用机制，其实没有想象的那么简单。这给研发人员带来了一个非常大的思维扩展，也就是说可以人为的用小分子去创造肿瘤的新实体 ，然后去开发ADC、双抗、甚至CAR-T，这让人们拨云睹日。2、PROTAC及蛋白降解再举一个蛋白降解技术的例子。一棵树为什么能从小树苗长成参天大树？因为一个很简单的分子胶水：Auxin，它可以抑制基因表达的蛋白降解。基因开始表达，树就开始长大，这便是分子胶。还有很多类似的机制，我们可以人为的进行发散设计，就像PROTAC。例如我要设计一个双功能分子，一边结合被降解的靶点，另一边降解E3 Ligase，再将该蛋白进行泛素化标记，最后将其降解，其本质便是模拟自身的一些调控方式。做PROTAC时为什么大多数用的分子是来那多胺？先看结构，非常像DNA的碱基，也非常像蛋白末端的环化结构。加上它招募的E3 Ligase就是用于辨识这些结构的，它也是人体自身的调控方式，就是一个分子在模拟的过程中，我们改变了E3 Ligase一些的底物。进一步推演，生物体中还有很多其他降解的方式，例如自噬、Autophagy、分子伴侣等。这也拓展了更多思路，模拟这些降解方式，又衍生了许多蛋白降解技术。这些技术都还处于早期的创业阶段。在研究PROTAC的双功能分子时，再进一步演绎，可以拉一个酶来降解蛋白，例如去磷酸化酶。再设计一个双功能分子，一边和蛋白结合，另一边和去磷酸化酶结合，这样就可以把目标蛋白的磷酸给去掉，这也是一个新技术，也在早期阶段。耶路大学有一个有意思的免疫项目，不去招募酶，而是招募人体自身产生的autoantibody，用来调节免疫、抗肿瘤，调节致死免疫疾病。甚至可以在双功能分子招募过来后，不去降解蛋白，而是形成一个三元复合结构，直接抑制靶点。雷帕霉素就是这样的作用机制。有个很有名的公司叫Revolution，就是依据这个作用机制生产产品。他们做的G12C跟现在的G12C完全不一样，是一个另类的分子胶技术，分子一边和G12C 结合，一边和雷帕霉素的靶点cyclophilin（亲环素）结合。然后它就把cyclophilin招过来，形成一个复合物再把G12C抑制掉。它和以前的G12C不一样，以前的G12C抑制的是inactive conformation，而Revolution做的G12C可以直接抑制这个KRAS（ON）的状态，因为在肿瘤里面有70%是KRAS（ON）的状态，这部分是不能被以前的G12C抑制的，所以有望克服耐药。也是沿着分子胶的思路，G12C发明者Shokat团队在Nature上发了一篇文章。他们做的这个分子，一边结合cyclophilin，一边结合mTOR，形成一个分子胶的mTOR的抑制剂。这个分子可以进脑，也能进到其它正常组织里面去。然后他们做了一件很有意思的事情：给这个mTOR抑制剂加上了“中枢神经选择性”机制。他们给这个分子加了一个砒啶的结构合成出了一个新分子，那个砒啶的结构是不能进脑的。这样两种分子可以竞争，让mTOR在脑外围失去活性，只有进入中枢神经系统后才有活性。这是一个逆向思维。传统思维总是想着怎样进去，而逆向思维是，怎么让分子不进去。它同样形成了一个具有中枢神经选择性的mTOR抑制剂，给药物创新提供一个非常好的思维提升，PROTAC也可以用这种实现组织选择性。3药物技术的发展趋势之「程序化制药」第二个新趋势叫程序化制药，主要指核酸类技术。因为存在核酸配对这样的规律，这就让设计核酸药物跟编程一样简单，不需要进行高通量的筛选。只要知道基因序列，就能够立即设计一个核酸药物。核酸药物的发展经历了几起几落，反义核酸、 siRNA、saRNA、mRNA、tRNA、microRNA等大家都在做，也都有相应的Biotech公司。继小分子和单抗药以后，RNA可能会超过细胞疗法成为第三大药物形式。目前很多相关临床实验正在进行，有人预测到2025年RNA药物市场超百亿，罕见病领域都可能超过100亿美元。核酸药物里又有很多细分的领域。反义核酸最早的是反义核酸。探索者Ionis公司大概1989年就成立了，现在Ionis已经有超过8款药物上市，而且发现了很多反义核酸的新作用机制，例如调节Pre-mRNA的剪切、间接激活基因的表达、像siRNA一样诱导mRNA的降解等。基于这些机制，人们做了很多药，并且个别药物已经上市。Ionis是个很值得大家尊敬的公司，很多合成领域的技术都来自于他们，例如化学修饰就是Ionis做的工作。这个公司也经历了起起落落，自1989年成立，直到最近才成为一家明星公司，Ionis现在在临床上可能有50款核酸药物。siRNA当然大家更关注的可能还是siRNA，自2006年获得诺贝尔奖到现在，已有不少siRNA药物上市了。之所以这次特别热，是因为Inclisiran，针对PCSK9的siRNA，获得了空前的成功。之前的siRNA主要是针对一些慢性病，但Inclisiran的这款siRNA在降血脂里面有着非常好的效果，比单抗还好，而且只需要半年注射一次、剂量也很低、和安慰剂相比也没什么副作用，也就是说它有望进入预防领域。比如说一些成年人，血脂高，可以半年打一针这个东西，然后该吃吃该喝喝，最后血脂和体重还能保持正常。这是非常好的概念，所以3期临床试验一结束就被诺华以97亿美元收购了。mRNAmRNA技术用一个词概括就是——蛋白替代技术。所有与蛋白有关的药物、疫苗等都可以用mRNA进行替代。比如现在的新冠疫苗，抗原就用mRNA替代，甚至可以用mRNA替代单抗。它的好处就是不需要去建单抗的工厂，直接把mRNA打到人体里，mRNA在体内直接表达这些蛋白，好处是剂量低、成本低。这里面的明星公司就有Moderna和德国的BioNTech两个公司。这两个公司以前就很有名，新冠之后更出尽了风头。Moderna在武汉拿到新冠蛋白序列之后的四十几天内就做出了新冠疫苗，BioNTech也差不多。随后Moderna 的市值从50亿美元涨到2000亿美元。BioNTech也从20亿美元涨到1500 亿美元。完美诠释了生物医药技术的魅力。基因编辑除此之外，基因编辑（CRISPR-Cas9）也很重要，CRISPR-Cas9技术获得了2020年诺贝尔化学奖，其本质还是分子胶模拟生物自身调控。它也是一种分子胶，只是它的靶点是DNA，与DNA结合的结构是guiding RNA（向导RNA，gRNA）, gRNA会把Cas9蛋白招募过来。它也是一个双功能分子，也是一个利用生物邻近性原理完成的技术。哈佛大学的刘如谦博士最早做DNA模板合成，可以说他是对邻位效应理解最透彻的人。他把Cas9进行mutation以后，使其灭活后，去和DNA、gRNA结合，然后再利用蛋白融合技术，融合不同活性的酶。这样就使Cas9变成了一个linker，相当于分子胶里面的linker去招募各种各样的酶。当融合甲基化酶时，就可以对各种DNA甲基化，这就是他做的Chroma公司。融合逆转录酶时，进行大段的DNA的替换，这就是他成立的Prime 公司。原理很简单，就是把Cas9变成了一个linker再通过融合技术，招募不同活性的酶，从而实现各种各样的基因编辑工具，为精确操控DNA和RNA分子提供了无限可能性。关于Cas9，像张峰创立的Editas、还有诺奖获得者Jennifer Doudna创立的Intellia都获得了一些比较有利的早期临床前、临床数据。中国也有很多人在做，像杨辉教授，也都做出了很多很好的公司。迈入单病人时代程序化制药还有个优势，在设计药物时不用像小分子一样需要进行单方面筛选。可以实现药物的个性化定制，真正迈入单病人时代。有个叫Mila的小女孩，她是罕见病巴顿病（Bratten's disease）的患者，存在一个基因变异，且没有治疗药物。通过反义核酸药物，最终Mila的症状得到了控制。这也是FDA历史上第一次批准了为一个病人研发的药物。FDA为此做了评论：如果药物定制时代或者单病时代来临，临床数据全没有，我们监管怎么履行职责？就一个病人的话，什么叫安全？什么叫有效？10年之后，药物定制可能会成为一个商业模式，至于这个商业模式如何运转，不得而知。4药物技术的发展趋势之「药物形式的互换、组合和升级」药物技术的第三个趋势，我将其总结为药物形式的互换、组合和升级。不同的药物形式各有特点，不存在谁淘汰谁的问题，而是共存互补的关系。比如GLP-1本身是一个多肽，不能口服，那能不能将其做成一个小分子？生物学确定且性价比更高。不仅是GLP-1，PD-L1现在也有小分子，还有PCSK9作为一个很好的降血脂的靶点，既有单抗，又有siRNA，现在还有人做小分子。各种药物形式互换，可能带来不一样的生物学。例如HER2单抗和HER2小分子，它的生物学就不完全一样，可以联用，还可以互相克服彼此的耐药。毋庸置疑，这是一个大趋势。像现在特别火的ADC ，就是一种组合创新。将不同的药物技术进行组合后，就可能涌现一个新性质。这个新性质如果刚好是生物学需要的，它便会成为一个革命性的药物。ADC因为DS-8201而取得革命性成功，DS-8201的三个组成部分都是“老东西”。抗体用的是罗氏的赫赛汀，卖了20年了；linker用的四肽酶切连接子也是人家研究过的；payload用的是喜树碱类似物，也是老化合物而没有专利，但当它们组合起来后，就让DS-8201成为了一款革命性的药物，打破了ADC的传统概念。最近在Cancer Cell上有篇综述介绍给了我们很多启发.很多人做ADC总是想着是把毒素带到肿瘤细胞上，降低它的毒性，把MTD降下来。如今看来，已经上市的这些ADC和它的payload进行比较后，会发现ADC技术并没有降低小分子的毒性，MTD都差不多。究其根本，ADC的作用是提高药物活性。以DS-8201为例，DS-8201的MTD与喜树碱的MTD差不多，但它在某些细胞上的活性是同摩尔量小分子的几十倍。不难看出，与其思维受限于传统的降低毒性，不如开放思维，想想如何通过ADC来提高它的活性。耶鲁大学有门技术，他们把一个肽和一个喜树碱结合，用的还是DS-8201的载荷，但这个肽在正常PH值时，构象不会发生变化，无法进入细胞。但一到肿瘤细胞（酸性环境），这个肽就会发生构象变化，插到癌细胞细胞膜里面去。之后连接子就可以把毒素送到肿瘤细胞里。除此之外，小分子药物可以进行各种组合，就连双特异性抗体也是一种组合，其中较为出名的就是肺癌领域中的EGFR/MET双抗组合。以此类推，细胞疗法既是一种药物形式的升级，也是一种组合。CAR-T就是细胞和单抗的组合，现在已不限于T细胞了。当面对CAR- T对实体瘤效果不好时，还有TCR-T 和TILs，不过现在大家更喜欢的是NK细胞，因为它更像药物一点，还可以进行批量的生产。溶瘤病毒也是一个非常好的药物组合平台，它既可以选择性的杀死肿瘤细胞，又可以把很多药物的表达作为一个delivery tool，把PD-1、炎症因子等免疫药物的基因表达在融入病毒里面。最后，像 LNP技术、GalNac技术，外泌体、血细胞等技术在生物医药也是很好的方向。谢雨礼 博士微境生物医药科技（上海）有限公司和苏州偶领生物医药有限公司创始人、总经理肝病新药联盟创始委员，《药时代》合作伙伴、专栏作家，毕业于南开大学化学系，获得中国科学院上海药物研究所的博士学位，在哥伦比亚大学从事博士后研究工作。在美期间，谢博士曾在哥伦比亚大学医学院与默沙东公司合作的联合实验室从事新药研发工作。回国后先后在扬子江药业、日本大冢和药明康德任职，从事立项、研发和项目管理以及运营和市场情报工作。2017年4月份起创业，先后创办苏州偶领生物医药有限公司、微境生物医药科技（上海）有限公司，致力于创新化药的研究和开发。版权声明/免责声明本文为原创内容，版权归作者所有。仅供感兴趣的个人谨慎参考，非商用，非医用、非投资用。欢迎朋友们批评指正！衷心感谢！文中图片、视频为授权正版作品，或来自微信公共图片库，或取自公司官网/网络根据CC0协议使用，版权归拥有者。任何问题，请与我们联系（电话：13651980212。微信：27674131。邮箱：contact@drugtimes.cn）。衷心感谢！推荐阅读谢雨礼博士 | 2022年，生物医药「全球创新趋势」是什么？怎么打造差异化？药时代录像 ｜ 谢雨礼博士解读有机化学赋能药物发现的新课题药时代报告 ｜ 谢雨礼博士解读有机化学赋能药物发现的新课题谢雨礼博士 | 有机化学又获诺奖，药物创新发动机面临四大新课题（文末有彩蛋！~）‍谢雨礼博士 | 接过“寻找新药，为人民解除病痛”的接力棒！——纪念恩师谢毓元院士谢雨礼博士 | 新药大时代：小分子突破，双抗ADC爆发，RNA王者归来，生物相变能否成就下一个诺奖？谢雨礼博士 | 生物医药2021：把握创新转型的大势PDF分享 | 谢雨礼博士：生物新技术到药物：跨越CMC鸿沟小视频 | 谢雨礼博士邀您欢聚张江，共议新药研发夺冠大计！谢雨礼博士 | NASH新药研发年度综述——回顾挫折，分析难点和展望未来千人报名，观看量直逼10万+！一起欣赏中国制药江湖「冬天里的一把火」！「挑战」已至，「政策」先行！十二位行业领袖分享洞见——第三届中国新药CMC高峰论坛次日精彩回顾！「挑战」已至，「政策」先行！十二位行业领袖分享洞见——第三届中国新药CMC高峰论坛次日精彩回顾！点击这里，与～20万同药们喜相逢！！

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