Evolve Healing

T细胞的激活是一个复杂的过程，涉及多个信号和分子的相互作用。首先，由抗原呈递细胞（APCs）捕获并处理抗原。处理后的抗原被呈递在MHC（主要组织相容性复合体）上。随后，T细胞表面的T细胞受体（TCR）识别并结合APC上的MHC-抗原复合物。这种结合提供了T细胞激活的第一信号。APC上的共刺激分子与T细胞上的共刺激受体结合，提供第二信号。第二信号对于T细胞的完全激活至关重要，有助于防止T细胞无反应（无能）或耐受。T细胞与APC之间的细胞间粘附分子相互作用，提供第三信号。第三信号有助于T细胞与APC之间的稳定接触，促进T细胞激活。而T细胞衔接器（T Cell Engager，TCE）是针对以上机制建立起来一种生物治疗策略，它利用双特异性抗体或类似分子来激活T细胞，从而增强对肿瘤细胞的免疫反应。TCE的设计目的是通过以下机制发挥作用：双特异性结合：TCE分子具有两个不同的抗原结合位点，一个位点结合肿瘤细胞表面的特定抗原（肿瘤相关抗原，TAA），另一个位点结合T细胞表面的CD3分子。这种设计使得TCE能够将T细胞直接导向肿瘤细胞。T细胞激活：当TCE分子同时结合肿瘤细胞和T细胞时，它会模拟T细胞受体（TCR）与主要组织相容性复合体（MHC）的相互作用，从而激活T细胞。这种激活包括T细胞的增殖、活化和细胞因子的释放。肿瘤细胞杀伤：激活的T细胞可以释放细胞毒性分子，如穿孔素和颗粒酶，直接杀伤肿瘤细胞。此外，T细胞还可以通过Fas/FasL途径诱导肿瘤细胞凋亡。共刺激信号：一些TCE分子还包含共刺激信号域，可以提供额外的信号来增强T细胞的活化和持久性。在T细胞衔接器（TCE）的设计中，常用的共刺激信号标志物包括：CD28，4-1BB(CD137)， ICOS(CD278)， OX40(CD134)等。最近，一种新的共刺激标志物走进了研究人员的视野，下面让我们以EVOLVE公司的EVOLVE205为例，一起来了解一下CD2的效果如何!EVOLVE205的作用机制与分子设计基于引入CD2的机制依据和设计构思：共刺激对于最佳激活T细胞是必需的。与CD28和4-1BB不同，CD2是一种在所有T细胞上发现的共刺激受体，包括初始和耗竭的CD8 T细胞，允许对外围和肿瘤浸润T细胞进行长期靶向。CD58是CD2的主要配体，表达在抗原呈递细胞和肿瘤细胞上，并促进TCR-MHCI敏感性和效应共刺激。CD58的丢失与DLBCL的不良生存结果相关。机制简图EVOLVE205分子构型：EvolveImmune Therapeutics开发了新一代2:1格式靶向CD20的TCE--EVOLVE205，该格式整合了CD2共刺激，以改善CD3介导的T细胞受体激活，并通过增加亲和力结合和形成替代肿瘤-T细胞突触的潜力，维持T细胞介导的细胞毒性，实现相对于临床基准的潜在优越性能。该靶向CD20的TCE针对的是B细胞恶性肿瘤和B细胞自身免疫疾病。EvolveImmune Therapeutics首先筛选了一系列的格式并进行了可开发性评估。EVOLVE205展现了出良好的治疗开发潜力，其中候选分子EVOLVE205.1具有99%的蛋白纯度，经过两步纯化后，表现出良好的热稳定性。EVOLVE205功能相关的研究结果体外实验：在整个研究中EVOLVE205对标的产品是Glofitamab,这是由罗氏（Roche）公司开发的T细胞衔接双特异性单克隆抗体，用于治疗B细胞非霍奇金淋巴瘤（B-cell non-Hodgkin lymphomas），包括弥漫性大B细胞淋巴瘤（DLBCL）。它是一种CD20×CD3双特异性抗体，能够同时结合B细胞表面的CD20和T细胞受体复合物上的CD3，通过这一过程，Glofitamab旨在引导患者自身的T细胞靶向并杀死恶性B细胞。Glofitamab具有新颖的2:1配置，即两个抗CD20结合位点和一个抗CD3结合位点，这种设计增强了与CD20的结合稳定性，并允许即使在抗原表达量低的细胞上也能进行有效识别。Glofitamab通过形成免疫突触，激活T细胞并促进其增殖，从而促进T细胞介导的对表达CD20的B细胞的裂解。在与HT肿瘤细胞和人PBMC的体外共培养实验中，EVOLVE205显示出改善的人T细胞激活，增加的T细胞扩增，以及优越的肿瘤细胞杀伤能力：与对标药物Glofitamab相比，细胞因子释放没有显著增加：值得注意的是，虽然EVOLVE205.2促进了IL2的释放是对照的2倍，但是，它展现出了高于对照组10倍之多的肿瘤杀伤潜力，很好的平衡的平衡了药效和安全性：重要的是，在B细胞耗竭的PBMC-HT肿瘤共培养实验中，EVOLVE205的肿瘤杀伤能力比Glofitamab提高了多达60倍，与B细胞耗竭治疗药物，如利妥昔单抗相比，提高了1000倍以上。这些数据表明EVOLVE205相对于这些临床基准具有改善的治疗指数的潜力。体内实验：在移植了CD20高表达的WSU-DLCL2细胞系以及PBMC的NSG小鼠模型中观察到，EVOLVE205显示出与Glofitamab相当的显著肿瘤生长抑制效果：结论与总结针对CD20的EVOLVE205利用整合的CD2共刺激强烈诱导T细胞激活和肿瘤杀伤，而没有介导显著的细胞因子释放，并显示出显著的体内疗效、IgG样药代动力学和有利的开发潜力。EVOLVE205显示出与所有其他CD20靶向免疫治疗相比的差异化特征。与当前的CD20靶向疗法相比，EVOLVE205可能提供更优越和更持久的CD20+ B细胞控制，具有更优的细胞因子释放特征。总之，CD2在TCE中的引入以及这些积极的成果，给我们在免疫治疗方面提供了新的思路！本文参考来源：EvolveImmune Therapeutics识别微信二维码，添加抗体圈小编，符合条件者即可加入抗体圈微信群！请注明：姓名+研究方向！本公众号所有转载文章系出于传递更多信息之目的，且明确注明来源和作者，不希望被转载的媒体或个人可与我们联系(cbplib@163.com)，我们将立即进行删除处理。所有文章仅代表作者观点，不代表本站立场。

“11月1日，艾伯维 和 EvolveImmune Therapeutics 宣布合作和选择许可协议，以开发下一代癌症生物治疗药物，合作将 艾伯维 的肿瘤学专业知识与 EvolveImmune 专有的 EVOLVE T 细胞接合器平台相结合，开发用于癌症的新型多特异性治疗性抗体 根据协议条款，EvolveImmune 将从 艾伯维 获得总计 6500 万美元的前期费用和股权投资，并有资格获得高达 14 亿美元的总计期权费用和里程碑，以及净销售额的分级特许权使用费。” 艾伯维（纽约证券交易所代码：ABBV）和 EvolveImmune Therapeutics（一家开发下一代生物治疗药物以克服癌细胞对当前免疫疗法耐药性的治疗挑战）在11月1日宣布达成合作和选择许可协议，为肿瘤学中的多个靶点开发多特异性生物制剂。该发现合作伙伴关系将利用 EvolveImmune 的 T 细胞接合器平台开发基于抗体的新型实体和血液系统恶性肿瘤疗法。 EvolveImmune 专有的 EVOLVE 平台旨在提供有效、选择性和集成的 T 细胞共刺激，以扩增和维持 T 细胞的肿瘤杀伤能力。该方法旨在绕过低肿瘤免疫原性，有条件地激活适应性免疫并减少 T 细胞功能障碍，以克服实体瘤和血液瘤的治疗挑战。 这已经不是EvolveImmune第一次获得大型药企的支持，，EvolveImmune Therapeutics其主打项目多功能T细胞接合器EV-104，在2023年12月14日获得（Pfizer Ventures）、Solasta Ventures和武田风险投资（Takeda Ventures）等现有投资者以及新投资者百时美施贵宝（Bristol Myers Squibb）的支持，获得融资3700万美元。 “艾伯维致力于推进对癌症等毁灭性疾病的理解，并投资于突破性技术和治疗平台，为需求未得到满足的患者提供新颖的治疗方法，”艾伯维高级副总裁兼全球发现研究负责人 Jonathon Sedgwick 博士说。我们很高兴能与 EvolveImmune 的才华横溢的团队合作，进一步推进他们新颖的 T 细胞接合器平台技术。 “与肿瘤学领域的全球领导者 艾伯维 的合作，为 EVOLVE 平台以及 EvolveImmune 团队的敬业和创造性工作提供了巨大的验证，”EvolveImmune 首席执行官 Stephen Bloch 医学博士说。我们相信，EVOLVE 凭借其差异化的 CD2 共刺激策略，代表了潜在的下一代一流 T 细胞接合器平台，我们的技术可能会为患者提供具有临床意义的益处。 关于T细胞接合器EV-104： T细胞接合器（T Cell Engagers, TCEs）是一种双特异性抗体，能够同时结合到肿瘤细胞上的特定抗原和T细胞上的T细胞受体（TCR）。这种结构使T细胞能够被激活并迁移到肿瘤细胞附近，从而参与对肿瘤细胞的杀伤。TCEs不依赖于传统的抗体依赖的细胞介导的细胞毒性（ADCC）机制，而是通过形成免疫突触直接激活T细胞，这一过程绕过了MHC（主要组织相容性复合体）的限制，使得T细胞能够识别多种不同类型的肿瘤细胞。T细胞接合器在肿瘤免疫治疗领域具有重要意义，因为它们能够增强T细胞对肿瘤细胞的识别和杀伤能力，同时减少对正常细胞的毒性。例如，Blinatumomab是一种典型的T细胞接合器，它被用于治疗某些类型的急性淋巴细胞白血病（ALL）。通过结合肿瘤细胞上的CD19抗原和T细胞上的CD3受体，Blinatumomab能够激活T细胞，使其能够识别和杀死带有CD19的肿瘤细胞。 EvolveImmune 的EV-104是一种有条件地靶向ULBP2、具有整合CD2共刺激信号的新型多功能T细胞接合器。现有数据表明，EV-104在患者来源的膀胱癌和肺癌肿瘤模型中具有稳健的单药抗肿瘤活性。此外，研究结果显示EV-104联合PD-1抑制剂治疗源于患者肿瘤的临床前模型中具有良好的活性，该实验结果为开发EV-104与检查点抑制剂联合疗法提供了依据。重要的是，ULBP2（EV-104的靶抗原）的表达模式与许多获批或在研实体瘤免疫疗法的靶标的表达模式不同，可能提供具差异化的临床治疗结果。 参考资料: [1]https://evolveimmune.com/abbvie-and-evolveimmune-therapeutics-announce-collaboration-and-option-to-license-agreement-to-develop-next-generation-cancer-biotherapeutics/ [2] https://evolveimmune.com/our-pipeline/ 内容来源于网络，如有侵权，请联系删除。

10月31日，艾伯维与EvolveImmune Therapeutics宣布达成合作，双方将结合艾伯维的肿瘤学专业知识与 EvolveImmune 专有的 EVOLVE T 细胞衔接器平台（T-Cell Engager Platform），针对多个靶点，开发用于癌症的新型多特异性治疗性抗体。 根据协议条款，EvolveImmune将从艾伯维获得总计6500万美元的前期费用和股权投资，并有资格获得高达14亿美元的期权费和里程金，以及净销售额的分层版税。 EvolveImmune成立于2018年，致力于开发下一代生物疗法，以克服癌细胞对当前免疫疗法的耐药性。Pfizer Ventures、Takeda Ventures、BMS等机构参与了该公司先前的融资。 EvolveImmune的核心技术平台为EVOLVE，目标是实现强效、选择性、集成的T细胞共刺激，增强及维持T细胞的肿瘤杀伤能力，以克服实体肿瘤和血液肿瘤的治疗挑战。 目前，EvolveImmune已布局了丰富的管线，包括EVOLVE-104（ULBP2/CD3/CD2三抗，潜在first-in-class）、EVOLVE-105（CD20/CD3/CD2多抗）、EVOLVE-106（CD2/B7-H4/CD3三抗）等。公司预计将于2025年进行首次人体临床试验。 EvolveImmune管线 “我们相信，具有差异化的CD2共刺激策略的EVOLVE平台代表了潜在的下一代best-in-class T细胞衔接器平台。” EvolveImmune首席执行官Stephen Bloch博士说道。 双抗/三抗（多抗）赛道在过去几个月势头火热，2024年，多家制药巨头在该领域发力。其中，近期国内公司的两项交易引人注目。10月29日，GSK宣布以3亿美元首付款从恩沐生物收购CMG1A46（一种靶向CD19、CD20和CD3的三特异性抗体）。GSK计划重点开发该候选药物在B细胞驱动的自身免疫性疾病领域的应用，例如系统性红斑狼疮（SLE）和狼疮性肾炎（LN），并有可能扩展到其他相关的自身免疫性疾病。恩沐生物还有资格获得总计5.5亿美元的开发和商业化里程碑付款。 此外，8月9日，默沙东与同润生物宣布达成一项最终协议，默沙东通过子公司收购同润生物临床阶段的新型CD3xCD19双抗CN201。交易现金预付款为7亿美元，里程碑付款高达6亿美元。默沙东计划评估CN201作为B细胞恶性肿瘤的治疗方法，并研究其作为一种新型自身免疫性疾病治疗方案的潜力 除艾伯维、GSK、默沙东外，2024年，诺华（与Dren Bio达成战略合作，潜在交易总额30亿美元）、强生（以约12.5亿美元收购Yellow Jersey Therapeutics）等MNC亦在双抗领域有加注。 双抗/三抗/多抗是过去近10年新药研发领域的热门赛道之一。据医药魔方NextPharma®数据库，截至2024年11月1日，全球有超1300个双抗/三抗/多抗项目同步在研，中国公司已成为“主力军”，一半的项目由国内公司开发。 全球获批上市的双抗药物 数据来源：医药魔方NextPharma®；数据截至2024-11-01（备注：2009年获欧盟批准上市的CD3/EpCAM双抗catumaxomab已退市） 过去3年，双抗在监管层面可以说是“大丰收”。自2022年以来，全球共有11款双抗获批上市，取得了包括适应症的突破（如CD3双抗拿下首个实体瘤适应症、首款眼科疾病双抗获批上市）、作用机制的突破（如两款基于PD-1的双抗获批上市）。市场表现方面，2022年1月获批的眼科双抗Vabysmo仅用两年的时间，年销售额就已突破20亿美元，而更早获批的A型血友病双抗Hemlibra 2023年销售峰值达到了44.85亿美元。未来，在肿瘤、自免等领域，双抗/三抗/多抗还能带来怎样的突破，值得期待。  -上下滑动查看参考资料-  [1]https://evolveimmune.com/abbvie-and-evolveimmune-therapeutics-announce-collaboration-and-option-to-license-agreement-to-develop-next-generation-cancer-biotherapeutics/ [2]https://www.gsk.com/en-gb/media/press-releases/gsk-enters-agreement-to-acquire-cmg1a46-from-chimagen-biosciences/ [3]https://www.businesswire.com/news/home/20240808638055/en/Merck-to-Acquire-Investigational-B-Cell-Depletion-Therapy-CN201-from-Curon-Biopharmaceutical [4]https://www.businesswire.com/news/home/20241001828681/en/Merck-Completes-Acquisition-of-Investigational-B-Cell-Depletion-Therapy-CN201-from-Curon-Biopharmaceutical [5]https://www.globenewswire.com/news-release/2024/08/26/2935368/0/en/Ordspono-odron Copyright © 2024 PHARMCUBE. All Rights Reserved. 欢迎转发分享及合理引用，引用时请在显要位置标明文章来源；如需转载，请给微信公众号后台留言或发送消息，并注明公众号名称及ID。 免责申明：本微信文章中的信息仅供一般参考之用，不可直接作为决策内容，医药魔方不对任何主体因使用本文内容而导致的任何损失承担责任。