Charles River Eye

摘要 与比较成熟的生物制品比如单克隆抗体相比，一些先进治疗药物产品（ATMPs）遭受病毒污染的风险要高得多。常规方法和手段在降低病毒污染风险方面的能力是有限的，而ATMP上下游工艺中可能引入的一些外源病毒，容易被漏检。二代测序（NGS）技术可以通过其基于检测样本中任何种类核酸的固有能力来检测任何种类的病毒污染，从而规避病毒漏检的风险。它完美地结合了现有检测方法的优点，并弥补了其缺点。它将取代一系列不同的现有检测方法，缩短检测周期，最终降低总体成本。综合这些特点，基于NGS的病毒检测方法将成为降低各种生物制品病毒污染风险的首选方法。 引言 ATMP一般可以分为三类： 基因治疗药物产品（GTMP） 体细胞治疗药物产品（sCTMP） 组织工程医疗产品（TEP） 它们通常来源于病毒和细胞等生物体，和/或通过不同类型的穿梭系统传递和改变遗传信息。例如：病毒载体，溶瘤病毒，来源于人体组织的遗传修饰细胞，以及通过裸露DNA和不同类型的RNA直接递送或通过不同种类的生物囊泡进行递送。 溶瘤病毒、病毒载体和病毒样颗粒通常通过哺乳动物细胞系（如HEK 293或Vero细胞）进行生产，类似于非ATMP重组产品，这些产品通常在中国仓鼠卵巢（CHO）细胞系进行生产。细胞产品来源于原代人体组织，如软骨细胞、角质形成细胞、干细胞或造血系统的细胞。 ATMP病毒污染风险 所有ATMP的共同点是起始材料，产品本身，以及动物/人源关键原材料都极易被病毒污染。这些材料中有许多是人源的，病毒污染与否跟接受ATMP治疗的患者休戚相关。这与以不同种属细胞生产的生物制品不同。例如，大多数治疗性重组蛋白和单克隆抗体在啮齿动物细胞系如CHO细胞中生产。这些细胞也容易受到病毒污染，但它们通常不会感染人类。大多数细胞治疗产品（未经基因修饰的和基因修饰过的）分离自人类供体，人类细胞经常用于ATMP生产。它们含有内源性病毒要么是片段化的（人类内源性逆转录病毒），要么像某些疱疹病毒一样处于潜伏期。这些病毒可以在生产过程中或患者给药后发生激活或重组。 ATMP的生产工艺经常涉及不同生物来源的原材料。重组细胞因子和生长因子是风险可控的材料。但是，在制造过程中还需要一些风险没那么可控的材料，如动物/人类血清、血小板提取物、饲养层细胞或饲养层细胞提取物，甚至病毒（病毒载体或辅助病毒）。 最后，基于人类细胞的生产过程或细胞治疗产品从材料收集开始直到患者给药都涉及大量的人为操作。这些细胞对人类病毒的高度易感性增加了生产工艺或人为操作带来的病毒污染风险。如果易感病毒，细胞基质将成为完美的病毒扩增机器。低病毒颗粒数足以引发活跃的病毒感染和复制。体外或体内系统中的病毒扩增可以比任何PCR系统更高效。总体而言，与重组蛋白和单克隆抗体等传统生物制品相比，各种ATMP的病毒污染风险明显更高。 ATMP风险缓解原则 ICH Q5A指南于1997年发布，最近进行了全面修订，它提供了一种风险缓解策略，以尽量减少病毒污染。这种策略通常被称为“三支柱概念”，但可以进一步扩展（见图1）。图1中，不同的支柱模型对应着不同产品类型的病毒风险缓解原则。 图1. 不同产品类型的安全支柱概念。支柱大小说明了风险缓解手段的效果。粗的支柱代表较好的效果，而较细的支柱代表较差的效果。 （A） 大大降低风险。来自CHO、NS0、SP2/0等成熟细胞系的单克隆抗体等重组药物； （B） 中等风险缓解效果。HEK 293, PER.C6, Sf9生产的AAV等病毒载体； （C）较差的风险缓解效果。如逆转录病毒和腺病毒载体，人供体细胞来源的同种异体细胞治疗产品（外周血单核细胞[PBMCs]、干细胞、诱导多能干细胞[iPSC]）和溶瘤病毒。针对该类产品，需重点强调检测手段，以弥补其他效果较差的风险缓解手段。 CHO源重组药物具有较低的病毒风险，因为根据25年来收集的行业经验，可以有效使用各种措施以降低风险。以此为参照，可以很好地说明不同类型ATMP的风险缓解方案。重要的是，对于许多ATMP来说，通过病毒清除来降低风险通常比较困难。虽然腺相关病毒（AAV）载体仍然可以通过一些病毒去除或灭活步骤来降低风险，但并不适用于其他ATMP如逆转录病毒载体、溶瘤病毒和任何类型的细胞治疗产品。而病毒清除是最有效的病毒风险缓解手段。病毒灭活和去除更多是基于病毒的生物物理特征，较少基于病毒生物学。许多生物物理特征，如脂包膜或非包膜、病毒的大小和病毒的基因组类型，在各种已知甚至未知病毒中都很常见。这使得病毒清除成为一种强大而广泛的病毒风险缓解手段。 起始物料（或原材料）的控制有一定的局限性，因为生产细胞系（HEK293和Vero）对人类病毒的潜在高度易感性，以及人供体细胞（白细胞、干细胞、iPSC）和动物（甚至人类）源头的原材料如血清、病毒或饲养层细胞中已知的不可避免的内源性病毒的存在。一些ATMP，如用于体内的病毒载体（AAV、腺病毒）或作为体外关键原料（逆转录病毒/慢病毒载体），在制造过程中存在产生复制型病毒的固有风险——尽管在过去几年中，通过载体工程，这种风险已大大降低。 生物制品生产的卫生措施通常是完善的，但许多ATMP仍然需要大量的人工操作，这增加了操作员或环境感染病毒的风险。这些因素削弱了许多ATMP病毒风险缓解策略中“来源控制”和“卫生措施”的效果。 最后，与过去25年来单抗等治疗药物所积累的知识/经验相比， ATMP制造中关于病毒安全性的知识和经验要有限的多。 对ATMP来说，从原材料来源控制到卫生措施和病毒清除步骤，以及知识经验积累，这些都是有限的，因此，通过常规过程检测和终产品检测，对起始材料和关键原材料进行全面安全表征是十分重要的。这就需要使用不同的检测方法和最先进的技术来检测包括未知病毒在内的各种病毒。 检测方法 表1列出了一些传统的病毒检测方法。它们可以细分为常规病毒检测（体内法、体外法、TEM）、针对逆转录病毒等特定病毒组的检测，以及针对指定病毒的靶向检测。该表列出了与检测对象相关的不同检测方法的优缺点。事实上，不同检测方法的组合弥补了单个检测的一些缺点。但即使是各种检测方法的组合也会因不同的原因漏检某些污染物。 尽管这些方法在过去25年中得到了成功应用，但在某些情况下，所有方法都无法检测到病毒污染物。昆虫生产细胞系Sf9被认为是不会感染病毒的，直到使用灵敏度更高的技术——下一代测序（NGS）检测到污染。更严重的是，在一款商业化的人类疫苗中，同样用NGS技术检测到了病毒污染。幸运的是，猪病毒污染物（猪圆环病毒）没有感染人类，也没有引起任何疾病。 下一代测序（NGS） 这些发现引起了人们对NGS技术的极大关注。这在当时并不是一项新技术，但它被公认为是一种用于生物制品病毒安全性检测的先进技术。该技术的基本特点是： 靶向样本中的任何类型的核酸（RNA/DNA）。 在一次运行中同时对数百万个片段进行测序。 除了检测，它还会对核酸进行测序，并提供有关核酸种类的信息。 不需要像PCR的方法那样需要预先了解序列信息。 该技术从第一代优化到第三代或第四代。 其适用性取决于目标和应用。 有多篇出版物展示了该技术在病毒安全检测方面的强大功能： 广阔的检测范围 与PCR相当的灵敏度 通过基于转录组的方法区分感染性病毒和非感染性病毒的能力 检测不同变体甚至未知病毒的能力 总体而言，该技术克服了传统检测的缺点，不仅有可能补充传统方法，而且有可能取代这些方法（见表2）。公布的两起污染案例清楚地展现了该技术强大的病毒检测能力（尤其是当既定方法失败时）。 欧洲药典EP 5.2.14建议使用NGS代替体内方法。其他关于疫苗的EP章节，如EP 5.2.3和EP 2.6.16，指出了该技术可作为替代检测方法，这两章都在与ATMP相关的EP 5.14章节得到引用。最近，EDQM发布了第2.6.41章节草案征求意见稿，其中详细描述了该技术在病毒检测方面的应用。重要的是，NGS对于病毒安全性检测的意义在最近发布的最重要的病毒安全性检测指南ICH Q5A（R2）修订版中得到了充分强调。NGS被提及40多次，其中包含一整章关于NGS的内容。尤其建议该技术取代动物试验。考虑到欧盟和美国政府在尽可能减少、改进和取代动物试验（3R原则）方法方面的不同举措，这一点非常重要。ICH Q5A指南还明确提供了补充甚至取代其他检测方法的选项，如体外细胞检测和特异性病毒检测，如MAP/HAP/RAP或基于PCR的检测。本行业正在通过不同的举措支持和推动NGS作为病毒安全检测方法，如先进病毒检测技术兴趣小组（AVDTIG）和监管机构成员，或生物制造中的外源污染物研究联盟（CAACB）。除了这些监管、学术和行业举措之外，还有每两年一次的NGS外源病毒检测会议，用于当面讨论该技术相关更深的进展。 此外，许多单位在IND和BLA申报中已成功使用了该技术，并且此类申报的数量正在增加。 ATMP风险缓解策略 如前所述，由于ATMP起始和/或原材料的病毒污染风险较高，特别是有限的病毒清除步骤，因此，对ATMP来说，检测是一项重要的病毒风险缓解手段。 检测可以在两个不同的阶段进行： 1.细胞库或供体细胞等起始材料以及在生产过程之前使用的原材料(Offline) 2.生产过程中：工艺中间体或原液/制剂(Online) 这两个阶段的检测相关特点明显不同（见表3）。 起始材料和关键原材料可以单独进行全面分析，而不会延误生产过程。对这些关键材料进行的病毒安全性检测越严格，生产过程就越安全。这证明了使用更复杂的技术（如NGS）进行更全面的检测是合理的，而成本可能更高一些，数据分析评估可能需要更长时间，可能需要更多的材料，最重要的是，最终检测周期会更长一些（TAT）。然而，该检测技术通常应用于主细胞库等的生产所需材料，或培养基所需的血清。这不会延误生产过程本身。 生产过程中或终产品放行时的检测需要满足其他要求。检测周期应尽可能短，所需样本应尽可能小（不要浪费太多产品），方法应尽可能简单，以创建清晰的数据——理想情况下，就是一个简单的不需要解释的“是”或“否”的答案。此外，该阶段检测成本应该尽可能低，因为这将是整体生产成本的一部分。 事实上，在生产准备阶段进行的安全分析越全面，在生产和放行期间的检测就可以越少或越简单。这可以显著降低生产周期、成本，并提高安全可靠性。生产放行期间的检测项目将着重解决基于起始材料和关键原材料等综合检测结果的风险评估中确定的残留病毒风险。该逻辑应该应用于整个检测方案，尽管它可能并不总是适用于所有类型的ATMP。 到目前为止，基于NGS的病毒安全检测解决方案通常应用于生产过程之前。成本仍然较高（在GMP环境中），检测周期比任何体内试验都要短，但仍有待改进，其技术复杂，结果可能需要解释甚至后续检测，以验证是假阳性或真正的阳性。然而，NGS的高度安全性使其成为关键起始材料和原材料深度安全表征的正确工具。与传统的检测方法相比，基于NGS的强大的检测能力，其为一些或绝大多数标准检测方法提供了可替换的选择。因此，这将大大降低生产和放行检测项目的总体成本和周期。这一优势对于ATMP也特别重要，因为仍需要对ATMP的终产品进行全面的病毒安全性检测，例如，由PBMCs、干细胞和iPSC等人原代细胞生产的同种异体细胞治疗产品。 幸运的是，NGS技术仍在进一步发展中，它可以使关键材料的全面检测更加高效，并最终满足生产和放行检测要求。扩增子测序或探针捕获测序的靶向NGS解决方案大大减少了数据处理和评估的工作量。可以更快地提供结果。Oxford Nanopore（英国 牛津）或PacBio（美国加利福尼亚州 门洛帕克）使用直接测序，无需事先扩增，并提供长读测序。这也可以显著加快检测周期并降低数据分析的复杂度。 结论 总体而言，适应特定需求的不同NGS解决方案将使其成为一种全面适用的安全检测技术，有潜力取代大多数（如果不是全部）生产放行期间及之前所需的传统检测方法。尽管ATMP通常具有更高的病毒污染风险，但它将显著提高ATMP的病毒安全性。 重要的是，NGS技术可以扩展应用到分析支原体等其他病原体，这只需在数据处理部分添加上所评估病原体相关的额外数据库即可。最后，在某些情况下，病毒检测的测序结果可同时包含其他质量属性相关数据。例如，从病毒载体产品收获液的病毒检测中获得的不可知测序数据，将包括足够的产品数据，这些数据可同时确定载体基因组序列及载体鉴别和纯度。 总之，中期或长期范围内， NGS技术将在生物制品尤其是ATMP的病原体安全检测中占据主导地位。与既定的检测方法相比，NGS的强大的病毒检测能力和优势将使其成为监管机构广泛首选的强制性病原体检测解决方案。随着该技术的进一步发展，包括数据处理的更多自动化，检测成本和周期将大大降低，因此，NGS是一种选择，但更将会是一种标准，一种必须的选择。 原文出处 Horst Ruppach. NGS-Based Viral Safety Testing for ATMPs: Mandatory or Just an Option? Bioprocessing Journal, 2024 April.  Charles River – 符合GMP的NGS解决方案 稳健高效的质量控制检测对于生物制品的开发至关重要，旨在缩短上市时间并改善患者治疗效果，Charles River 与我们合作伙伴PathoQuest合作，可提供GMP和非GMP NGS服务: NGS iDTECT® 转录组分析:可替代体内法外源病毒检测和MAP/HAP/RAP 检测 质粒和病毒载体鉴别 整合位点分析（ISA） Charles River NGS服务优势如下： 丰富的监管知识和符合法规要求的实验室，GLP&GMP认证实验室 有效进行生物制品安全性检测和QC检测 高度一体化且灵活的NGS解决方案，可检测原材料，MCB，WCB，病毒种子库，DS，DP等，加速药品上市进程 专有病毒数据库及资深病毒学和生物信息学专家 与体内外源病毒分析进行了头对头比较（结果已发布） 经验证可替代HAP/MAP/RAP 咨询有礼-有奖调研（中奖率100%） 扫码填写问卷，请确保信息填写正确，信息核对无误后可获得萌鹿加湿器或太空人玩偶（二选一） 本活动仅针对Charles River终端用户 奖品二选一，中奖率100%，若指定礼品派送完，Charles River有权更换为其他等值礼品 宣传礼品图片仅供参考，以实物为准，礼品颜色将随机发放 数量有限（萌鹿加湿器：10个；太空人玩偶：10个），先到先得，奖品发完，活动即止 奖品将于活动开始的一周之后陆续发出 Charles River保留对本规则解释的权利，并有权根据需要取消或修改相关规则 或直接咨询（有奖咨询）： Charles River生物制品服务部门 18500398487或13681110625（同微信号）

▲8月15-16日 NDC2024生物医药创新者峰会 扫码立即报名 注：本文不构成任何投资意见和建议，以官方/公司公告为准；本文仅作医疗健康相关药物介绍，非治疗方案推荐（若涉及），不代表平台立场。任何文章转载需得到授权。 药融圈此前发布【全球第7大CRO：查尔斯河业绩、利润攀升，护城河高建】一文中讲述了查尔斯河（Charles River Laboratories，CRL）如何从一只实验鼠发家，经历了几次业务结构变革，深耕、开拓，一步步成长为全球CRO巨头，以及在14年前“差点”收购了药明康德的故事。 2023年度，Charles River年收入首次超过40亿美元，全球员工达到了约21800名，生物制药客户超过4000家，包括100家大型制药公司。2023年，85%的FDA批准的药物和80%的罕见病和孤儿病药物都有Charles River参与的身影。作为全球知名的非临床CRO巨头，Charles River的研究模型、药物安全性评价和微生物解决方案处于市场领先地位。 当前主要业务 Charles River的服务覆盖了药物研究与开发过程中除了人类临床试验以外的全部环节：基础研究、药物发现、临床前试验、临床开发、制造与商业化，主要业务包括三个方面：研究模型和服务（RMS）、药物发现和安全性评价（DSA），以及制造解决方案。 研究模型和服务（RMS）：包括研究模型、研究模型服务和细胞解决方案（人体细胞制品）。研究模型包括小型研究模型的商业生产和销售，以及大型研究模型的供应。研究模型服务包括基因工程模型和服务（GEMS），执行合同育种和其他与基因工程模型相关的服务；研究动物诊断服务（RADS），提供与研究模型相关的健康监测和诊断服务；内包解决方案（IS），利用Charles River加速器和开发实验室（CRADL）选项，在客户的设施和Charles River的生态空间里，为客户的研究业务提供群体管理（包括招聘、培训、人员配备和管理服务）。（CRADL拥有约30个地点，提供全方位服务的交钥匙出租能力。）细胞解决方案提供来自正常的和经过动员的外周血和骨髓中，可控、一致、定制的原代细胞和血液成分。 根据企业公开信息，RMS业务占公司总收入的19%，根据管理估计和公开市场信息，Charles River的RMS业务约占全球市场的40%，居于全球首位。RMS业务可提供约150种使用最为广泛的研究模型品系；在北美和欧洲销售的用于临床前研究的小型研究模型有大约二分之一来自于Charles River。 药物发现和安全性评价（DSA）部门由两部分业务组成：药物发现服务和安全性评价，以支持潜在新药的研究、开发和法规要求的安全性检测，包括治疗性药物的发现和优化、体外和体内研究、实验室支持服务，以及战略性非临床咨询和项目管理，以支持产品开发。DSA业务占Charles River总收入的63%。 Charles River的药物发现服务覆盖大多数主要治疗领域，重点是肿瘤学和中枢神经系统领域，跨越了小分子和大分子、抗体和C>疗法，能够在客户的药物发现或早期开发项目的任何阶段与客户接触。自1999年以来，这部分业务为客户发现了超过100种临床前候选药物。Charles River是外包药物安全性评价服务的全球领导者，占全球市场的约30%，可提供一般和专业毒理学、生物分析、病理学、安全药理学、药物代谢和药代动力学（DMPK）服务，并在专业毒理学服务方面具有特长，覆盖了从吸入到输注到发育和生殖毒理学。2023年，Charles River推出了实时毒理学研究数据平台Apollo™。 该公司认为，一个药物安全性评价项目的成本比一个晚期临床项目少5-10倍，在一定程度上激励了客户将研发支出集中于IND成就上，因此有望进一步推动外包的渗透。根据Charles River分析，药物发现和安全性评价（DSA）需求在2023全年趋于正常化，部分原因是biotech融资环境改善，另外，今年第一季度biotech融资规模创下了有记录以来第四高的单季度融资水平，后续将为这部分业务带来积极影响；同时，该公司认为biopharma客户的终端市场趋势将保持稳定，并将在2024年下半年开始改善。 制造解决方案部门：包括微生物解决方案，该解决方案提供体外（非动物）批量释放测试产品、微生物检测产品和物种鉴定服务；生物制剂解决方案（生物制剂），执行生物制剂的专门测试（生物制剂测试解决方案），以及合同开发和制造产品和服务（CDMO）。2022年12月，Charles River出售了禽疫苗服务（禽）业务，该业务主要提供特定的无病原体的鸡蛋和鸡，此前归属于制造部门。制造业务占Charles River总收入的18%。 根据企业官方信息，Charles River是全球领先的质量控制（QC）测试产品和服务提供商，可提供FDA授权的无菌生物制药产品的批量释放测试，拥有市场领先的平台，如Endosafe®内毒素检测、Accugenix®微生物鉴定和菌株分型、Celsis®快速微生物检测；在制造领域提供跨所有主要的C> CDMO平台的解决方案。Charles River约70%的微生物解决方案收入来自试剂/消耗品，创造了一个经常性收入。另外，该公司C> CDMO收入的65%来自基因修饰细胞治疗产品生产。该部分业务开展了1000项研究，支持了20项FDA批准的C>疗法。 2023年，Vertex Pharmaceuticals与CRISPR Therapeutics合作开发的全球首款CRISPR基因编辑疗法CASGEVY™（exagamglogene autotecmel[exa-cel]）成功获批，该疗法也是全球首款针对严重镰状细胞病（SCD）的基因编辑疗法。Charles River正是CASGEVY™的CDMO解决方案提供商，其孟菲斯CDMO工厂已获得美国/欧盟的批准，可用于生产CASGEVY™。该工厂也是北美第一家获得欧洲药品管理局批准的合同开发和生产组织（CDMO），可以商业化生产同种异体基因细胞治疗药物产品。 截图自药融云数据库 目前，Charles River的客户群体主要包括：生物制药公司、生物技术、农业和工业化学、生命科学、兽医学、医疗设备、诊断和消费品公司，以及合同研究和合同制造组织等其他商业实体，另外还包括领先的医院、学术机构和政府机构。Charles River与许多客户建立了稳定、长期的合作关系。在2023年，没有一个客户占该公司总收入的3.5%以上，也没有一个客户占三个业务部门收入的8%以上。该公司95%的客户来自北美和欧洲。 未来，Charles River将继续追求扩大与大型生物制药客户以及许多大型中端市场客户的关系，并采取不同的形式，从首选的供应商安排到战略合作伙伴关系。这些关系的结构激励客户在Charles River的非临床投资组合中购买更多的产品和服务。由于这些关系的优势，Charles River对客户的规划过程将有更好的了解，进而获得更好的可预见性。 动物实验替代方案&非人类灵长动物供应链 在新药研究中，动物实验是非常重要的一环，但这一领域一直存在争议和伦理挑战，同时实验动物存在供需周期波动，价格不稳定，比如前两年出现的“天价猴”。在2022年的“柬埔寨长尾猕猴事件”之后，越来越多人关注到生物医学领域的动物实验问题，提出了对动物权益的担忧，并呼吁减少以动物为代价的实验。 Charles River以实验鼠起家，现在很大一部分收入也与实验动物息息相关。现在Charles River正在努力寻找动物实验替代方案，以减少对动物实验的依赖。 2024年4月16日，Charles River宣布将启动替代方法推进项目（Alternative Methods Advancement Project，AMAP）该计划致力于开发替代方案以减少动物试验。该计划囊括了公司在过去四年中最初的2亿美元投资以及额外投资3亿美元的五年目标，涉及一系列技术创新、合作伙伴关系和宣传工作，以减少动物试验的使用。 一直以来，Charles River拥有自己的“人道关怀组织（HCI）”，确保对实验动物的人道关怀并实施3R原则（RepIacement替代、Reduction减少和Refinement改进）。在2023年，Charles River在长期实施的3R框架中增加了第四个“R”——Responsibility责任。AMAP项目致力于追求科技创新，并将公司的战略努力与推进动物替代品所需的重点相结合，从而兑现对4R的承诺。 2024年1月29日，Charles River宣布在其旗舰Endosafe®卡片技术的基础上，进一步推进创新，与重组级联试剂（rCR）相结合，推出了Endosafe Trillium™ rCR检测卡片。这是该公司首个不含动物源成分的快速细菌内毒素检测产品。从历史上看，内毒素检测依赖于大西洋鲎，其血液中含有鲎变形细胞溶解物（LAL），鲎试剂是植入式医疗器械和注射药品测试的关键组成部分，以确保不含可引起热原反应和感染性休克症状的内毒素。Trillium™ rCR配方通过三种重组蛋白（重组因子C、重组因子B和重组凝血酶）的优化配方和组成以及特定浓度的关键组分，模拟LAL酶级联反应，从而检测和定量天然环境内毒素。此外，该产品与现有的Endosafe®卡片仪器和软件套件完全对齐并集成，允许客户无缝过渡。 2024年6月4日，Charles River宣布与赛诺菲启动虚拟对照组（VCG）计划，该计划旨在通过使用回顾性数据集开发的选定匹配的虚拟对照动物，替代选定的对照组动物，从而减少动物的使用。VCG是一种数据驱动的数字创建，基于历史研究数据、参数和复杂的统计方法。VCG在一些临床试验中是一种既定的做法，但在临床前研究中的应用是新的尝试。Charles River正在与内部和外部利益相关者合作，包括生物制药行业的监管机构和领导者，以推进这项研究。Charles River和赛诺菲正在合作，在非临床毒理学项目中试点VCG，并探索其用途。 Charles River也曾因“柬埔寨长尾猕猴事件”受到过调查。在2024年JPM大会上，该公司提供了非人灵长类动物（NHP）供应计划的战略更新，致力于推进可持续和安全的NHP供应链实践和创新的临床前药物开发解决方案。 加强对NHP供应链的保障措施：Charles River采用广泛、多层次的审计方法，包括更频繁的供应商审计/访问，在某些供应商进行基因检测以确认亲子关系，以及加强审计程序；增强数字记录保存；改进供应商的尽职调查和培训计划；与学术机构合作，开发了一个基因检测平台，确认NHP的目标繁殖状态，已在毛里求斯的NHP供应商进行验证和试点，计划在某些供应商实施基于风险的基因检测方法；与国家监管机构和政府当局密切合作，继续按照适用的法律和法规行事。 NHP供应链多样化：Charles River正维护和扩大跨多个国家的NHP供应来源，包括目前在毛里求斯和中国的供应商的所有权股份；该公司还承诺，当一个NHP来源国超过全球采购份额的30%时，将每年进行披露；2023年，Charles River Laboratories完成了对Noveprim Group额外41%股权的收购，从而获得90%的控股权。Noveprim Group是一家总部位于毛里求斯的非人灵长类动物（NHP）供应商，此次收购加强了DSA部门NHP供应链的多样性；扩大了北美NHP的检疫和持有能力，以增加安全库存。 利用全球基础设施：建立灵活的运营基础设施，以适应当前监管环境下的全球客户需求，减轻NHP供应限制的总体影响。利用全球SA（药物安全性评价）基础设施，将更多的NHP研究转移到美国以外，以满足客户需求；继续支持恢复美国对柬埔寨NHP的进口，Charles River尚未恢复柬埔寨NHP进口到美国，但能够通过全球基础设施来满足客户的需求。 创新为未来：坚持4R原则/减少NHP的使用，推动创新和替代方案的评估。评估临床前药物开发的替代技术（包括人工智能和生物模拟），以便在科学能力取得进步时继续保持在创新的前沿。 增长策略：并购、战略合作和风险投资 Charles River将继续加强和扩展一系列产品和服务。该公司根据分子类型、研究阶段、治疗领域和所处行业提供解决方案，以确保公司的目标是广大客户需要解决的领域。通过强大的并购策略、对现有业务的有机投资以及战略合作模式，Charles River为未来的持续增长和发展做好了准备。 Charles River通过收购、技术合作伙伴关系和内部开发进行投资，以获得创新技术和专业知识。自2012年以来，该公司投资了超过45亿美元收购了超过25家公司。这些投资的重点是提高公司科学能力的广度，扩大全球规模，并保持在先进和新兴疗法方面的领导地位。 目前，Charles River与超过20家企业或机构建立了积极的合作伙伴关系，在企业合作和许可方面投资超过1.35亿美元。最近的战略伙伴关系重点包括：Distributed Bio（收购）的抗体发现的能力；SAMDI Tech（收购）的无标签高通量筛选（HTS）；Deciphex的数字病理学；PathoQuest用于生物制剂QC检测的NGS（高通量测序）技术；Valo Health的人工智能驱动药物发现。 Charles River与生物技术公司Cypre的合作，在开发3D癌症模型方面开辟新的进展，该模型再现肿瘤内和周围的复杂组织，以确定新的治疗靶点，以供新一代癌症药物研究；与Valo Health的合作支持在药物开发早期对候选药物进行评估，使用计算模型预测化合物的有效性与毒性，以及代谢速度等。这两项合作均有利于减少对动物检测的依赖。Cypre和Valo Health都是AMAP替代项目中的例子。 除了并购和战略合作，Charles River还通过风险投资（VC）支持成为新兴生物技术公司的首选合作伙伴，并扩大获得下一代科学和技术的机会。2023年，Charles River有大约10%的年收入来自于风投支持的企业。该公司通过风投关系（投资和收入）产生的平均年回报率为25%。 Charles River在中国 Charles River在2013年收购了维通利华（Vital River）75%的所有权，进入中国市场（此前的10余年，维通利华是Charles River在中国大陆地区唯一的授权生产商及动物模型分销商），随后在中国布局了越来越多的药物研究服务包括微生物检测、生物制品检测、Cradl新药加速实验室等。 现如今，维通利华是Charles River在中国专注于动物模型的品牌，而查士利华则代表多类型研究服务的品牌（主要包括微生物解决方案和生物制品解决方案）。 财务业绩 2023全年，Charles River总收入达41.3亿美元，同比增长3.9%；GAAP营业利润率为14.9%，2022年为16.4%；按照GAAP计算，2023年归属于普通股股东的净利润为4.746亿美元，同比减少2.4%；每股摊薄收益为9.22美元，同比下降2.7%。 按照收入类型，Charles River全年服务类收入为34.4亿美元，同比增长6.9%，产品类收入为6.89亿美元，同比减少9.2%。 按照部门类型，研究模型和服务（RMS）部门2023年收入7.923亿美元，同比增长7.2%，主要是由于更高的研究模型服务收入，特别是内包解决方案业务；药物发现和安全性评价（DSA）部门收入为26.2亿美元，同比增长7.9%，主要是由于药物安全性评价业务的需求增加；制造解决方案部门收入为7.214亿美元，同比减少8.6%，主要是因为禽类业务的剥离。 2024年第一季度，Charles River总收入为10.1亿美元，同比减少1.7%；GAAP营业利润率为12.5%，去年同期为16.3%；归属于普通股股东的净利润为6730万美元，同比下降34.7%；每股摊薄收益为1.30美元，同比减少35.3%。 按照收入类型，Charles River今年第一季度服务类收入为8.169亿美元，同比减少4.7%，产品类收入为1.95亿美元，同比增长13.2%。 按照部门类型，研究模型和服务（RMS）部门第一季度收入2.2亿美元，同比增长10.6%，主要是由于非人灵长类动物（NHP）业绩提高、由于价格的持续增长，小型研究模型业绩增长、研究模型服务业绩增长；药物发现和安全性评价（DSA）部门收入为6.05亿美元，同比减少8.6%，主要是由于销售下降，价格增长放缓，以及重组相关成本；制造解决方案部门收入为1.85亿美元，同比增长10.7%，主要是因为生物制剂检测服务收入、CDMO服务收入和微生物解决方案、内毒素产品收入的增加。 根据Charles River最新业绩指引，公司2024全年总收入预计将增长1.0% - 4.0%，GAAP每股收益估计为7.60 - 8.10美元。 此文仅用于向医疗卫生专业人士提供科学信息，不代表平台立场，不作任何用药推荐 参考： NMPA/CDE； 药融云数据www.pharnexcloud.com； FDA/EMA/PMDA； 相关公司公开披露（正文图片均来自企业官方，除非另有说明）； 全球第7大CRO：查尔斯河业绩、利润攀升，护城河高建； https://ir.criver.com/news-releases/news-release-details/charles-river-laboratories-launches-alternative-methods； https://ir.criver.com/news-releases/news-release-details/charles-river-introduces-first-rapid-animal-free-bacterial； https://ir.criver.com/news-releases/news-release-details/charles-river-laboratories-announces-development-nonclinical； https://www.criver-microbial.cn/news/company-news/2024/0228/34.html； https://ir.criver.com/news-releases/news-release-details/charles-river-laboratories-expand-research-models-business-china/；等等 8月峰会，扫码即可报名 【关于药融圈】 药融圈PRHub旨在帮助生物医药科技型企业进行品牌推广及商务拓展服务，针对客户的真实需求制定系统化解决方案，通过“翻译-降维-场景化”将客户的品牌信息以直白易懂的方式被公众知悉，同时在流量渠道覆盖100万+垂直用户基础上实现合作目的，帮助合作伙伴完成从品牌开始到商务为终的闭环营销服务。我们已经完成了数十场线下1000人规模的生物医药研发类会议，涵盖小分子新药，大分子新药，改良型新药，BD跨境交易等多个领域，服务了百余家上市/独角兽/生物技术/制药企业。

前言7月，药时代推出“裁报季”一词，并对15家药企宣布裁员的消息进行了汇总。7月“裁报季”，15家药企宣布裁员！8月，裁员之势并未减退削弱，反更甚之。据统计，共有23家药企宣布或裁员、或倒闭的消息。其中不乏有老牌Biotch，也有top级的Pharma。原因也不经相同，或管线受挫，或上市产品销量疲软，或合作终止……      8月2日SterRx宣布价格关闭一家工厂，并裁掉161名员工。第一批裁员预计将在10月24日进行，与工厂关闭的日期相同。SterRx是2013年成立的无菌制剂生产企业，从事药物的医药产品包装，密封、灌装等业务。该公司于2021年8月，因为微生物污染的原因，主动召回了三批次的每1000毫升150毫克当量碳酸氢钠5%葡萄糖注射液；2021年11月12日，SterRx LLC又主动召回了大概240批次的无菌产品，大多是在2020年12月到2021年10月分销到美国全国各地的无菌产品。      8月2日查尔斯河实验室（Charles River Laboratories）宣布关闭一家发现研究所，预计影响55人。Charles River成立于1947年，主要经营实验动物繁育、动物模型及部分诊断业务，目前已是全球最大的临床前CRO之一。2010年，Charles River将以16亿美元收购药明康德，最终，Charles River反悔，放弃收购，并支付了3000万美元的违约赔偿。      8月2日Intergalactic Therapeutics的外部制造和供应链主管Joseph Graskemper在LinkedIn发布帖子称，公司因为经济挑战，解雇了所有员工，包括他自己。后经过《波士顿商业日报》证实，该公司正在探索战略选择，寻求新的外部合作。Intergalactic是由前辉瑞和Biogen的前副总裁Michael Ehlers于2020年创立，由生命科学领域知名风投机构（Apple Tree Partners）孵化。该公司致力于开发非病毒基因疗法，即利用脉冲电穿孔技术为DNA进入细胞开辟新路径的方法。      8月2日Karyopharm Therapeutics在2023 H1财报中宣布，将裁员约20%。该公司表示，此举将影响到全职员工和承包商。美国证券交易委员会的一份文件显示，截至2023年2月10日，该公司的员工总数为385人，这意味着裁员可能会影响到80人左右。通过此举，Karyopharm预计将现金流延长至2025年。值得一提的是，2018年5月，德琪医药与Karyopharm合作获得塞利尼索在亚太地区开发以及商业化的权利。      8月3日Celsius Therapeutics宣布，该公司已裁掉大约三分之二的员工，并暂停大部分早期研究，以便专注于一项1期临床试验的启动。该项目是一种名为CEL383的抗TREM1抗体，旨在治疗炎症性肠病（IBD）。另外，CEL383是通过AI学习分析确定的基因靶标。2022年3月，Celsius已经完成了 8300 万美元的A 轮融资。      8月8日Curebase的首席执行官Tom Lemberg在LinkedIn中宣布，将逐步停止其全方位的临床运营业务，并裁掉部分员工，具体人数不详。Lemberg将这一决定归因于行业现状，Curebase是一家为患者和医疗提供商提供分散式临床研究软件解决方案和服务的提供商。      8月8日Emergent BioSolutions宣布，将解雇其所有业务领域的约 400 名员工，并专注于其核心业务—医疗对策和NARCAN鼻喷雾剂——并为包括美国及其盟国政府在内的现有客户提供服务。2022年5月，据coronavirus.house.gov的一份报告披露，Emergent公司未能达到或维持质量标准，近4亿剂冠状病毒疫苗已被销毁，涉及美国政府，强生和阿斯利康等多客户。      8月8日Salarius Pharmaceuticals宣布，裁掉超过一半的团队，并探索战略选择。根据新闻稿，这些措施可能包括“收购、合并、反向合并、资产剥离、许可或其他战略交易”。而该公司才在一个月前宣布，旗下氘代+分子胶产品SP-3164治疗复发/难治性非霍奇金淋巴瘤的IND，获得了FDA的批准。  目前，Salarius的总裁兼首席执行官David Arthur表示 ，剩余的员工将准专注于“有限的药物开发活动”。      8月9日INOVIO Pharmaceuticals宣布，将放弃其宫颈病变项目VGX-3100的开发，并裁掉58名员工，相当于该公司总员工总数的30%。这已经是该公司在2022年7月以来的第三次裁员了，2022年7月，在研发新冠病毒疫苗的过程中遇到挑战，INOVIO裁掉了18%的员工。今年1月，为了进一步节省成本，该公司又裁掉了11%的员工。Inovio是一家专注于开发DNA药物的公司，目前有3类产品：DNA疫苗，DNA免疫治疗药物，DNA编码单抗药物（dMAbs）。利用公司专利手持设备，将DNA递送到细胞内。      8月9日8月9日，Galera Therapeutics宣布收到FDA就Avasopasem（GC4419）NDA的CRL。FDA认为，需要重新递交额外的临床试验结果。而Galera则表示，作为扩大现金流的更广泛重组的一部分，将裁员70%，并在考虑长期计划。Avasopasem是一种选择性小分子歧化酶模拟物，目前已开发的适应症包括晚期头颈癌（HNC）、放疗诱发的严重口腔粘膜炎（SOM）、放化疗诱发的食管炎等。      8月10日Atreca在披露2023年上半年财报时，宣布将裁掉40%的员工，停止新型单抗候选产品ATRC-101的研发，聚焦ADC候选产品的研发。该公司表示，裁员将使公司损失约160万美元，其中大部分是遣散费。剩余员工将聚焦ADC产品（APN-497444），目前正在开发用于胃肠道癌症。      8月14日BMS在公布2023 Q2业绩后开始了新一轮裁员。根据新泽西州（New Jersey）的一份新劳动力报告显示，BMS将于今年晚些时间裁员108人，可能与Revlimid的销售和收入预测下调有关。这是BMS今年的第二轮裁员，今年5月，该公司位于新泽西州普林斯顿的工厂裁员48人。去年9月，BMS透露将在圣地亚哥两个不同厂址裁员261人.      8月14日BioXcel Therapeutics宣布，将解雇近 60% 的员工（约190名员工降至80名），并缩小业务重点以求继续运营至明年年中。BioXcel Therapeutics是一家利用人工智能方法开发神经科学和免疫肿瘤学药物的公司，已经有一款商业化阶段药物IGALMI （右美托咪定款舌下膜剂），用于精神分裂症或双相I或II障碍相关躁动的急性治疗。      8月15日Alaunos Therapeutics发布第2023 Q2财报，称该公司将进行重大战略调整，包括砍掉唯一的TCR-T细胞疗法管线，并裁掉一半以上的员工以减少运营费用。截止至2023年6月30日，该公司账上还剩下1830万美元的存款。但按照这一现金流情况，即便裁员60%后也最多只能维持其运营至2023年第四季度。根据美国证券交易委员会的一份文件，截至2月份，该公司有34名全职员工。      8月15日赛默飞（Thermo Fisher Scientific）表示，将从10月份开始，从佛罗里达州阿拉楚阿的两个工厂解雇205名员工。据Fierce Pharma称，这些工厂主要负责病毒载体系统的分析和流程，并为临床开发中的细胞和基因疗法进行质量控制测试和生产。根据赛默飞2023 Q2财报，虽然整体业绩下滑，但其生物制药服务相关的业务呈现增长趋势。此次裁员，或许是为了整合业务，以便于更好的降本增效。值得一提的是，这是赛默飞今年的第六轮裁员，在圣地亚哥地区裁员近600人，在新泽西裁员113人。      8月18日据Endpoints News报道，BlueRock Therapeutics将裁员约50人，约占其员工总数的12%，裁员将影响纽约、多伦多和马萨诸塞州剑桥的工厂。该公司一位发言人表示，为了将资源集中在优先项目上，BlueRock将专注于其帕金森病细胞疗法推向二期，并为其ipsc衍生的遗传性视网膜疾病治疗申请IND。今年6月，BlueRock宣布了用于治疗帕金森病的干细胞疗法Bemdaneprocel（BRT-DA01）的I期阳性数据。BlueRock是拜耳旗下的细胞治疗子公司，为难治性疾病开发再生药物。BlueRock Therapeutics的CELL+GENE平台利用细胞的力量开发神经学、心脏病学和免疫学适应症新药物。      8月22日据SEC提交的一份文件显示，Aravive正在裁员70%，包括首席运营官，去年年底该公司的员工总数为23人。2023年8月2日，该公司宣布，其开发的 Batiraxcept 候选药物在铂类耐药卵巢癌 3 期临床试验中未达到无进展生存的主要终点。除了卵巢癌项目外，该公司还在透明细胞肾细胞癌和胰腺癌的Ib/II期试验中测试batirax，但在III期失败后，该公司决定需要节省现金。      8月22日Lava Therapeutics在半年报中披露，将裁员36%，作为重新调整其产品组合的努力的一部分。据不完全统计，Lava therapeutics是唯一一家开发用于治疗癌症的双特异性γ-δT细胞结合抗体疗法的公司。今年6月，Lava决定停止开发Lava -051，并在此基础上重新调整其投资组合的优先级。截至去年年底，Lava有69名全职员工。      8月23日诺华方面宣布继今年年初在新泽西州裁员数百人之后，将启动新一轮裁员，计划在位于东汉诺威的美国总部裁员103人，11月生效。此次计划削减的是临床运营相关岗位，诺华公司的一位发言人告诉《华尔街日报》，此举是是“加快试验招募和加强试验交付”的新方法的一部分。诺华于去年6月公布了全球裁员8000人计划，约占其员工总数7%。2022年，诺华约产生了12亿美元重组成本，总员工人数下降了2.5%至101700人。      8月24日Agenus宣布裁员25%，并大幅缩减癌症药物研究。据其发布的财报显示，截至第二季度末，Agenus 拥有 1.75 亿美元现金，此次裁员也是为了进一步节流。同时，Agenus 暂时中止了所有临床前和临床阶段的研究，将全力优先专注于推进“botensilimab（CTLA-4抗体） 和 balstilimab（PD-1抗体）”的上市。 Agenus 于 1994 年成立，自 2000 年起公开交易，近三十年来一直致力于癌症药物研究。在此期间，Agenus 尝试了多种癌症药物方法，并和多家大型制药公司建立合作伙伴关系。然而，该公司至今没有产品上市。      8月24日辉瑞公司的一位发言人告诉《Becker's Hospital Review》，辉瑞公司将在伊利诺伊州（Lake Forest）的一家工厂解雇69名员工,不过一些员工可能会转到公司的其他职位。值得一提的是，在半年报出来后，辉瑞CFO表示，公司将“在整个企业范围内启动成本改进计划，包括全球裁员；这项计划旨在支持实现营业利润率增长的目标，预计将在2024年开始取得成果。”       8月29日Apellis计划裁减225名员工，即当前员工人数的25%，力求到2024年节省3亿美元总成本。Apellis 的 SYFOVRE（pegcetacoplan 注射液）是第一个获得批准的地理萎缩 （GA）疗法。但自推出以来，经 Apellis 内部安全委员会和外部视网膜/葡萄膜炎专家确定，Apellis 已确认总共 7 例出现了严重的并发症--视网膜血管炎事件（4 例闭塞性，3 例非闭塞性）。其中两起事件是在 4 月份注射后发生的，另外两起是在 5 月份发生的，另外三起是在 6 月份发生的。此外还在评估一项报告的视网膜血管炎事件，但该公司尚未证实该事件，导致该公司的股票一度下跌。与此同时，安斯泰来的（GA）疗法Izervay于今年8月获批上市，打破了SYFOVRE的市场独占地位。      8月31日Sage Therapeutics宣布了一项战略审查和重组计划，以支持其长期业务增长和产后抑郁症药物Zurzuvae（zuranolone）的推出。Zuranolone是Sage的核心管线，8月4日，FDA只批准了该药物用于患有产后抑郁症的女性，但却拒绝将其用于更广泛的重度抑郁症患者。受此消息影响，该公司股价当日腰斩。在裁员的同时，Sage还宣布首席财务官Al Robichaud和首席开发官Jim Doherty将离开公司。参考资料：1.Biopharma Layoff Tracker 2023: Sage, Apellis and More Cut Staff | BioSpace2.其他公开资料封面图来源：pixabay倒计时四天丨PHDI2023制药产业数智化峰会亮点及完整议程抢先看! （附参会指南）头部Biopharma复宏汉霖发布上半年业绩报告，“研产销”一体化优势明显默沙东「可乐组合」启示录Mavacamten最新3期结果在ESC上公布，并同步发表于《JAMA Cardiology》!点击这里，与药时代一起快乐学习！