Henan Gore Medical Instrument Co., Ltd.

一款市场青睐的医疗器械发出断供警告。 近期，全国多地医生表示：“戈尔公司（W. L. Gore & Associates）推出的Viabahn覆膜支架供应越来越紧张，临床遇到紧急病例时，医生只能申请临时采购。” 但是，由于Viabahn覆膜支架在第五批国家组织高值医用耗材集中带量采购中落选，供应商对其库存投入更谨慎，医疗机构发起临时采购时常面临缺乏现货、只能调货的情况。而调货通常需要1-2周，十分影响临床应用。 据了解，Viabahn覆膜支架是一款戈尔公司研发推出的自膨式外周血管覆膜支架系统，主要用于治疗外周动脉疾病（如股腘动脉、髂动脉病变）和主动脉分支重建等复杂血管病变。 根据报量信息看，全国医疗机构对下肢动脉支架的年度采购需求量为12.3万个，约占全年需求的90%。 其中，戈尔的外周动脉支架需求量为18476个，在医疗机构报量需求中排名第三。而国产外周动脉支架的报量仅占总需求量的1.8%，市场占有率极低。外周动脉血管支架市场几乎为外资品牌垄断。 （全国医疗机构对下肢动脉支架的年度采购需求量） 集采时，戈尔由于第一轮报价超出最高有效申报价，第二轮未参与报价，而在本次集采中落选。这也意味着戈尔主动放弃了该市场。 心凯诺创始人赵振心猜想：“戈尔弃标，可能是本次集采最低2000多元的价格远低于戈尔的价格预期，且外周动脉覆膜支架的生产成本更高，加上关税、市场推广等因素，该产品可能变为0利润产品。” 集采落选，戈尔外周动脉覆膜支架原有的市场份额几乎归零。尤其是今年5月开始执行集采中选结果后，供应商们纷纷缩减对戈尔外周动脉覆膜支架的库存，导致临床有需求时出现断供危机。 更重要的是，现有医疗器械难以对该产品实现完全替代。有医生表示：“对于部分外周动脉血管疾病患者，替代品的长度、柔顺性、临床疗效等指标均劣于戈尔的Viabahn外周动脉覆膜支架。” 郑州大学第五附属医院血管外科王兵教授团队发布的《Viabahn覆膜支架与裸支架治疗股腘动脉硬化闭塞症疗效分析》显示：Log-rank检验提示两组一期通畅率差异有统计学意义。Viabahn覆膜支架相较裸支架治疗股腘动脉硬化闭塞症疗效更确切。 （数据来源：Viabahn覆膜支架与裸支架治疗股腘动脉硬化闭塞症疗效分析） 外周动脉覆膜支架在临床中为何难以替代？其技术壁垒到底是什么？国产企业还有机会突围吗？为回答上述问题，动脉网访谈了多位业内人士，供行业参考。 01 难以替代的外周动脉覆膜支架 外周动脉覆膜支架是一种治疗下肢动脉血管疾病的介入治疗器械，主要用于改善狭窄、闭塞的下肢动脉血管通畅，促进血液流通。 根据《中国心血管健康与疾病报告2023》，中国外周动脉疾病患者约4530万人，下肢动脉疾病约占所有外周动脉疾病病例的80%。下肢动脉疾病的危害极大，若不及时治疗，将出现肢体缺血坏死、间歇性跛行、疼痛加剧、溃疡等症状，严重时甚至会引发截肢、心源性猝死，如长段髂股及腘动脉闭塞若未及时治疗，5-10年的截肢率为1% -7%。 对于外周动脉疾病，介入治疗是主要治疗方式，涉及球囊、支架、导管等高值耗材。国家医保局数据显示：目前，我国每年有20-30万患者接受外周血管植入治疗。弗若斯特沙利文预计：中国外周动脉介入手术量将从2021年的16.3万台增长至2030年的60.2万台，复合年增长率约为15.6%。 目前，市场上常用的外周动脉支架包括金属裸支架，覆膜支架、药物支架。 金属支架是第一代产品，具有较高的强度和稳定性，以及良好的生物相容性。不过，其存在血管再狭窄、远期通畅率较低等问题。 药物支架是在金属支架的基础上发展而来的新品，其在支架表面覆盖了一层携带药物的聚合物，当植入血管后，药物会缓慢释放，抑制血管平滑肌细胞的过度增值，降低动脉再狭窄的发生率。 覆膜支架则是在裸支架的内壁覆盖一层特殊的膜，可有效避免血流对血管壁薄弱处的冲击，降低血管破裂、大出血的风险，更利于应对动脉瘤、动脉夹层等严重血管疾病。 相较于金属裸支架，药物支架与覆膜支架具有特殊功能和更复杂的制作工艺，其价格也相对更高。 上文已经提到，多项临床研究显示，覆膜支架在特定领域的临床效果显著优于金属裸支架。但目前，国家药监局批准用于治疗外周动脉血管疾病的覆膜支架仅8款，均为外资品牌。其中戈尔5款，巴德医疗2款，美敦力1款。 （下肢动脉覆膜支架获批情况） 据了解，Viabahn肝素涂层覆膜支架由膨体聚四氟乙烯（ePTFE）内衬和沿其整个长度延伸的外部镍钛合金支架组成。Viabahn支架具有良好的弯折和扭曲能力，适用于经常扭转、弯曲幅度范围较大的髂、股浅及腘动脉。 戈尔还开发出将肝素分子末端共价结合到血管表面的技术。肝素分子是一种多聚糖类的抗凝血物质，在临床上有长期的使用经验，对血管平滑肌细胞具有抗增殖作用。通过肝素分子末端共价结合提供持续的生物活性，Viabahn支架植入病变部位后的远期通畅率更高。 临床医生表示：“戈尔的Viabahn覆膜支架属于独家产品。针对主髂动脉等直径较大的外周动脉血管段，市场上有其他品牌的覆膜支架可以在一定程度上替代，但对于直径更小的下肢动脉病变部位，Viabahn覆膜支架几乎难以找到替代品，且其柔顺性、支撑性、抗折性均具有优势。” 同时，金属裸支架产品在针对动脉破裂或出血的下肢动脉疾病患者时并不合适，患者急需止血，而金属裸支架具有网孔，血栓可通过网孔漏出，堵塞血管。 另外，Viabahn覆膜支架的长度更长，可治疗病变长度110mm的疾病。其他覆膜支架产品则较短，治疗长病变血管端时需要多个支架拼接，而拼接不仅增加医生操作复杂性，更易于在拼接处引发堵塞、甚至支架断裂，是退而求其次的选择。 经颈静脉途径肝内支架门体分流术（TIPS手术）也是戈尔覆膜支架的常用场景。TIPS手术是除肝移植之外治疗门静脉高压症直接有效的方法。其TIPS专用覆膜支架，一端为金属裸支架，一端为覆膜支架。金属裸支架端置于门静脉，确保支架定位和外周门静脉分支的通畅；覆膜支架端则置于肝实质内，确保其覆盖肝静脉开口，避免胆汁渗漏。 此前，TIPS手术多使用金属裸支架，但其易导致胆汁渗漏。TIPS专用覆膜支架因具有操作简单、安全可靠、风险低、支架不易出现阻塞等优势备受市场青睐。若戈尔覆膜支架断供，临床医生只能选择风险更高的金属裸支架，或金属支架合并覆膜支架。后者也是拼接两种支架，存在增加复杂性、诱发支架断裂、引发血管再狭窄的风险。 总而言之，戈尔覆膜支架在多种术式和适应症中具有不可替代性，或是第一选择。 02 下肢动脉覆膜支架到底难在哪里？ 截至目前，下肢动脉支架在海外已应用超15年，不算是最新一代创新医疗器械。但国产创新企业在冠脉介入、神经介入、瓣膜介入等领域实现突破，却没有在下肢动脉支架市场突破，这是为何？ 根据访谈，我们梳理了两个原因。 第一是商业化因素考虑。此前，下肢动脉支架的价格约为1-1.5万，新获批的升级产品为2-3万，相对超10万元的密网支架、覆膜支架（用于脑血管介入治疗）价格明显较低。常用的颅内支架、取栓支架约为2-4万，也远高于下肢动脉支架。 定价低，意味着利润空间相对较小。创业者更愿意选择利润空间大的颅内支架、心血管支架（集采前）等赛道。2021年前后神经介入市场融资爆火也印证了该观点。 同时，下肢动脉支架的成本较冠脉支架、颅内支架更高，更限制了其利润空间。这是因为：与冠脉支架、颅内支架相比，下肢动脉支架的长度更长，生产时需要花费更长的时间，生产效率低、成本更高。 第二，下肢动脉支架的技术壁垒较高。目前，国内有诸多创新企业推出了冠脉支架、颅内支架，并已在市场上占据一定市场份额。但是，与冠脉、神经血管不同，下肢动脉血管有其独特性。这要求下肢动脉支架必须符合下肢动脉血管的需求。 （下肢动脉血管及疾病特点） 与冠脉、神经等血管病变相比，下肢动脉病变的血管端更长、口径差异大。这要求下肢动脉支架更长，以覆盖病变血管段。 临床上，冠脉支架的长度可达38mm，颅内支架的长度约为30-60mm，但下肢动脉血管疾病长度约为150-300mm，需要下肢动脉支架也达到该长度。而长支架的生产工艺和制作难度要求高，合格率较短支架更低。长支架的输送系统也具有较高的壁垒。将体积更大的长支架浓缩到输送系统，难度较短支架大幅提升。 同时，下肢动脉血管较冠脉血管、颅内血管具有人体活动时扭转、弯曲、拉伸、挤压的特点，这要求下肢动脉支架拥有优秀的柔顺性和抗疲劳性能，并平衡支架的支撑力性能，以避免支架在扭转时断裂。 或许是基于上述两点考虑，国内取得成果的冠脉支架、颅内支架企业并未布局下肢动脉支架。 与下肢动脉支架相比，下肢动脉覆膜支架的壁垒就更高了。宏普医疗创始人兼CEO李虎表示：“覆膜支架需攻克覆膜技术与肝素涂层技术。ePTFE材料表面惰性，与粘结材料和金属支架不易牢固结合，且不易进行涂层操作，肝素活性难以保持。另外，覆膜支架柔软，易弯曲短缩，输送支架时要处于柔顺状态，释放后易短缩移位。这要求企业攻克输送系统难题。” 近几年，也有国内创新企业在胸主动脉、腹主动脉推出覆膜支架。不过，胸腹主动脉较下肢动脉血管更粗，其支架整体也就更大。覆膜与支架主要通过缝合线连接。下肢动脉支架更小，覆膜时不可采用缝合线连接，需要喷涂、热熔等方法，难度与制作精度要求更高。 或许是此原因，国内主动脉覆膜厂家也未推出下肢动脉覆膜支架。 03 迎难而上，国产终突破 不过，即使困难重重，壁垒如天堑，仍然有国产创新企业积极布局。截至目前，心脉医疗、心凯诺医疗等企业已推出外周动脉支架。 尤其是心凯诺于2025年7月获批的SkyNova外周血管支架是国产首款外周下肢动脉长支架，该产品型号规格覆盖齐全，可满足血管直径4-9mm、病变长度在170mm以内的下肢动脉患者，适用性较广。 据了解，该支架采用螺旋结构设计，使支架拥有更好地柔顺性和抗折性。该支架的壁厚较传统产品降低了20%-25%，其在植入血管后，对血管内膜的刺激更少，再狭窄率更低。 心凯诺还通过选择优质材料与特殊结构设计，使该产品具有更高的抗疲劳性能，其经过1000万次的弯曲、扭转、拉伸及压缩测试，仍没有出现断裂。临床试验中，经过12个月随访，该产品的断裂率为零。市场上，同类进口产品12个月随访期断裂率为2%-3%。这也显示出心凯诺SkyNova外周血管支架优异的抗疲劳性。 目前，SkyNova外周血管支架已启动集采增补程序，纳入第五批国家组织高值医用耗材集中带量采购。 另外，宏普医疗、臻亿医疗等企业已突破下肢动脉覆膜支架，苏州美创医疗在年内连续两次完成融资后正推动其TIPs覆膜支架的临床试验…… 其中，宏普医疗自主研发出肝素涂层外周小血管覆膜支架，并已取得涂层技术发明专利。该产品在覆膜支架的基础上推出肝素涂层覆膜支架。肝素涂层可抑制血栓形成，降低再狭窄率。不止如此，该产品采用丝袜编织技术方式进行输送，确保其柔性支架不短缩；支架释放定位准确，输送效率高；支架更小，血管腔内的通过性更强。 畅德医疗、心脉医疗、先健科技则研发推出了外周药物洗脱支架，且畅德医疗的外周药物洗脱支架已获批进入创新医疗器械特别审查程序，心脉医疗的外周血管药物洗脱支架系统已完成全国首例上市前临床植入。 可以看到，面对市场、技术、降价等诸多困难，中国创新者们并未畏难，而是迎难而上，坚持研发，终于迎得突破。这正是那句“世上无难事，只要肯登攀”的真实写照。 *封面图片来源：123rf 如果您认同文章中的观点、信息，或想进一步讨论，请与我们联系；也可加入动脉网行业社群，结交更多志同道合的好友。 近 期 推 荐 声明：动脉网所刊载内容之知识产权为动脉网及相关权利人专属所有或持有。未经许可，禁止进行转载、摘编、复制及建立镜像等任何使用。文中如果涉及企业信息和数据，均由受访者向分析师提供并确认。 动脉网，未来医疗服务平台

2024年12月19日，美国食品药品监督管理局（FDA）批准了全球首个真正的组织工程产品—Humacyte公司的SYMVESS组织工程血管（6毫米内径）上市，该产品第一个适应证用于下肢动脉外伤需急诊血运重建的成人患者，从而避免截肢，包括用于车祸、枪伤、爆炸伤和工业事故等多种类型的创伤。 未来，这种组织工程血管可扩充更多适应证，包括慢性肾功能衰竭血液透析血管通路建立、颈动脉血管重建、下肢动脉粥样硬化以及冠状动脉搭桥术等。 小口径（内径≤6mm）人工血管是最近国内医疗器械研发和创新的热点之一，虽然中国市场并不缺乏高分子材料人工血管，例如膨体聚四氟乙烯(ePTFE)人工血管，但ePTFE小口径人工血管两大缺陷50年以来一直无法解决：一是因生物相容性差，管腔无法内皮化、易形成血栓，远期通畅率低；二是血管植入人体内后机体细胞无法长入，管壁无法重构，临床使用中特别是透析通路容易感染。 这两大缺陷严重影响临床效果，尤其对于国内现状，ePTFE血管植入手术完成后一些患者还未出院就发生急性血栓堵塞，导致医生和患者对该类产品的畏惧和不信任，同时也大大增加医疗支出，而在美国医保虽能保证支付，但也成为严重的经济负担。 组织工程人工血管优势在于：因具有独特的再生特性，植入体内血管管腔可快速内皮化、管壁再细胞化，从而极大提高远期通畅率，并可抵抗感染。 其体内再生主要机制如下：组织工程人工血管是由种子细胞与可降解聚合物管状材料体外培养获得，植入体内3-6月后管腔完全内皮化，而内皮细胞是人体血管管腔防止血栓形成最重要的结构；同时，管壁周围的人自体间充质干细胞会迁移到管壁，在血管搏动流条件下自然分化成为血管平滑肌细胞，从而在人工血管植入体内6月左右再生成和自体动脉一样的新生动脉。 这一产品的获批在组织工程与再生医学领域具有革命性意义，它是自20世纪80年代中期该技术概念被提出以来，首个成功商业化的产品。 展望未来，组织工程技术的发展潜力巨大，预计将带来更多再生医学产品，如组织工程心脏瓣膜、组织工程角膜、组织工程软骨、组织工程气管等，在多个领域带来颠覆式变革。 01 三十年探索体外“长”血管 组织工程人工血管发展关键里程碑 组织工程人工血管研发从上世纪90年代开始。1995年Humacyte创始人、美国工程院院士、美国国家医学院院士、耶鲁大学医学院麻醉系、生物工程系教授Laura Niklason博士在哈佛大学和MIT进行博士后研究。Laura Niklason博士作为麻醉医生在医学院心外科ICU实习时了解到，心外科医生只能利用患者自体血管包括大隐静脉作为桥血管进行心脏搭桥手术。 上世纪80、90年代美国每年有超过80万台心脏搭桥手术，外科医生需采用从患者大腿根部一直到踝关节内侧手术切口来获取大隐静脉进行搭桥。这种手术对患者来说极其痛苦，又带来多种术后并发症，临床上又缺乏可用的人工血管替代品，这一临床需求激发了Laura Niklason博士研发小口径人工血管的决心。 全球多家知名人工血管企业如戈尔、巴德等，采用传统技术开发出内径3.5mm、4mm内径带抗凝涂层的ePTFE人工血管用于心脏搭桥，但始终无法突破材料学限制，导致人工桥血管血栓形成和堵塞，危及患者生命，美国心脏外科专业学会在上世纪80年代就禁止该类产品临床使用，小口径人工血管开发因此一直停滞不前。 面对这一挑战，Laura Niklason博士决定采用经典组织工程技术在体外培养血管——让血管在实验室中“生长”出来。组织工程技术为人工血管的体外培养提供了革命性的新方法：通过将种子细胞接种于管状可降解生物材料上，在体外构建出形态和性能接近人体天然血管的组织工程血管。 组织工程血管在植入人体后，一定时间内人自体细胞包括血管内皮细胞和血管平滑肌细胞重构组织工程血管，形成和自体动脉一样的新生动脉，极大提高血管通畅率及血管性能。组织工程人工血管的材质本质上是人体血管胶原蛋白为主的脱细胞基质产品。相比于高分子材料，因具有优异生物相容性，可极大提高血管远期通畅率，并能够抗血栓形成、抗感染、抗钙化、抗血管内膜增生。 组织工程血管工艺流程图 图片来源：海迈医疗科技（苏州）有限公司 02 从科幻到现实，突破三大技术壁垒 组织工程人工血管的商业化之路，是一段长达三十年的探索之旅。将实验室的创新成果转化为市场上的产品是一个充满挑战和突破的故事。 理想的组织工程人工血管需满足多项关键技术指标和性能。首先，它必须具备出色的力学性能，以确保植入体内能够承受身体血流压力及变化。高分子材料在加工时可以比较容易展现出满足临床需求的力学性能，组织工程人工血管要达到这点颇具难度；其次，组织工程血管要有自我再生和修复能力，在植入体内后形成和自体动脉一样的新生血管；最后，生产成本也是一个不可忽视的因素。Cytograft公司经过20多年研发，开发出一款采用自体种子细胞无支架培养的组织工程血管并进行了10例临床试验，但生产一批血管耗时7-9月，每根生产成本1.5万美元，高昂的成本使得商业化不可能，公司于2015年停止运营。要实现这些理想性能，必须跨越多个技术壁垒。 组织工程血管三个经典要素：可降解支架材料、种子细胞、生长因子和培养条件。每一个环节都面临着高难度的技术挑战。可降解支架材料需要精确控制其降解速度，以适应培养环境变化；种子细胞来源和质量同样关键，因为种子细胞传代次数有限，这对于持续的工业化量产提出了更高要求；最后，在短短两个月内模拟出血管发育生长全过程（好比胎儿体内发育），是一个对生长因子和培养条件精确度和控制要求极高的过程。 业内人士指出：“Humacyte之所以能够成为全球第一个产品获批的企业，关键在于选择了正确的技术路线，并解决了量产技术难题。传统组织工程技术生产出带活细胞的血管，不能常温保存和运输，需要液氮低温保存运送到手术室，成本高昂，无法满足临床‘即需即用’要求，也因为保留活细胞而具有免疫原性，因此商业化挑战极大。Humacyte有效解决了这些量产难题，将带活细胞的血管脱细胞处理保留细胞外基质，无需液氮保存并可转运到手术室，将生产、储存、运输和使用成本控制在合理范围！” 在国内，人工血管企业发展势头强劲，多家企业正积极投身于相关技术的研发之中。中国在人工血管的研发上采取了双线并行的策略：一方面，致力于开发聚合物人工血管，以实现对现有进口产品的国产化替代；另一方面，积极推进新一代组织工程血管的研发，以期在高端医疗领域取得突破。小口径人工血管的研发企业包括海迈医疗、领博生物、上海畅迪等。据调查海迈医疗是国内唯一一家对标Humacyte技术路线的企业，该公司专注于开发和生产小口径组织工程血管，2024年9月已启动临床试验。 全球部分上市和在研小口径人工血管 03 商业化有四大场景 组织工程血管获批预示着巨大的商业潜力。在医学领域，人工血管的应用场景广泛，包括但不限于：创伤手术中的血管替换、慢性肾衰血液透析血管通路建立、下肢动脉粥样硬化和冠脉搭桥手术，以及人工生物胰腺。这些场景中，存在大量未被满足的临床需求。 组织工程人工血管首个获批适应证聚焦于下肢动脉外伤血管替换，这一领域在美国市场有望迅速增长。据统计，美国每年约有7.2万例外伤血管置换开放手术，这得益于美国成熟的创伤救治体系，美国已建成四级创伤治疗体系，覆盖超过580家创伤中心，这一市场前景广阔。美国商业保险大力支持创新医疗技术（New Technology Add-On Payment,NTAP），一旦有更优产品获得FDA批准，患者将优先获得商业医保支付的更优治疗。考虑到中国庞大的人口基数，外伤血管替换的需求同样巨大，市场潜力不容小觑。同时，全球地缘政治紧张，对小口径人工血管的战前储备或使用需求增加，因此亟待国产化替代。 组织工程人工血管另一有着巨大临床需求的适应证是慢性肾透析动静脉血管通路。根据2024JAMA一项报道数据显示，全球有超过350万人正在接受维持性肾透析治疗，其中约90%选择血液透析，2021年美国54万注册患者接受维持性血液透析。我国全国血液透析病例信息登记系统（CNRDS）数据显示，2012年我国血液透析注册患者数量约20万，2023年已达到91.6万，其中最近几年每年新增患者数量超过16万例，凸显组织工程人工血管在这一领域的巨大临床需求。 第三大应用场景是下肢动脉粥样硬化。在外周动脉疾病方面，根据弗若斯特沙利文的数据，我国外周动脉疾病患病人数将从2021年的0.52亿人增长至2030年的0.62亿人，复合年增长率约为2.1%；预计全球外周动脉疾病患病人数将从2021年的2.89亿人增长至2030年的3.72亿人，复合年增长率约为2.8%。目前仅0.2%患者接受了血运重建治疗，外周动脉介入手术逐年增加，但远期效果以及许多患者本身不适合介入治疗，组织工程人工血管有更高远期通畅率及更好的临床效果，未来使用人工血管开放手术数量也会稳步增加。 第四大应用场景是冠脉搭桥手术。世界范围内没有商业化小口径血管用于心脏搭桥，Humacyte于2024年11日在美国第100次AHA年会公布3.5mm组织工程血管用于狒狒原位心脏搭桥模型的临床前数据，预计会很快启动人体注册临床试验。2023年中国心血管外科手术和体外循环数据白皮书公布我国冠脉搭桥年手术量超过7万台，平均每位患者需要2.5根桥血管，因此，组织工程人工血管在心脏搭桥手术中将有广泛的应用前景和巨大市场。 Humacyte产品获得FDA批准上市后，股价应声而涨。但是随之而来也有分析师质疑组织工程人工血管商业化进程和市场规模。 从卫生经济学角度来看，Humacyte公司SYMVESS人工血管不仅能显著提高临床效果，而且大幅减少传统ePTFE人工血管因血栓或感染导致的额外医疗支出。 海迈医疗科技（苏州）有限公司创始人、董事长、CEO邱雪峰教授表示：“2020年Humacyte创始人Laura Niklason在Nature Reviews Nephrology发表一篇论文，从卫生经济学角度分析了组织工程人工血管的优势。虽然ePTFE人工血管每根售价在1000-4000美元，仅透析通路人工血管感染一项美国每年需要额外支出约40亿美元，而处理血管血栓形成、狭窄及其他并发症的医疗支出更远远高出这个数字；相比之下，Humacyte虽然每根定价2.5万美元，但临床使用过程中总医疗费用会降低很多，获得FDA批准前Humacyte就已获得由U.S. Centers for Medicare & Medicaid Services (CMS)颁发的ICD-10-PCS 4个医保编号。” 04 人工心脏瓣膜将是下一个突破点 组织工程人工血管的创新不仅在于其对传统聚合物人工血管的替代，更在于其卓越的生物相容性和自我修复与再生能力，这为其在多种医疗场景中的应用开辟了新可能。 业内人士指出：“在组织工程人工血管领域取得突破之后，组织工程下一个重大进展预计将出现在人工心脏瓣膜领域！” 目前人工心脏瓣膜主要分为人工机械瓣和人工生物瓣。人工机械瓣瓣叶材料为热解碳，生物相容性差，尽管使用寿命可达50年以上，但需终身服用华法林抗凝治疗，而华法林抗凝需要经常监测，并发症多，严重时导致血栓或大出血，危及患者生命。人工生物瓣瓣叶材料则由无活性的牛心包或猪心脏瓣膜制成，生产工艺采用化学交联处理后易钙化而导致瓣膜衰败，使用寿命约10-15年。这两种人工心脏瓣膜在体内均缺乏自我再生和修复能力。 与之相比，组织工程人工心脏瓣膜具有独特的自我修复和再生能力，能够实现瓣叶表面内皮化和瓣叶内部再细胞化，无需长久抗凝治疗，瓣叶在植入体内后再生成活组织，可显著延长瓣膜使用寿命，而且无需终身抗凝治疗。 Humacyte研发管线中，另一个值得关注的方向是组织工程人工血管作为胰岛移植载体治疗I型糖尿病。科学家们一直在探索通过细胞疗法实现I型糖尿病的完全治愈，最近福泰制药（Vertex）针对I型糖尿病开发干细胞疗法VX-880已进入3期关键临床试验，但干细胞分化胰岛缺乏良好移植载体，Humacyte组织工程人工血管生物胰腺已完成狒狒灵长类大动物临床前研究。 Humacyte人工胰腺产品示意 Humacyte进一步与美国青少年糖尿病研究基金会(JDRF)合作，利用组织工程人工血管作为胰岛细胞移植“载体”，将血管植入动脉和静脉之间，体内再生成完整有功能的生物胰腺，有效调节患者血糖，无需长期注射胰岛素。 历经三十年多年，组织工程技术从实验室到商业化，其间不乏曲折与弯路，“尽是泪水与拥抱”！未来，期待组织工程技术开启再生医学新篇章，引领组织工程人体组织和器官再生技术革命！ Vacanti和Langer实验室部分成员合影（1995年） ▌文章来源：动脉网 责编：赵家帅 审核：任旭 推荐阅读 行业洞见丨市场规模超三百亿美元，细胞基因治疗仍有多重关卡待闯 行业洞见丨千亿寡核苷酸药物市场之争 行业洞见丨重磅玩家寸步不让, mRNA+LNP技术专利战梳理

2024年12月19日，美国食品药品监督管理局（FDA）批准了全球首个真正的组织工程产品—Humacyte公司的SYMVESS组织工程血管（6毫米内径）上市，该产品第一个适应证用于下肢动脉外伤需急诊血运重建的成人患者，从而避免截肢，包括用于车祸、枪伤、爆炸伤和工业事故等多种类型的创伤。未来，这种组织工程血管可扩充更多适应证，包括慢性肾功能衰竭血液透析血管通路建立、颈动脉血管重建、下肢动脉粥样硬化以及冠状动脉搭桥术等。 小口径（内径≤6mm）人工血管是最近国内医疗器械研发和创新的热点之一，虽然中国市场并不缺乏高分子材料人工血管，例如膨体聚四氟乙烯(ePTFE)人工血管，但ePTFE小口径人工血管两大缺陷50年以来一直无法解决：一是因生物相容性差，管腔无法内皮化、易形成血栓，远期通畅率低；二是血管植入人体内后机体细胞无法长入，管壁无法重构，临床使用中特别是透析通路容易感染。 这两大缺陷严重影响临床效果，尤其对于国内现状，ePTFE血管植入手术完成后一些患者还未出院就发生急性血栓堵塞，导致医生和患者对该类产品的畏惧和不信任，同时也大大增加医疗支出，而在美国医保虽能保证支付，但也成为严重的经济负担。 组织工程人工血管优势在于：因具有独特的再生特性，植入体内血管管腔可快速内皮化、管壁再细胞化，从而极大提高远期通畅率，并可抵抗感染。其体内再生主要机制如下：组织工程人工血管是由种子细胞与可降解聚合物管状材料体外培养获得，植入体内3-6月后管腔完全内皮化，而内皮细胞是人体血管管腔防止血栓形成最重要的结构；同时，管壁周围的人自体间充质干细胞会迁移到管壁，在血管搏动流条件下自然分化成为血管平滑肌细胞，从而在人工血管植入体内6月左右再生成和自体动脉一样的新生动脉。 这一产品的获批在组织工程与再生医学领域具有革命性意义，它是自20世纪80年代中期该技术概念被提出以来，首个成功商业化的产品。展望未来，组织工程技术的发展潜力巨大，预计将带来更多再生医学产品，如组织工程心脏瓣膜、组织工程角膜、组织工程软骨、组织工程气管等，在多个领域带来颠覆式变革。 三十年探索体外“长”血管组织工程人工血管发展关键里程碑 组织工程人工血管研发从上世纪90年代开始。1995年Humacyte创始人、美国工程院院士、美国国家医学院院士、耶鲁大学医学院麻醉系、生物工程系教授Laura Niklason博士在哈佛大学和MIT进行博士后研究。Laura Niklason博士作为麻醉医生在医学院心外科ICU实习时了解到，心外科医生只能利用患者自体血管包括大隐静脉作为桥血管进行心脏搭桥手术。 上世纪80、90年代美国每年有超过80万台心脏搭桥手术，外科医生需采用从患者大腿根部一直到踝关节内侧手术切口来获取大隐静脉进行搭桥。这种手术对患者来说极其痛苦，又带来多种术后并发症，临床上又缺乏可用的人工血管替代品，这一临床需求激发了Laura Niklason博士研发小口径人工血管的决心。 全球多家知名人工血管企业如戈尔、巴德等，采用传统技术开发出内径3.5mm、4mm内径带抗凝涂层的ePTFE人工血管用于心脏搭桥，但始终无法突破材料学限制，导致人工桥血管血栓形成和堵塞，危及患者生命，美国心脏外科专业学会在上世纪80年代就禁止该类产品临床使用，小口径人工血管开发因此一直停滞不前。 面对这一挑战，Laura Niklason博士决定采用经典组织工程技术在体外培养血管——让血管在实验室中“生长”出来。组织工程技术为人工血管的体外培养提供了革命性的新方法：通过将种子细胞接种于管状可降解生物材料上，在体外构建出形态和性能接近人体天然血管的组织工程血管。 组织工程血管在植入人体后，一定时间内人自体细胞包括血管内皮细胞和血管平滑肌细胞重构组织工程血管，形成和自体动脉一样的新生动脉，极大提高血管通畅率及血管性能。组织工程人工血管的材质本质上是人体血管胶原蛋白为主的脱细胞基质产品。相比于高分子材料，因具有优异生物相容性，可极大提高血管远期通畅率，并能够抗血栓形成、抗感染、抗钙化、抗血管内膜增生。 组织工程血管工艺流程图 图片来源：海迈医疗科技（苏州）有限公司 从科幻到现实，突破三大技术壁垒 组织工程人工血管的商业化之路，是一段长达三十年的探索之旅。将实验室的创新成果转化为市场上的产品是一个充满挑战和突破的故事。 理想的组织工程人工血管需满足多项关键技术指标和性能。首先，它必须具备出色的力学性能，以确保植入体内能够承受身体血流压力及变化。高分子材料在加工时可以比较容易展现出满足临床需求的力学性能，组织工程人工血管要达到这点颇具难度；其次，组织工程血管要有自我再生和修复能力，在植入体内后形成和自体动脉一样的新生血管；最后，生产成本也是一个不可忽视的因素。Cytograft公司经过20多年研发，开发出一款采用自体种子细胞无支架培养的组织工程血管并进行了10例临床试验，但生产一批血管耗时7-9月，每根生产成本1.5万美元，高昂的成本使得商业化不可能，公司于2015年停止运营。要实现这些理想性能，必须跨越多个技术壁垒。 组织工程血管三个经典要素：可降解支架材料、种子细胞、生长因子和培养条件。每一个环节都面临着高难度的技术挑战。可降解支架材料需要精确控制其降解速度，以适应培养环境变化；种子细胞来源和质量同样关键，因为种子细胞传代次数有限，这对于持续的工业化量产提出了更高要求；最后，在短短两个月内模拟出血管发育生长全过程（好比胎儿体内发育），是一个对生长因子和培养条件精确度和控制要求极高的过程。 业内人士指出：“Humacyte之所以能够成为全球第一个产品获批的企业，关键在于选择了正确的技术路线，并解决了量产技术难题。传统组织工程技术生产出带活细胞的血管，不能常温保存和运输，需要液氮低温保存运送到手术室，成本高昂，无法满足临床‘即需即用’要求，也因为保留活细胞而具有免疫原性，因此商业化挑战极大。Humacyte有效解决了这些量产难题，将带活细胞的血管脱细胞处理保留细胞外基质，无需液氮保存并可转运到手术室，将生产、储存、运输和使用成本控制在合理范围！” 在国内，人工血管企业发展势头强劲，多家企业正积极投身于相关技术的研发之中。中国在人工血管的研发上采取了双线并行的策略：一方面，致力于开发聚合物人工血管，以实现对现有进口产品的国产化替代；另一方面，积极推进新一代组织工程血管的研发，以期在高端医疗领域取得突破。小口径人工血管的研发企业包括海迈医疗、领博生物、上海畅迪等。据调查海迈医疗是国内唯一一家对标Humacyte技术路线的企业，该公司专注于开发和生产小口径组织工程血管，2024年9月已启动临床试验。 全球部分上市和在研小口径人工血管商业化有四大场景 组织工程血管获批预示着巨大的商业潜力。在医学领域，人工血管的应用场景广泛，包括但不限于：创伤手术中的血管替换、慢性肾衰血液透析血管通路建立、下肢动脉粥样硬化和冠脉搭桥手术，以及人工生物胰腺。这些场景中，存在大量未被满足的临床需求。 组织工程人工血管首个获批适应证聚焦于下肢动脉外伤血管替换，这一领域在美国市场有望迅速增长。据统计，美国每年约有7.2万例外伤血管置换开放手术，这得益于美国成熟的创伤救治体系，美国已建成四级创伤治疗体系，覆盖超过580家创伤中心，这一市场前景广阔。美国商业保险大力支持创新医疗技术（New Technology Add-On Payment,NTAP），一旦有更优产品获得FDA批准，患者将优先获得商业医保支付的更优治疗。考虑到中国庞大的人口基数，外伤血管替换的需求同样巨大，市场潜力不容小觑。同时，全球地缘政治紧张，对小口径人工血管的战前储备或使用需求增加，因此亟待国产化替代。 组织工程人工血管另一有着巨大临床需求的适应证是慢性肾透析动静脉血管通路。根据2024JAMA一项报道数据显示，全球有超过350万人正在接受维持性肾透析治疗，其中约90%选择血液透析，2021年美国54万注册患者接受维持性血液透析。我国全国血液透析病例信息登记系统（CNRDS）数据显示，2012年我国血液透析注册患者数量约20万，2023年已达到91.6万，其中最近几年每年新增患者数量超过16万例，凸显组织工程人工血管在这一领域的巨大临床需求。 第三大应用场景是下肢动脉粥样硬化。在外周动脉疾病方面，根据弗若斯特沙利文的数据，我国外周动脉疾病患病人数将从2021年的0.52亿人增长至2030年的0.62亿人，复合年增长率约为2.1%；预计全球外周动脉疾病患病人数将从2021年的2.89亿人增长至2030年的3.72亿人，复合年增长率约为2.8%。目前仅0.2%患者接受了血运重建治疗，外周动脉介入手术逐年增加，但远期效果以及许多患者本身不适合介入治疗，组织工程人工血管有更高远期通畅率及更好的临床效果，未来使用人工血管开放手术数量也会稳步增加。 第四大应用场景是冠脉搭桥手术。世界范围内没有商业化小口径血管用于心脏搭桥，Humacyte于2024年11日在美国第100次AHA年会公布3.5mm组织工程血管用于狒狒原位心脏搭桥模型的临床前数据，预计会很快启动人体注册临床试验。2023年中国心血管外科手术和体外循环数据白皮书公布我国冠脉搭桥年手术量超过7万台，平均每位患者需要2.5根桥血管，因此，组织工程人工血管在心脏搭桥手术中将有广泛的应用前景和巨大市场。 Humacyte产品获得FDA批准上市后，股价应声而涨。但是随之而来也有分析师质疑组织工程人工血管商业化进程和市场规模。 从卫生经济学角度来看，Humacyte公司SYMVESS人工血管不仅能显著提高临床效果，而且大幅减少传统ePTFE人工血管因血栓或感染导致的额外医疗支出。 海迈医疗科技（苏州）有限公司创始人、董事长、CEO邱雪峰教授表示：“2020年Humacyte创始人Laura Niklason在Nature Reviews Nephrology发表一篇论文，从卫生经济学角度分析了组织工程人工血管的优势。虽然ePTFE人工血管每根售价在1000-4000美元，仅透析通路人工血管感染一项美国每年需要额外支出约40亿美元，而处理血管血栓形成、狭窄及其他并发症的医疗支出更远远高出这个数字；相比之下，Humacyte虽然每根定价2.5万美元，但临床使用过程中总医疗费用会降低很多，获得FDA批准前Humacyte就已获得由U.S. Centers for Medicare & Medicaid Services (CMS)颁发的ICD-10-PCS 4个医保编号。” 人工心脏瓣膜将是下一个突破点 组织工程人工血管的创新不仅在于其对传统聚合物人工血管的替代，更在于其卓越的生物相容性和自我修复与再生能力，这为其在多种医疗场景中的应用开辟了新可能。 业内人士指出：“在组织工程人工血管领域取得突破之后，组织工程下一个重大进展预计将出现在人工心脏瓣膜领域！” 目前人工心脏瓣膜主要分为人工机械瓣和人工生物瓣。人工机械瓣瓣叶材料为热解碳，生物相容性差，尽管使用寿命可达50年以上，但需终身服用华法林抗凝治疗，而华法林抗凝需要经常监测，并发症多，严重时导致血栓或大出血，危及患者生命。人工生物瓣瓣叶材料则由无活性的牛心包或猪心脏瓣膜制成，生产工艺采用化学交联处理后易钙化而导致瓣膜衰败，使用寿命约10-15年。这两种人工心脏瓣膜在体内均缺乏自我再生和修复能力。 与之相比，组织工程人工心脏瓣膜具有独特的自我修复和再生能力，能够实现瓣叶表面内皮化和瓣叶内部再细胞化，无需长久抗凝治疗，瓣叶在植入体内后再生成活组织，可显著延长瓣膜使用寿命，而且无需终身抗凝治疗。 Humacyte研发管线中，另一个值得关注的方向是组织工程人工血管作为胰岛移植载体治疗I型糖尿病。科学家们一直在探索通过细胞疗法实现I型糖尿病的完全治愈，最近福泰制药（Vertex）针对I型糖尿病开发干细胞疗法VX-880已进入3期关键临床试验，但干细胞分化胰岛缺乏良好移植载体，Humacyte组织工程人工血管生物胰腺已完成狒狒灵长类大动物临床前研究。Humacyte人工胰腺产品示意Humacyte进一步与美国青少年糖尿病研究基金会(JDRF)合作，利用组织工程人工血管作为胰岛细胞移植“载体”，将血管植入动脉和静脉之间，体内再生成完整有功能的生物胰腺，有效调节患者血糖，无需长期注射胰岛素。历经三十年多年，组织工程技术从实验室到商业化，其间不乏曲折与弯路，“尽是泪水与拥抱”！未来，期待组织工程技术开启再生医学新篇章，引领组织工程人体组织和器官再生技术革命！Vacanti和Langer实验室部分成员合影（1995年）参考资料：Breuer CK. The development and translation of the tissue-engineered vascular graft. J Pediatr Surg. 2011 Jan;46(1):8-17. doi: 10.1016/j.jpedsurg.2010.09.058. PMID: 21238633.