Anhui Wyeth Pharmaceutical Co., Ltd.

近日，根据路透社报道，辉瑞最近已经向联邦法院提及上诉，要求获得7520万美元和解协议付款。 在去年11月的时候，美国曼哈顿地区的一位法官Victor Marrero否决了辉瑞要求获得7520万美元的请求，并指示这笔钱会依据SEC的要求支付给美国财政部。 现在辉瑞显然不甘心，直接上诉，等于是要和美国财政部对着干。 这笔和解协议其实来头不小，起源于2012年案发的一桩内幕交易案，其中牵扯到亿万富翁，阿尔兹海默症的百亿市场，不可谓不精彩。 Bapineuzumab的失败 一直以来，Aβ抗体到底能不能再阿尔兹海默症患者中产生疗效是众说纷纭，而非常早期的挑战者就是Bapineuzumab，这是由后来被辉瑞收购的惠氏制药和后来被百利高收购的爱尔兰生物技术公司Elan Corp共同开发的管线。 然而，在开发之初的临床数据中Bapineuzumab的初步临床数据非常不佳，理论上不应该继续往更后期的临床推进，应该直接被砍掉。 而这个时候，案件的主角登场了，基金经理Mathew Martoma。从履历上看不出任何问题，哈佛法学院+斯坦福MBA的双Buff加成下，他稳稳坐到了亿万富翁Steve Cohen旗下对冲基金公司SAC的投资组合经理的位置，这一职位专注于生物制药行业的投资。 作为专营生物制药投资的Mathew Martoma立刻意识到Bapineuzumab背后的阿尔兹海默症是个大市场，因此分别买下了惠氏和Elan公司的大量股份。 然而好景不长，2008年时，作为药物安全检测委员会主席的医生Sidney Gilman博士向Mathew Martoma透露了Bapineuzumab糟糕的临床表现。 这位Sidney Gilman博士其实非常有意思，他一面是惠氏的顾问，同时一面又是SAC的顾问，每年SAC都会为 Gilman博士提供咨询费用。 Martoma随即将消息汇报给了老板Steve Cohen，双方单独会面了几个小时，他便说服公司从惠氏和Elan的交易中全身而退，随即反手做空，而就在Sidney Gilman博士在2008年的大会上发表Bapineuzumab的糟糕数据后，两家公司股价随即大跌。 SAC资本随即在这场内幕交易中大赚特赚。通过出售价值7亿美元的持仓，SAC资本避免了1.95亿美元的损失，同时通过做空期权等方式获利8000万美元。这一进一出总共获利了2.76亿美元。 东窗事发 然而，毕竟纸包不住火，在严厉打击内幕交易的当时背景下，美国司法部和FBI盯上了SAC这块“腐肉”，他们发现，不单单是Martoma，SAC还有其他7位雇员涉及内幕交易。 然而，由于Martoma在事发前的2010年被SAC资本解雇，这意味着Cohen本人将免受法律指控，他像是建立了一堵犯罪和不犯罪之间的墙壁一样将所有指控挡在墙外。 而Martoma则将锒铛入狱，后续的调查中甚至发现Mathew Martoma学历造假，他实际上因为伪造成绩而遭到哈佛法学院退学。 不过，尽管刑事上老板Cohen可以免罪，公司主体仍然脱不了SEC的追责，SEC最终于SAC资本在此次事件中达成了6.02亿美元民事和解费（包括其他事件共计18亿美元），而此次辉瑞追溯的7520万美元就是6.02亿美元和解费的最后一部分——补偿完遭受损失的投资者后，剩下来的那一部分。 辉瑞认为，因为辉瑞收购了惠氏，而Gilman博士辜负了惠氏作为顾问的信托责任，因此辉瑞（惠氏）也是受害者。辉瑞应该有资格获得剩下的7520万美元。 然而，法院却认为，惠氏在丑闻中遭受的名誉损失并不意味着它也遭受了财务损失。虽然那些秘密被挪用于内幕交易的公司通常是不法行为的受害者。但辉瑞未能指控内幕交易计划和惠氏随后的声誉损害如何构成金钱损害，以分配被没收的资金。 最关键的是，惠氏的市值确实是因为临床试验失败暴跌了70亿美元，而这和内幕交易没关系。 总的来说，法院的观点还是比较能站得住脚的，无论是惠氏在2008年报告Bapineuzumab的早期临床失败后，还是2009年被辉瑞收购后，他们都在推进Bapineuzumab的临床试验的，直到2013年辉瑞，强生（强生收购了Elan的阿尔兹海默症业务）等公司才宣布彻底停止开发。 说白了就是搏一搏，万一真的能成呢？届时阿尔兹海默症大市场可是滚滚财源。 这种“明知山有虎，偏向虎山行”的做法，也可能是投资者对于惠氏股价失望的原因。 因此，在这一点上，辉瑞可能没那么容易拿回这7520万美元。 参考来源： https://www.marketspectator.com/2024/11/19/pfizer-cannot-recoup-75-million-from-sec-insider-trading-settlement-judge-rules/ https://law.justia.com/cases/federal/appellate-courts/ca2/14-3599/14-3599-2017-08-23.html 注：本文不具有任何投资建议和医学意见，如有错漏麻烦指出。

11月18日，有两家国产创新药企的在研抗体出海，交易金额累计达到125亿人民币！一周之内，共计达成了5起抗体药物的出海交易。 橙帆医药（VelaVigo Cayman）宣布与Avenzo Therapeutics达成一项全球战略合作协议。 根据协议，橙帆医药将授予Avenzo在全球范围内（不包括大中华区）开发、生产和商业化Nectin4/TROP2双特异性抗体偶联药物（ADC），同时保留在大中华区的相关权益。双方将共同推进该项目在全球范围内的开发和临床应用。 橙帆医药将获得高达5000万美元的首付款及近期里程碑付款。此外，在达成开发、监管审批及销售的关键里程碑后，橙帆医药有望再获得高达7.5亿美元的后续里程碑付款，并根据Avenzo区域的销售情况获取分级特许权使用费。（交易额共计8亿美元，折合人民币约57.92亿元） 同一天，博奥信生物（Biosion）也宣布，与 Aclaris Therapeutics就BSI-045B和BSI-502达成全球（除大中华区外）独家授权协议。BSI-045B是一种处于临床阶段的新型抗TSLP单克隆抗体，BSI-502是一种处于临床前的新型抗TSLP和IL4R双抗。 根据协议条款，博奥信将获得超过4000万美元的现金付款作为首付款以及承担部分开发成本和药物产品材料费用。博奥信还将获得Aclaris Therapeutics 19.9%的股权。此外，博奥信还可收到超过9亿美元的研发及销售里程碑付款以及单位数比例的销售分成。（交易金额部分共计超9.4亿美元，折合人民币约68.05亿元） 受此消息影响，Aclaris Therapeutics股价上涨53%。 橙帆医药和Avenzo 橙帆医药成立于 2021 年，是一家领先的多特异性抗体和ADC发现与开发的生物技术公司，拥有高效的药物发现平台以及卓越的转化医学、CMC以及早期临床开发能力。 创始人、CEO李竞曾任药明生物高级副总裁，亦曾在惠氏制药（现辉瑞制药）以及诺华制药任职，拥有多年创新生物药研发经验。 橙帆医药2021年10月完成一轮4700万美元天使轮融资，投资者包括弘晖资本领投，三一创新投资、Panacea Venture、祥峰投资、幂方资本。 成立以来，橙帆医药以大分子生物创新药为主要研发方向，聚焦癌症、自身免疫性疾病、神经退行性疾病和眼科疾病的疗法创新，迄今已建立起涵盖十余个首创/最佳（FIC/BIC）多特异性抗体和ADC分子的广泛研发管线。同时，橙帆医药在美国设立了VelaVigo Bio，以推进全球范围内的临床开发和合作。 公司核心研发管线预计将于2025年进入美国和中国的临床开发阶段。橙帆医药持续拓展在临床开发、技术平台及投资者关系方面的合作，以最大化药物开发效率和投资回报。 在今年的AACR上，橙帆医药展示了其两款双抗ADC的临床前结果，分别为VBC101-F11（EGFR/cMet  ADC）和VBC103（Trop2/Nectin4 ADC）。 VBC103是橙帆医药开发的一种创新的Trop2/Nectin4 靶向双特异性抗体偶联药物(ADC)，目前处于临床前阶段，拟用于治疗膀胱尿路上皮癌 (UC)、三阴性乳腺癌 (TNBC) 等。通过新的分子设计，实现更好的肿瘤选择性及宽治疗窗，成为同类第一（FIC）。该项目计划于 2025 年向美国FDA和中国NMPA交新药研究申请（IND）。 VBC103以其独特的双特异性设计和在亲和力、化合价、接头有效载荷方面的差异化特征，显示出作为一流ADC候选管线的巨大潜力。临床前发现研究显示了良好的疗效和安全性特征，支持将VBC103推进临床试验。 此次橙帆医药公告中并未透露交易中这款双抗ADC的项目代号，极有可能就是VBC103。 此次交易的收购方Avenzo Therapeutics是一家临床阶段的生物技术公司，由 Athena Countouriotis 博士和Mohammad Hirmand 博士于 2022 年共同创立，公司总部位于加利福尼亚州圣地亚哥。 团队在开发肿瘤治疗方面有着丰富的行业经验，致力于为患者生活带来实质性改变。 该公司的主要候选药物 AVZO-021 是一种新型、高效、选择性的 CDK2 抑制剂。AVZO-021 正在美国进行一项 1 期研究，用于治疗晚期实体瘤，以及联合治疗 HR+/HER2 阴性转移性乳腺癌。 博奥信和Aclaris 博奥信是一家总部位于中国南京的创新型生物技术公司，成立于2017年。 博奥信生物创始人为陈明久，陈博士拥有30多年生物医药研究、抗体研发及企业运营管理经验。创立博奥信生物之前，陈博士曾任美国SDIX公司资深运营总监，带领团队为北美跨国公司及知名研究机构完成几十项创新抗体发现与早期开发项目。 公司专注于抗体药物的研发和商业化，致力于开发创新的抗体疗法，以改善免疫和肿瘤疾病患者的治疗效果。公司依托自主研发的核心技术平台，包括H³抗体发现平台、SynTracer® HT内吞平台以及Flexibody®双特异性抗体平台，开发出高度差异化的创新药物，解决全球范围内尚未满足的医疗需求。 通过“发现-开发-合作”的灵活模式，博奥信已建立了10项全球合作项目，其中7个项目已经进入临床阶段，包括单克隆抗体、双特异性抗体和抗体药物偶联物（ADC）。博奥信在美国、中国和澳大利亚设有运营机构。 BSI-045B（TQC2731）是博奥信创新管线中推进最为靠前的药物候选分子，2017年与正大天晴签署合作开发协议，正大天晴拥有大中华区的开发与商业化权益。 此前，BSI-045B已在美国完成了一项针对22名中度至重度特应性皮炎患者的临床2a期单臂概念验证性试验。试验证明，该药物分子在药效、安全性和有效性等方面的优秀数据可以支持其成为潜在的同类首创疗法。BSI-045B在中国的多项临床2期研究也正在由正大天晴推进，包括重症哮喘、慢性鼻窦炎伴鼻息肉，探索该药物分子在更多适应症上的可能性。 另一个交易管线BSI-502为一种人源化抗TSLP和抗IL4R的双特异性抗体，能阻断上游TSLP 受体的信号转导和下游IL4R的激活，从而抑制这一主要促炎通路。此靶点上，信达生物抗IL-4Rα/TSLP双特异性抗体IBI3002已进入临床I期，适应症方向为轻度至中度哮喘。 此次交易的收购方Aclaris Therapeutics, Inc.（纳斯达克股票代码：ACRS）是一家临床阶段生物制药公司，专注于开发免疫炎症性疾病的新候选药物。 结语 国产双抗“出海”行情持续火爆，MNC持续扫货国内Biotech。一周之内，共计达成了5起抗体药物的出海交易，康诺亚和Platina Medicines，礼新医药和默沙东，普米斯生物和BioNTech，橙帆医药和Avenzo，博奥信和Aclaris。 国产双抗的接连出海复刻了去年底MNC们“扫货”ADC的行情，成为当前生物医药行业BD交易当之无愧的主角，其中橙帆医药VBC103的出海更是进一步引爆了双抗ADC赛道。期待在药企的不懈努力下，国产双抗早日迎来重大突破，造福肿瘤患者。 免责声明： 文章内容仅供参考，不构成投资建议。投资者据此操作，风险自担, 关于对文中陈述、观点判断保持中立，不对所包含内容的准确性、可靠性或完整性提供任何明示或暗示的保证。请读者仅作参考，并请自行承担全部责任。本公众号发布的各类文章重在分享，如有侵权请联系我们，我们将会删除。 联系我们 ABC 2025 展位火热预定中！ 扫码立即咨询 电话：13816031174 （同微信） 赞助形式包括但不仅限于演讲席位、会场展位、会刊彩页、晚宴赞助、会议用品宣传等。 点击此处“阅读全文”咨询更多精彩

作者 ｜ momo ADC是肿瘤领域发展最快的治疗方式之一，目前已有15种ADC获批，超过210种正在进行临床试验。近年来，ADC的药物研发进入百花齐放阶段，特别是在HER2、EGFR、Trop2、CLDN18.2、Nectin-4等靶点上展示出显著的疗效和良好的安全性，联合用药，双抗ADC成果显著，为患者提供了更多的治疗选择。随着技术的不断进步和创新，ADC疗法在癌症治疗领域的应用前景十分广阔。   01   ADC 药物：癌症治疗的 “魔法子弹” 抗体药物偶联物（Antibody drug conjugates， ADC）被称为癌症治疗的“魔法子弹”，它是一种将单克隆抗体与细胞毒性药物通过化学连接子连接而成的新型生物治疗药物。其概念核心在于将抗体的特异性靶向能力和细胞毒性药物的强大杀伤作用相结合。ADC进入血液循环后，其抗体部分能够特异性地识别并结合肿瘤细胞表面的靶抗原，形成ADC - 靶抗原复合物，然后通过细胞的内吞作用将ADC摄入细胞内部。进入细胞后，连接子在特定的细胞内环境下发生裂解，释放出细胞毒性药物，从而对肿瘤细胞产生杀伤作用。这种设计旨在实现对肿瘤细胞的精准打击，减少对正常细胞的损害，提高癌症治疗的有效性和安全性。  图1.ADC药物的结构特点和作用机制 ADC药物开发需综合考虑多个关键因素。首先是靶点选择，要注重其在肿瘤细胞的特异性高表达及与肿瘤生物学过程的相关性；抗体设计方面，需确保低免疫原性、强特异性、高内化效率和长的半衰期，以实现ADCs在体内的有效传递；连接子设计要兼顾稳定性与可裂解性，还有化学性质的兼容性，同时应避免引起ADC聚集，防止在血液中过早释放有效载荷，并在目标位置精确释放活性药物；细胞毒性药物要确保在生理条件下表现出稳定性，并具有能够与抗体结合的官能团；除了选择抗体、连接子和细胞毒性药物之外，将小分子组分附着到抗体上的方法是成功构建ADCs的关键要素，选择合适的偶联方式，对ADC的稳定性和疗效有显著影响。   02   回顾 ADC 药物发展历程： 在挑战中铸就的抗癌传奇 ADC的概念由德国医学家、诺贝尔奖得主Paul Ehrlich在20世纪初首次提出。然而，直至20世纪70年代单克隆抗体问世以及蛋白重组工程技术成熟，ADC的研究才逐渐成为抗体药物研发的热门领域。2000年，惠氏制药研发的Mylotarg获得美国FDA加速批准，用于治疗CD33阳性的急性髓系白血病（AML）患者，此药物成为全球首款商业化的ADC药物。但因临床研究中出现致死性毒性，该药物于2010年撤市，后在2017年经规格调整和补充临床证据后再次获批上市。此后，ADC领域经历了漫长的沉寂期。 在这期间的八年内，仅有Adcetris、Kadcyla、Besponsa以及Lumoxiti四款新产品获批，整个ADC市场增长缓慢。2019年成为ADC发展历程中的重要分水岭。仅在这一年，就有Polivy、Padcev、Enhertu三款ADC获批。其中，由第一三共与阿斯利康合作的Enhertu被业内视为“ADC领域急剧回暖最大的催化剂”。Enhertu在Destiny - Breast系列研究中取得了颠覆性成功，显著改善了乳腺癌患者的生存和缓解水平。并且，由于Enhertu对HER2阳性和低表达的肿瘤均具有显著活性，这使得业界更加关注ADC对靶标以外恶性细胞的“旁观者效应”。2019年之后，ADC赛道迎来了Trodelvy、Blenrep、Zynlonta等产品的密集获批，市场规模也随之呈指数增长。 然而，ADC 药物市场也面临一些挑战，如企业间合作的终止、潜在的耐药性问题等。但总体而言，其增长趋势明显，市场潜力巨大，在癌症治疗及相关领域的发展值得期待。   03   ADC 药物靶点竞争激烈 谁能突出重围？ HER2-ADC 自首个HER2单抗药物获批后，HER2靶点在肿瘤治疗领域就备受关注，至今已经历了二十多年的发展历程。当前，已获批的HER2 ADC药物有恩美曲妥珠单抗、德曲妥珠单抗、维迪西妥单抗三种，此外还有大量HER2 ADC药物正处于临床研究阶段，像恒瑞医药的SHR - A1811和石药集团的DP303c等。在这些药物中，德曲妥珠单抗（DS - 8201，Enhertu）因具备独特的结构和高效的抗肿瘤活性，成为HER2 ADC领域中一项重大突破（图3）。 图3.2024 ASCO 最新HER2 靶点ADC药物数据 DS-8201是由第一三公与阿斯利康联合开发的人源化靶向HER2的ADC药物。自2019年首次获批以来，该药已在美国、日本、欧盟、中国多个国家和地区获批上市，适应症领域涵盖 HER2 阳性乳腺癌、HER2 阳性胃癌、HER2 低表达乳腺癌、HER2 突变非小细胞肺癌、HER2 阳性实体瘤。在获批适应症和地区不断扩展的同时，德曲妥珠单抗的销售额也是逐年上涨。2023 年，德曲妥珠单抗全球销售额约3959亿日元（约30亿美元），同比增长约78%（图4）。 图4.DS-8201临床试验布局及全球销售收入 Trop2 ADC Trop2 ADC在肺癌领域的发展现状具有多面性。在疗效方面，不同公司的产品在不同亚组人群疗效各异。第一三共和科伦博泰的产品对EGFR阳性和非鳞癌人群疗效佳，但对EGFR野生型或鳞癌患者疗效受限；吉列德的产品在驱动基因突变人群疗效好，对非鳞癌和鳞癌有效性相当。戈沙妥珠单抗、SKB264、Dato - DXd在全球开发进展中领先。临床布局上各公司差异显著。科伦博泰/默沙东临床试验多，依据EGFR突变、PD - L1表达量和临床标准疗法对肺癌人群开展注册研究。第一三共/阿斯利康试验数量也较多，首个三期临床未区分基因和蛋白标志物，联合疗法布局更广，而吉列德试验数量少（图5）。  图5.Trop2 ADC药物开发进展 2024年ASCO大会上，科伦博泰二期临床研究OptiTROP - Lung01初步数据亮眼，SKB264联合PD - L1单抗一线治疗驱动基因阴性NSCLC表现优异，低剂量组中位PFS达15个月，相比其他药物更具优势，凸显出SKB264（图6）与肿瘤免疫治疗药物联用在NSCLC领域潜力巨大。  图6.SKB264结构 Nectin-4 ADC Nectin - 4 ADC作为一种极具潜力的肿瘤治疗药物，在研发方面取得了显著进展（图7），在国际上，Seagen的Padcev是一款较早受到关注的Nectin - 4 ADC药物，在尿路上皮癌的治疗中取得了一定突破。然而，Padcev存在着如皮肤毒性等不良反应问题，这为后续研发提出了改进方向。国产企业在Nectin - 4 ADC研发中展现出强大的创新能力。迈威生物和石药集团等企业采用了先进的第三代ADC技术。这种技术通过对药物偶联工艺进行优化，大大提高了药物的均一性，减少了副作用。 以迈威生物的9MW2821和石药集团的SYS6002为代表，它们各自运用独特的技术实现了更优的疗效和安全性。9MW2821采用的IDDC技术以及SYS6002运用的转氨酶技术，都为药物的性能提升做出了贡献。这些技术使得药物能够更精准地作用于肿瘤细胞，在增强对肿瘤杀伤能力的同时，尽量避免对周围正常细胞的损害，进一步提高了治疗效果和患者的耐受性。从整体发展趋势来看，国产Nectin - 4 ADC前景广阔。随着研发的持续推进，有望在更多的适应症中展现其治疗价值。这不仅将为更多肿瘤患者提供新的治疗选择，也将进一步提升国产药物在国际肿瘤治疗领域的地位，推动全球肿瘤治疗水平的提高。 图7.Nectin-4 靶点ADC药物研发进展 CLDN18.2 ADC CLDN18.2 ADC研发进展迅速（图8）。国内众多药企积极参与，其中信达生物的 IBI343、康诺亚与乐普生物合作的 CMG901、礼新医药的 LM - 302等产品已处于临床研究相对后期阶段。例如 IBI343被纳入突破性治疗药物名单，CMG901获得多项国际认定且临床数据表现出可观的客观缓解率和疾病控制率，LM - 302在不同癌症适应证的研究中也显示出较好的效果。此外，恒瑞、石药、德琪、健信等药企的相关产品也都在积极开展临床研究，大量临床数据不断涌现，为后续研发和药物优化提供依据，有望为癌症治疗带来新曙光。 图8.CLDN18.2 靶点ADC药物研发进展   04   ADC 药物前瞻： 多技术融合，重塑肿瘤治疗格局 随着肿瘤学导向的 ADC 药物的快速批准，未来可能会继续沿着现有路径发展，包括更多携带 TOPO1i、微管抑制剂和 DNA 损伤剂的 ADC 药物的研发，对已批准 ADC 药物在未探索适应症中的测试，以及对 ADC 与免疫检查点抑制剂和其他抗癌药物组合的评估。同时，为了实现 “魔法子弹” 的梦想，需要对 ADC 药物进行进一步的创新设计。这包括对 ADC 分子特征的精细调整，如通过选择具有不同效力和作用机制的细胞毒性分子、调整药物与抗体的比例以及链接技术等，以提高药物的活性并降低毒性。 此外，还可以通过联合使用其他药物或采用新的给药策略来优化 ADC 药物的性能。同时，更激进的创新思路包括替换 ADC 的一个或多个组件，如开发双特异性或多特异性 ADC、引入肽掩模、改造抗体的结合特性以及使用更小的分子替代抗体等。尽管 ADC 药物已经取得了显著进展，但我们对其作用机制的理解仍然有限。未来需要进一步深入研究 ADC 药物在体内的作用过程，包括药物的摄取、分布、代谢和排泄等环节，以及药物与靶点和其他生物分子之间的相互作用。这将有助于我们更好地设计和优化 ADC 药物，提高其治疗效果和安全性。 参考资料 [1] Fu, Zhiwen et al. “Antibody drug conjugate: the "biological missile" for targeted cancer therapy.” Signal transduction and targeted therapy vol. 7,1 93. 22 Mar. 2022, doi:10.1038/s41392-022-00947-7 [2] Colombo, Raffaele et al. “The Journey of Antibody-Drug Conjugates: Lessons Learned from 40 Years of Development.” Cancer discovery, OF1-OF20. 23 Oct. 2024, doi:10.1158/2159-8290.CD-24-0708 [3] Wenfeng Fang, et al. 2024 ASCO Oral 8502. [4] 中邮证券、西南证券、智慧芽研报 共建Biomedical创新生态圈！ 如何加入BiG会员？