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作者 | 张自然博士
编辑 | 相宜
6月28日,国家医保局关于公布《2024年国家基本医疗保险、工伤保险和生育保险药品目录调整工作方案》及申报指南等文件的公告(下文简称《方案》)发布,标志着2024年医保谈判正式启动。
按《方案》目录外西药和中成药条件1(2019.1.1~2024.6.30批准上市且尚未国谈的新通用名药品),截至6月23日,共有213个上市新药符合条件1,其中,独家品种189个(占89%)、非独家品种24个(11%)。这213个新品种共涉及388张批文,其中,化药260张(占2/3)、生物制品115张(占近1/3)、中药13张(占1/30)。
注:本文中的企业均指上市许可持有人。
01 批准时间
这388个批文,共分布在6个年头批准,最多的当然是2023年,尚有132个当年批准上市的新药尚未国谈,有资格参与2024年国谈,占了1/3。
最少的是2019年,只有19个新药。2020~2022年依次是38个、46个、83个新药。2024.1.1~24.6.23,批准上市新药70个,将首次参加2024年国谈。
02 非独家品种
符合目录外条件1的24个非独家品种,共涉及130个批文、96家企业。
涉及企业最多的品种是注射用尼可地尔,共涉及15家企业,即石家庄四药、仁合益康、扬子江、成都苑东、北京四环科宝、苏州特瑞、陕西丽彩、天士力之骄、天大药业、海口天行健、江苏博欣医药科技、南京恒道医药科技、云南先施药业、重庆德诚永道医药等14家本土药企,以及1家外企(日本中外制药株式会社);
其次是涉及10~15家企业的有3个品种,即注射用比伐芦定(11家)、盐酸非索非那定片(11家)、普卢利沙星片(10家);
涉及5~10家企业的有4个品种,即四价流感病毒裂解疫苗(8家)、富马酸卢帕他定片(6家)、ACYW135群脑膜炎球菌多糖疫苗(6家)、普乐沙福注射液(5家);
涉及3家企业的有2个品种,即盐酸决奈达隆片、ω-3脂肪酸乙酯90软胶囊。
03 Top企业
一、独家品种Top企业
189个独家品种共涉及132家企业(本土企业69家、外企63家),中、外企业数量基本持平。其中,拥有2家独家品种的企业共有27家,外企20家(约占3/4)、本土7家(约占1/4)。
拥有独家品种数最多的企业是罗氏,共有9个独家新药符合目录外条件1,如法瑞西单抗注射液、格菲妥单抗注射液、可伐利单抗注射液、利妥昔单抗注射液(皮下注射)、玛巴洛沙韦干混悬剂、帕妥珠曲妥珠单抗注射液(皮下注射)、注射用维泊妥珠单抗、阿替利珠单抗注射液、托珠单抗注射液(皮下注射);
有5个独家品种的有4家企业,即武田、施贵宝、恒瑞、百特;
有4个独家品种的有2家企业,即礼来、辉瑞;
有3个独家品种的有7家企业,即浙江我武生物、日本协和发酵麒麟、强生、诺华、默沙东、美国健赞、Swedish Orphan Biovitrum AB;
有2个独家品种的有13家企业,即兆科、远大在澳洲设立的创新药研发中心、卫材、康希诺、江西青峰药业、葛兰素、东丽株式会社、北京明海生物、安进、阿斯利康、ViiV Healthcare B.V.、NextWave Pharmaceuticals Inc、Napp Pharmaceuticals Limited。
二、非独家品种Top企业
24个非独家品种共涉及96家企业,以本土企业为主,涉及本土企业79家(82%)、外企17家(占18%)。
其中,拥有非独家品种数≥2个的企业共10家,本土企业8家,外企2家(赛诺菲和雅培),除扬子江有3个品种外,其他都有2个品种。
扬子江的3个品种分别是注射用尼可地尔、富马酸卢帕他定片、注射用比伐芦定。
其他如北京四环科宝(注射用尼可地尔、富马酸卢帕他定片)、成都盛迪(盐酸非索非那定片、ω-3脂肪酸乙酯90软胶囊)、华兰生物(四价流感病毒裂解疫苗、ACYW135群脑膜炎球菌多糖疫苗)、厦门恩成制药(艾司奥美拉唑镁碳酸氢钠胶囊、兰索拉唑碳酸氢钠胶囊)、石药集团欧意(盐酸决奈达隆片、盐酸伊立替康脂质体注射液)、四川国为制药(ω-3脂肪酸乙酯90软胶囊、二十碳五烯酸乙酯软胶囊)、重庆科瑞制药(普卢利沙星片、盐酸非索非那定片)。
END
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前两天看了公众号文章《乙酰半胱氨酸注射液只剩半条命》和《这个品种1个月被CDE拒批5次》,“男一号”都是乙酰半胱氨酸注射液,笔者拾起十多年的注册家当,花三个小时对该品种进行一定程度的梳理,看看什么原因频频被毙!
由于精力有限,此次不深究可能的药学重大缺陷,大家也可以直接看最后的结论,欢迎一起探讨!
查询NMPA官网,目前乙酰半胱氨酸注射液已有批准文号3家,均在新注册分类前批准,规格均为20ml:4g,适应症保肝类;无进口批准文号;无通过一致性评价企业。
原研即将在国内上市
原研Zambon于2022年申请上市,完成一次发补目前仍在CDE排队审评中。
检索注册信息,原研Zambon(赞邦)于2018年申请临床,适应症为治疗浓稠粘液分泌物过多的呼吸道疾病如:急性支气管炎、慢性支气管炎及其病情恶化者、肺气肿、粘稠物阻塞症以及支气管扩张症。
并已在中国完成I期和III期临床,试验结果已经发表,见《Intravenous N-acetylcysteine in respiratory disease with abnormal mucus secretion》,主要终点治疗7天后痰液粘稠度评分和咳痰困难度评分均优效于安慰剂且非劣效于盐酸氨溴索。
可能是看到原研已经申请上市,为了赶在原研前上市,近两年已有多达超27家药企按照新3类递交仿制申请。
但结果就是,德全药品(江苏)股份有限公司、陕西丽彩药业有限公司、舒美奇成都生物科技有限公司、成都天台山制药有限公司、内蒙古白医制药股份有限公司、海南斯达制药有限公司、海口天行健药物研究有限公司未批准。
以下是笔者对未批准原因的一点分析:
一、全球上市制剂规格各不相同
乙酰半胱氨酸注射液列入CDE公示的参比制剂规格有25ml:5g和3ml:300mg,而中国已上市三家的规格均为20ml:4g,美国橙皮书规格30ml:6g。
从中国一期和三期临床给药剂量推测,此次原研申请进口上市的规格为3ml:300mg,日剂量与口服片剂/泡腾片/吸入溶液相同,与中国已上市规格20ml:4g相差甚远。
二、全球制剂适应症也各不相同
乙酰半胱氨酸注射液中国三家已批准适应症为:在综合治疗基础上用于肝衰竭早期治疗,以降低胆红素、提高凝血酶原活动度。
美国橙皮书适应症:对乙酰氨基酚过量解毒剂(该适应症在中国作为超说明书用药),用于预防或减轻急性摄入或反复超治疗摄入对乙酰氨基酚患者的肝损伤,且按照体重给药。
原研Zambon(赞邦)在中国已完成三期临床的乙酰半胱氨酸注射液适应症:治疗浓稠粘液分泌物过多的呼吸道疾病如:急性支气管炎、慢性支气管炎及其病情恶化者、肺气肿、粘稠物阻塞症以及支气管扩张症。
三、制剂生产储存过程巯基不稳定
检索NMPA发现有两条抽检不合格的报道,国家药监局关于17批次药品不符合规定的通告(2022年第43号),经湖北省药品监督检验研究院检验,标示为山西国*制药有限公司生产的2批次乙酰半胱氨酸注射液不符合规定,不符合规定项目为硫化氢。
国家药监局关于19批次药品不符合规定的通告(2022年第32号),经湖北省药品监督检验研究院检验,标示为瑞*制药股份有限公司生产的2批次乙酰半胱氨酸注射液不符合规定,不符合规定项目为硫化氢。
Tips:硫化氢系生产或储存过程中乙酰半胱氨酸的巯基(乙酰半胱氨酸药效作用的发挥依赖于其巯基能使痰液中糖蛋白多肽链中的二硫键断裂)温度升高时不稳定脱落产生,对呼吸系统具有刺激性,可能与生产灭菌工艺或储存条件等有关。
综合分析原因如下:
1、中国已上市三家的规格、适应症和用法用量均与国外参比有差异,故无论原研是否批准进口,仿制20ml:4g规格和保肝适应症都不太可能批准。
2、目前多数申报企业仿制3ml:300mg规格,适应症应该属于呼吸道疾病,而不能是国内已批准的保肝适应症,若不进行验证性临床,相当于此适应症没有临床数据的支持。
3、硫化氢系生产或储存过程中乙酰半胱氨酸的巯基不稳定,不合格检出率高,制剂安全性稳定性待考量。
以上仅笔者依据现有公开资料进行的猜测,再提供一个可佐证的案例:
Zambon(赞邦)正在申请进口的乙酰半胱氨酸注射液的适应症和吸入用乙酰半胱氨酸溶液的适应症相同,规格相同,包装规格相同,注射液和吸入溶液就是双胞胎。
吸入用乙酰半胱氨酸溶液的仿制进展顺利,过评19家,已达到国采条件,区别在于Zambon的吸入用乙酰半胱氨酸溶液原研2015年就已在国内上市。
难以过评会导致市场缩减
乙酰半胱氨酸注射液2020年已剔除国家医保,三家持有人院内销售在2021年达峰,近两年下降明显,持续没有新企业入局只怕市场会持续萎缩。
看到通知件里还有兰地洛尔,近几年市场放量明显,国内海辰药业一家独大,也是很多企业虎视眈眈的品种,我们下期评说!
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