Second Sight

近日，视觉重建技术再一次引发关注。 埃隆·马斯克旗下的脑机接口公司Neuralink宣布，其应用大脑植入芯片的“盲视技术”Blindsight获美国食品药品监督管理局（FDA）“突破性医疗器械”认证，同时获得加拿大批准启动在该国的首次临床试验，开始招募受试者。 然而，视觉重建技术并非一个新鲜的概念。早在20世纪60年代，剑桥大学团队便通过光幻视研究验证了电刺激实现视觉重建技术的可能性。经过无数科学家数十年的不断打磨、迭代，如今视觉重建技术终于落地现实。 在中国视觉重建技术正初露头角，中国科学院自动化研究所的刘冰副研究员便是先行者之一。刘冰博士在神经科学、脑机接口以及视觉神经研究方面有丰富的科研经验，从2006年开始他便持续关注视觉重建技术，他向我们分享了他对视觉重建技术现状和未来的见解。 01 填补国内视觉重建技术空白 目前，视觉重建技术主要有两个发展方向。一种是通过视网膜进行光电转换，利用电刺激替代视网膜进行光电转换过程，从而重建视觉；另一种则是在初级视觉皮层进行电刺激，直接作用于大脑，使患者能够感知外部世界。 经过数年发展，海外已出现通过视网膜刺激成功实现视觉重建的商业化案例。2013年，获FDA批准的Argus Ⅱ仿生眼便是通过将进入眼球的光线转化为电子信号直接传送至视神经，进而使视障患者能够“重见光明”。 这款产品一度红极一时，其生产商Second Sight也因此被誉为失明神经调节设备领域的全球领导者。 然而随着研究越发深入，以及视障患者的需求逐渐明确，光电刺激视网膜的方式也暴露出不少短板。首先，由于视网膜面积有限，其可植入的电极阵列数量也将受限，电极阵列可能无法与视网膜上光感受器的密度相匹配，视觉质量也将大打折扣。其次，目前的技术还无法完全模拟自然视觉的复杂性，包括色彩感知、动态视觉等。 另外，这种技术仅对部分眼疾患者有效，如眼球萎缩、眼球摘除等视网膜缺失的患者则无法通过这类技术恢复视觉。 基于此，直接作用于脑神经的视觉重建技术受到了广泛关注。而Neuralink研发的“盲视”便是采用这一技术路径。Neuralink在视障患者脑中植入接口器件，随后将外界的光信号转为电信号，绕过人类视觉系统前端，直接无线导入大脑，通过芯片直接刺激视觉皮层生成图像。这或许是人工视网膜之后，面对严重眼疾的另一条新路。 不难看出，海外已有企业在视觉重建技术的探索上，已经走出了一条从理论到产品，未来可能商业化的道路。据海外某脑机接口公司上市提交的市场规模测算逻辑，以美国可触达全盲患者82000人计算，全美视觉重建技术市场规模可达40亿美元。以此类推，据IAPB（国际防盲协会）2020年统计（最新统计数据为2020年），中国全盲患者数量约为869万人，位列全球第二，预计市场需求为8900亿人民币。 由于国内前期基础较为薄弱，面对百亿蓝海目前视觉重建领域暂无先例国产可循。2011年，刘冰博士从中国科学院生物物理研究所，脑与认知国家重点实验室毕业后，便前往美国深造。在芝加哥大学神经科学系、加州大学伯克利EECS、杜克大学神经生物学系等诸多世界知名脑科学实验室有丰富的科研经验。2023年，刘冰博士决定带着所学、所实践的脑机接口以及视觉重建技术回国继续研发，填补国内视觉重建技术的空白。 02 双管齐下，让眼盲患者“看见”真实、准确的画面 通俗来说，视觉重建的流程主要分为采集外界信息、转码为光电信息、刺激视觉神经三大步骤，而每一步骤都存在诸多挑战。如外部采集的完整性、数据转码有效性、神经刺激精准性等。刘博士团队经过数十年的努力，目前已经总结出了一套完整的解决方案。 首先，视觉重建技术的主要目的是让使用者能够获得更为准确、真实的反馈画面。目前的视觉重建技术主要依赖于视觉皮层的空间拓扑信息，并没有充分考虑视觉皮层介观功能组织结构和神经元群体的编码特性。因此，视觉重建研究亟须一套从群体神经元刺激的时空模式到视觉场景感知的转换模型，以及从视觉图像到刺激编码的转换模型。 为解决这一问题，团队设计了一款视觉采集外设，并基于神经机制的深入研究开发了符合视觉神经驱动的刺激模式系统。通过这套系统，团队能够模拟大脑视觉神经传输模式，让使用者“看见”画面。 此外，精准的神经刺激也是重要的一环。为找到不同患者最恰当的刺激点，团队会在电极植入术前通过MRI确定皮层位置，并在电极植入后对大脑皮层进行电刺激，并记录下患者能够感知到的光点以及线条等，这些简单的画面组成的内容被团队称为phosphene map（大脑光晕地图）。在视觉神经刺激反映原理暂不明晰的情况下，phosphene map能够反应出电极刺激与患者感知到的视觉现象之间的对应关系。通过这张“地图”，研究人员便能对刺激画面进行个性化调整，使得使用者能够获得更为准确的画面。 在视觉重建技术领域，强大的软件技术与先进的硬件设施缺一不可。但目前国内植入式电极的临床试验和审批流程尚未成熟，这为技术的应用和推广带来了挑战。 为了克服这些挑战加速技术成果的转化，刘博士团队通过组合多个实体贴片式电极来模拟虚拟电极的功能。这种设计不仅提高了视觉重建的精确度，而且增加了系统的灵活性和可扩展性。通过这种方式，团队能够在现有的技术框架内，实现更精细的视觉刺激和重建，为患者提供更高质量的视觉体验。 刘博士表示:”未来，团队还在积极探索与国际标准的接轨，以期为视觉重建技术的发展贡献中国智慧。” 03 目前仍是国产视觉重建技术发展的黄金时间 目前刘博士团队正在打造首款国产视觉重建设备样机，为后续转化落地做准备。下一步，团队还将深入研究，优化刺激模式、电极设计的改进以及信号处理算法等，以期为使用者提供更精细、丰富，甚至是彩色的视觉刺激效果。 此外，在刘冰博士看来仅有开环刺激，没有闭环反馈的视觉重建技术是不完整的。事实上，大脑具有较强的学习和可塑性，能够根据经验调整其反应，在植入视觉刺激电极后，大脑很可能会生成新的视觉感知模式。因此，只有得到反馈信息后，分析每位患者对刺激的反应可能存在差异，才能确保刺激始终与患者的感知和需求相匹配。 众览全球，尚未有一款视觉重建产品实现广泛普及。因此，在刘冰博士看来，目前仍是国产视觉重建技术发展的黄金时期。通过不断的技术创新和研发投入，国产科研团队正在努力缩小与国际先进水平的差距。刘冰博士表示：“未来随着团队研究的深入和技术的成熟，国产视觉重建技术将逐步走向成熟，为广大患者带来福音。” *封面图片来源：123rf 如果您想对接文章中提到的项目，或您的项目想被动脉网报道，或者发布融资新闻，请与我们联系；也可加入动脉网行业社群，结交更多志同道合的好友。 近 期 推 荐 声明：动脉网所刊载内容之知识产权为动脉网及相关权利人专属所有或持有。未经许可，禁止进行转载、摘编、复制及建立镜像等任何使用。 动脉网，未来医疗服务平台

1933年，美国作家海伦凯勒写下《假如给我三天光明》，表达了她对视觉的渴望和对世界的热爱。80年后，美国公司Second Sight将这一幻想变成了现实。 2013年，Second Sight在生物电子材料基础上开发的Argus Ⅱ仿生眼通过了美国食品药品监督管理局的审批。这款产品能将进入眼球的光线转化为电子信号，绕过病变坏死的组织，直接传送至视神经。虽然只能出现物体的轮廓，以及较暗的光感，但对许多盲人来说足以。 这一产品使得Second Sight红极一时，并被公认为失明神经调节设备领域的全球领导者。然而7年后，这家企业却传出拍卖实体物质，濒临破产的传闻。2022年，Second Sigh宣布与生物制药企业Nano Precision Medical进行合并，并更名为Vivani，主要开发药物及医疗器械植入物。从结局来看，Second Sight似乎已经“重塑金身”。 依托生物电子材料首创仿生眼，10年推出两代产品 Second Sight的故事要从一场普通的眼科手术说起。 1991年，刚刚成为医学生的Robert Greenberg正在观摩一场眼科手术。医生将一根细小的导线插入视障患者的眼睛中，轻微的电流发出震动，患者立马给出了反应：“有一个亮点！”当第二根导线插入时，患者漆黑视野中的两点也变成了2个。 在成为医学生之前，Robert Greenberg曾是一名电气工程师，积攒了许多电子材料相关的经验。他敏锐的反应到：“如果能够通过导线制造出足够多的光点，那视障患者是否能恢复光明呢？” 以此为灵感，Robert Greenberg决定制作一款眼疾患者恢复光明的设备。最开始，拥有医学与电气工程双重专业知识的Robert Greenberg信心百倍，认为只要设计一款电极刺激器就可以实现。然而，项目启动却发现这并非易事，电极刺激点、电极数量以及强度都需要反复研究。 当生物学与电子学进行碰撞，生物电子材料便尤为重要。生物电子材料是植入物的基础，不仅要保证较好的生物相容性，防止出现患者出现不良反应，同时还要传到信号，实现治疗功能。 在1996年，为了让幻想成为现实，Robert Greenberg决定广招合作伙伴，成立Second Sigh。他们共同解决了电极设备与薄而精密的视网膜植入物匹配、植入物在盐水中工作等重要技术难点，最终在2002年研发出了首款仿生眼Argus I。这款仿生眼拥有16个电极来刺激视网膜，手术需要四名外科医生花费8个小时才能完成。虽然最终通过了临床试验，然而出于内部考虑，Argus I并没有进行市场化。 5年后，Second Sigh又推出了二代产品Argus Ⅱ。值得注意的是，和一代产品相比，这款仿生眼拥有60个电极，是当时世界上最小的神经刺激器；同时植入更为方便，仅需一名外科医生3小时手术便能完成。 Argus Ⅱ由三部分构成：视网膜植入物、信号收集摄像头、视频处理器。信号收集摄像头安装在特制的太阳眼镜上，模拟患者的实现区域进行数据收集。信息处理器仅手机大小，可佩戴于患者腰间。 当信号处理器接收到视像头数据后，便会将其转录为60个黑白像素的模式发送回太阳眼镜，再通过无线方式传输于视网膜植入物中，60个电极将通过特定的方式刺激视神经，产生与低分辨率视频信号相对应的闪光，使得患者能够“看见”画面。 2011年，Argus Ⅱ获得了EMA的批准，2013年又正式获得FDA批准，进行市场化的高潮。据后来Robert Greenberg回忆，Second Sigh至少为Argus Ⅱ提交了高达10000页的PMA才最终获得批准。 从眼科转向药物递送， Second Sigh迎来新生 凭借Argus Ⅱ，Second Sigh一跃成为仿生眼赛道领头羊，其影响力甚至辐射到了生物电子材料领域。 然而迅速的扩展也使得公司内部矛盾重重。 2019年，Second Sigh内部认为Argus Ⅱ的盈利空间有限，并公开表示将逐步淘汰视网膜植入技术，为开发下一代脑植入物技术Orion打基础。而创始人Robert Greenberg也与公司董事会意见出现了巨大分歧，最终离开了Second Sigh。 错误的决策使得Second Sigh不断亏损，出现了大规模裁员，包括CEO、高级研发工程师、以及一大批员工先后离开了公司。伴随着市场经济下滑、市场空间不断缩小，Second Sigh入不敷出，大批量实体物资遭到拍卖，在2020年甚至传出了破产的传言。传闻真真假假，但可以肯定的是，曾经生物电子材料的巨头已是风光不在。 然而随着医疗技术的发展，除了收集、释放各类生理信号以外，生物电子材料更多的潜力被发掘出来，包括开发药物递送系统、进行人机互动监测、治疗包括皮肤伤口、糖尿病、眼部疾病、癌症、心血管及神经性疾病等。 其中，生物电子材料在药物递送方面的作用愈发受到重视。近年来，随着药物研发陆续出现突破性进展，科研人员开始思考寻找一种更为安全、有效且低副作用的递送方式。 具有特定分子识别特性的生物电子材料不仅能够助力药物的早期诊断和靶向治疗，还能帮助药物更好地穿透细胞膜，并具有改善药物特性、靶向给药等功能，进而提高药物的效率和减少副作用，推动个性化医疗的发展。 在这样的背景之下，Second Sight终于迎来了转机。2022年，Second Sight Medical宣布与生物制药企业Nano Precision Medical进行合并，新公司名为Vivani，未来该公司将在前Nano Precision Medical CEOAdam Mendelsohn的领导下进行药物及医疗器械植入物开发。 据悉，Nano Precision Medical曾研发出一款小型皮下药物植入物，以实现长期、近乎恒定的速率输送各种治疗慢性疾病的药物。Second Sight的加入，不仅能够改善该设备的性能，同时还能整合Nano Precision Medical的研发团队，使其加重在药物分子研发方面的比重，提高药物效果。 在这场合作之下，Second Sight也保住了主要研发团队，并获得了一定的资金能够继续生物电子材料的研发。 事实证明，这场合作押对了宝。成立两年，Vivani推出的 NPM-115（高剂量艾塞那肽植入物）和 NPM-139（塞马鲁肽植入物）已进入临床阶段，其中LIBERATE-1已经得到FDA的IND批准。同时，还有多个关于糖尿病慢病管理，以及体重管理的药物管线正在推进中。 另外，脱胎于Second Sight的神经刺激系统Orion也正式展开研究。值得注意的是，Orion的适用范围不再仅局限于视力障碍，它还可以帮助部分瘫痪患者进行手臂和手功能的恢复。 从财务情况来看Vivani也有用充足的资金支撑研究的进展。截至2024年3月31日，Vivani 拥有的现金、现金等价物和受限制现金总计为3100万美元，这将支持公司运营至2025年下半年，并可能实现关键的产品里程碑。   生物电子材料风口将至， 国内科研成果涌现 一场合作能将Second Sight从破产倒闭的边缘救下，关键在于生物电子材料迎来了发展的风口。 以Second Sight的老本行——仿生眼为例，在其之后，海内外有多家企业涌入这一赛道。如澳大利亚公司Monash Vision Group开发了皮质视觉设备Gennaris，已经进入人体试验；香港科技大学团队研发的全球首款3D人工眼球EC-EYE，该设备拥有各种微型传感器创建图像，能检测无数个感光细胞，仿生眼内腔还充满了离子液体，液态金属制成的细而柔软的电线就像神经纤维一样。 这些设备不仅代表了仿生眼技术领域的前沿进展，更象征着生物电子材料已经进入到新的阶段。国内研究情况正呈现出方兴未艾之势。近年来我国科研团队在这一领域取得了一系列突破性进展：浙江大学张磊研究员团队研究出了本征导电高分子材料；南方科技大学刘吉团队开发了可用于生物电子界面的新型水凝胶粘合剂等。 生物电子材料作为一门新兴学科，正在受到全球科研团队的关注，其对于药物递送、组织工程、个性化医疗等方面的发展具有重要意义。尽管在市场端，国内企业正处于初步发展阶段，但诸多科研成果的涌现已经说明，我国在这一领域还有巨大的潜力以待爆发。随额这产业化进程的加速推进，未来我国有望实现跨越式发展，为生物医疗注入新活力。 如果您想对接文章中提到的项目，或您的项目想被动脉网报道，或者发布融资新闻，请与我们联系；也可加入动脉网行业社群，结交更多志同道合的好友。 近 期 推 荐 声明：动脉网所刊载内容之知识产权为动脉网及相关权利人专属所有或持有。未经许可，禁止进行转载、摘编、复制及建立镜像等任何使用。 动脉网，未来医疗服务平台

从猕猴实验，到2024年7月Neuralink即将迎来第二例人体试验，我们正在频频经历脑机接口所创造的历史时刻。 此前的2024年4月，Elon Musk还在社交平台上分享了Neuralink的另一个好消息——“The Blindsight implant is already working in monkeys”。我们可以就此推断，以Neuralink为代表的侵入式脑机接口企业将有望实现“盲人复明”。 除了Elon Musk以外，还有一家脑机接口企业同样致力于使“盲人复明”。这就是由Neuralink的联合创始人兼前总裁Max Hodak所创办的Science Corporation。 Science CEO Max Hodak（左一） 图源：华盛顿邮报    师从脑机接口之父， 一位成功的跨领域连续创业者 Science CEO Max Hodak和一众脑机接口赛道的明星创业者一样，拥有亮眼的履历背景。 除了在Neuralink担任总裁的创业经历外，毕业于杜克大学的Max Hodak还曾在大学二年级的时候创办MyFit并获得100万美元的投资，这家企业后被纳维斯（Naviance）收购。随后的两年内，Max Hodak选择继续完成他在生物医学工程专业的学业，师从被誉为“脑机接口之父”的杜克大学神经生物学、神经学和生物医学工程教授Miguel Nicolelis。 2012年毕业后，Max Hodak选择再次创业，只不过这次依旧和脑机接口无缘。Max Hodak第二次创业所成立的Transcriptic是一款基于云服务的生命科学研究平台。这个项目获得包括Google Ventures、Data Collective、Silicon Valley Bank等明星投资机构的青睐，累计融资超过3000万美元。 在科技行业兜兜转转5年后，Max Hodak重新回到了起点。大学期间Max Hodak曾在杜克大学Miguel Nicolelis教授的实验室担任助理研究员，参与了恒河猴的脑机接口的研究。此次创业便是与其他7位合伙人一起成立的Neuralink，专注侵入式脑机接口的开发。 2021年4月9日，Neuralink宣布在猴子的大脑中植入了脑机接口，控制猴子玩电子游戏。随后的5月2日Max Hodak正式宣布离职，并在分道扬镳之后，创办了一家全新的脑机接口公司科学公司Science。截至目前，Science已累计融资1.6亿美元。 Science开发的第一个产品是名为“Science Eye”的视觉假体（Visual Prostheses），目前主要针对原发性视网膜色素变性（RP）、老年性黄斑变性（AMD）与少年性黄斑变性（Stargardt）等因感光细胞死亡所造成的严重失明疾病。 具体而言，Science Eye是一种组合设备，包含两个部分。首先是植入物，由一个无线电源线圈和直接插入视网膜的超薄柔性micro-LED组成。第二个是一副无框眼镜，其大小和形状与常规眼镜相似，内含微型红外摄像头和感应电源线圈。 但在设备之前，Science还借助了一种新型基因疗法工具——光遗传学基因疗法（Optogenetic Therapy）。该疗法可通过将视蛋白（Opsins）注射到感光细胞，利用光敏通道蛋白（ChR）使神经元响应光照，增强眼球后部视网膜组织对光的敏感性，从而帮助视细胞受损的患者重见光明。   基因疗法+植入式视觉接口， 重塑视觉使“盲人复明” 从“看”这个动作的背后原理来看，光线通过晶状体进入眼睛，在视网膜上形成图像。视网膜上的感光细胞（视杆细胞和视锥细胞）接收到光线刺激后，会产生神经冲动。这些神经冲动通过视神经纤维传递给大脑皮层，最终形成视觉感知。 在视网膜的色素变性中，感光细胞中的视杆细胞和视锥细胞被分解后死亡，这造成周边视觉的丧失，并发展成管状视野，患者必须转动整个头部才能看到周围的世界。不久后，彻底失明就会随之而来。 值得庆幸的是，在这个发病过程中感光细胞的分解并没有减弱大脑处理电信号的能力，而且更关键的是，视网膜中的第三级神经元——神经节细胞（RGCs）也依然完好无损。因此，Science Eye要做的第一步就是绕开视觉发生路径，将视蛋白直接传输到神经节细胞，使其对特定波长的光敏感，成为新的“感光细胞”。 第一步：靶向神经节细胞 图源：华盛顿邮报 第二步则是向患者视网膜安装植入物——超薄柔性micro-LED。通过手术将设备尾端的光片（Lightsheet）放置到新的“感光细胞”上，并利用micro LED发出的特定波长的光驱动这些感光细胞，使其向大脑皮层发出电信号。  第二步：超薄柔性micro-LED 图源：华盛顿邮报 具体而言，这款植入物名为“FlexLED”，是一种厚度只有30μm的超薄柔性无线Micro LED，包含了8192个像素，像素发光面积为66μm²。通过手术，医生将FlexLED固定在眼球的背面使用，随附的电子组件则安装在眼睛的顶部。据Max Hodak在公开采访中透露，这项视觉假体技术的分辨率可达到iPhone屏幕的8倍。 超薄柔性无线Micro LED与随附的电子组件 图源：science官网 第三步是一款名为“PRIMA”的特殊眼镜。这款眼镜上配有微型红外摄像头和感应电源线圈，可以将图像信号投射到Micro LED上，激活经过改造的感光细胞，从而将信息带回信号链，最终在大脑中产生视觉。 第三步：PRIMA眼镜 图源：华盛顿邮报 依托这三步，即便是天生眼盲的人，也有可能重见光明。Science目前已在兔子测试模型中成功将RGCs转化为感光细胞，并“照亮”大脑。针对最令人关注的临床试验问题，Max Hodak也在接受华盛顿邮报的采访时表示，Science Eye的人体临床试验将在2025年之前开展。   收购眼科器械上市公司， 6500万美元扩建工厂 视觉假体这个概念本身并不足够“新颖”，除了Science，全球也有许多创新企业在研发视觉假体，例如Second Sight、Pixium Vision SA。但Max Hodak在研究过市面上现有技术后表示：“早期的行业领导者使用的是传统电极，但从长远来看，这些电极无法达到真正意义上的高分辨率视觉。” 同时，全球范围内也有一些企业在开发光遗传学技术，例如Bionic Sight、GenSight等。“这些公司使用安装在眼镜上的激光投影仪来驱动视蛋白，这种蛋白质不会随着眼睛移动，而Science Eye采用的灵活的微型柔性Micro LED技术，可以在患者环顾四周和移动时，保持感光细胞到大脑皮层图像的持续映射。”Max Hodak称。 值得一提的是，2024年4月Science完成对Pixium Vision SA的知识产权和相关资产收购，这也是Science Eye第三步PRIMA技术的来源。Pixium Vision在2023年年底关键试验得出最终结果之前，就几乎耗尽了所有现金，被Science收购时，公司正值倒闭的边缘，但这不是因为技术的失败而是由于一次关键合并交易的取消。 PRIMA于2023年获得美国FDA突破性医疗器械认定，目前正在进行三项人体临床试验，尽管Pixium Vision和Science都未对外发布完整的试验数据集，但Max Hodak和IEEE Spectrum videos曾公开分享了三个AMD患者使用Prima的视频。视频显示：这三个患者在Prima帮助下，可以缓慢但流利地阅读精装书、填填字游戏和打牌。 对于本次收购，Max Hodak称：“Elon想做什么就做什么，但我们需要一些能够推动未来真正发展的东西。就对患者和社会的价值而言，Prima拥有足够大的能力和潜力帮助我们实现抱负。” Max Hodak也曾将Science的技术与现有技术路径做对比，相较于植入脑部的N1芯片，他认为“只要视神经完好无损，视网膜就是恢复大脑视力的理想场所，因为大脑视觉皮层太复杂、分散，手术植入难度也更大。但从光遗传学和Prima两个技术路径来看，我们尚不知道哪个能最终帮助视觉障碍的人恢复视力，但我认为光遗传学将比Prima的电刺激更强大。” 技术落地方面，2023年初Science收购了一家美国MEMS代工厂，打造了“Science Foundry”。2024年7月，Science宣布决定再投资6500万美元，扩建超5000平方米的制造工厂，以支持Science Eye和PRIMA等尖端技术产品的制造生产。 同时，Science Foundry还将利用公司先进的MEMS制造能力为客户提供定制化的开发服务，主要包括薄膜柔性电极技术（Thin Film Electrode Standard Technology）、多晶硅标准技术（Polysilicon Standard Technology）、压电标准技术（Piezo Standard Technology）和绝缘衬底上的硅标准技术（Silicon-on-Insulator Standard Technology）。这四大平台将帮助用户将开发时间从数月缩短到数周内，减少前期的工艺开发投资，推动脑机接口产业的快速发展和落地。 如果您想对接文章中提到的项目，或您的项目想被动脉网报道，或者发布融资新闻，请与我们联系；也可加入动脉网行业社群，结交更多志同道合的好友。 近 期 推 荐 声明：动脉网所刊载内容之知识产权为动脉网及相关权利人专属所有或持有。未经许可，禁止进行转载、摘编、复制及建立镜像等任何使用。 动脉网，未来医疗服务平台