Chengdu Xinran Bochuang Biotechnology Co., Ltd.

回顾人类的发展历史，疫苗是一个前所未有的医学里程碑，它通过利用人类免疫系统拯救了无数生命。一千六百多年前，公元384年，晋朝的“葛洪”在他的著作《肘后备急方》中记载：“疗狂犬咬人方，乃杀所咬犬，取脑敷之，后不复发”。时至今日，面对新冠疫情，疫苗接种仍然是我们能够采取的最有效的防御方式。目前，疫苗的研发经过不断地研发和改进，主要有几种类型的疫苗：一、传统疫苗(一）减毒活疫苗减毒活疫苗是将细菌、病毒等病原体及其代谢物，通过培养繁殖或接种于培养物( 如动物宿主、鸡胚、组织、细胞等) 生长繁殖等处理后，使其毒性减弱，接种到人体，引发免疫反应的疫苗。减毒活疫苗是传统疫苗，尤其是病毒性疫苗的主要研制方向，其研发关键是选择和培育毒性适合、致敏性低、遗传性质稳定的菌种或毒种。(二）灭活疫苗灭活疫苗是采用适宜的培养方法繁殖大量病原体后，再用物理(高温)或者化学(甲醛水溶液或β-丙内酯等)方法灭活，保留其免疫原性而制得的疫苗。一般选用抗原性广、稳定性高的菌种或毒种，因其毒性较强。(三）亚单位疫苗通过化学分解或有控制性的蛋白质水解方法，提取病原体上的特异性免疫原成分 ( 肽、蛋白质或多糖) ，筛选出具有免疫活性的片段制成的疫苗称为亚单位疫苗，也称组分疫苗。与灭活疫苗相比，其成分简单，不良反应减少，但免疫原性较低，需要加入佐剂来增强免疫原性。例如，无细胞百日咳疫苗由百日咳杆菌中的保护性抗原(百日咳毒素、丝状血凝素等)制得，免疫效果与全细胞百日咳相似，但安全性大大增强。二、基因工程疫苗（一）基因工程亚单位疫苗基因工程亚单位疫苗是利用 DNA 重组技术，将编码病原微生物的保护性抗原基因克隆并导入表达系统，使之高效表达后通过纯化制得的疫苗，又称重组亚单位疫苗。目前使用的表达系统有细菌、病毒、酵母和哺乳动物细胞等。这种疫苗接种后由单一蛋白诱导免疫反应，安全性较高，而且成本低廉，易于生产，但和传统亚单位疫苗一样，免疫原性低，往往需要改变抗原构象和展示方式或添加合适的佐剂提高免疫原性，如制成病毒样颗粒 ( virus-like particles，VLP ) 疫苗和纳米颗粒( nanoparticle，NP)疫苗。第一个成功研发的基因工程亚单位疫苗是 1986 年上市的以酵母为表达系统的重组乙肝疫苗，目前已取代血源乙肝疫苗(传统亚单位疫苗),成为乙肝疫苗的主要应用类型。人乳头瘤病毒( human papillomavirus，HPV) 、戊型肝炎病毒由于难以人工培养，无法采用传统技术研制疫苗，而基因工程技术很好地攻克了这一难题。（二）基因工程活载体疫苗 基因工程活载体疫苗又称重组活载体疫苗，是指把外源基因重组到用基因工程技术构建的细菌或病毒载体上，表达保护性抗原基因的活疫苗。载体疫苗根据在人体内的繁殖特点，可分为复制型和复制缺陷型(即非复制型)。为保证疫苗的安全性，载体通常使用特定微生物的疫苗株，如痘病毒、腺病毒、疱疹病毒、沙门菌、乳酸菌以及李斯特菌等，脂质体、病毒样颗粒和免疫刺激复合物亦可用于疫苗传递系统。（三）基因缺失疫苗基因缺失疫苗是用分子生物学技术将病原体的毒素基因全部或部分去除，获得定向 缺失突变的活疫苗，在保留其免疫原性的同时，防止了疫苗株毒性的恢复( 即返祖现象),较传统活疫苗更安全有效。其诱导的是强大而持久的免疫应答，包括 黏膜免疫，适用于局部接种。如删除狂犬病病毒的磷酸化蛋白基因( M 基因),制成重组狂犬病病毒活疫苗，注射后可迅速诱发人体强大的免疫反应。（四）合成肽疫苗在病原体的抗原决定簇中，对免疫应答起关键作用的只有小部分抗原核苷酸序列。利用蛋白质化学技术，将这部分基因序列人工合成出具有免疫活性的保护性多肽或抗原表位制成的疫苗称为合成肽疫苗。这类疫苗解决了某些病原微生物不能大量体外培养或生长滴度低的问题，还能诱导强烈的细胞反应，免疫时间长。合成肽疫苗不含核酸成分，因此安全性很高，且成本低，易于生产，是目前研发感染性疾病和恶性肿瘤新型疫苗的热门方向之一。三、核酸疫苗核酸疫苗是将抗原基因( DNA或ＲNA) 定向导入机体细胞，使其表达相应抗原，从而获得对该抗原蛋白免疫应答的疫苗。其特殊之处在于该类疫苗由基因即核酸本身制成，而不是基因表达产物、 病原微生物或载体。核酸疫苗分为 DNA 疫苗和 ＲNA 疫苗。DNA 疫苗免疫机体后能诱导 MHC I类和II类 T 细胞反应以及抗体反应，免疫应答全面而持久，可获得接近自然感染的免疫效果。尽管 DNA 疫苗需要特定辅助系统复制DNA进入细胞核，但不需要载体或佐剂，性质稳定，制备简单，易于大规模生产。与传统疫苗和基因工程疫苗相比，DNA 疫苗还具备下列优势: 可根据需要引入特定 DNA 序列，调控性强; 不具有致敏性，接种更安全; 同一质粒可导入不同抗原基因获得多价疫苗; 兼具免疫治疗和预防功能等。针对一些目前比较主流的烈性传染病病原体，例如新型冠状病毒、寨卡病毒、登革热、埃博拉病毒等，DNA 疫苗通常是主要手段，目前多处于Ⅰ期临床阶段。DNA 疫苗有潜在致癌风险，其安全性未得到未验证。mＲNA 疫苗技术是最新的第三代疫苗技术，mＲNA 疫苗注入机体后，在细胞质中翻译，无需进入细胞核，克服了DNA 疫苗递送系统难题，也不存在整合性突变风险。该技术不仅能全面诱导体液免疫与细胞免疫应答，还可激活免疫应答佐剂，同时具有研发快、产量高、成本低和更容易实现多联多价设计优点。针对 mＲNA疫苗易降解问题，一般用高效 mＲNA 投递方法来解决，树突状细胞、鱼精蛋白、高分子载体和脂质纳 、米粒是常用投递载体。另外，通过 mＲNA 修饰可以 、改善免疫原性、半衰期和表达稳定性。目前，已在临床、试验阶段的 mＲNA 疫苗有流感病毒疫苗、狂犬病毒疫苗、埃博拉病毒疫苗、寨卡病毒疫苗和新型冠状病毒疫苗。针对不同病原体开发mRNA疫苗面对的挑战和应对策略在mRNA技术在传染病疫苗领域获得突破性进展的同时，mRNA技术在其它领域的应用也正在展开。在Nature Reviews Drug Discovery上发布的一篇文章对截至今年7月，31家mRNA公司的180个管线项目进行了盘点。这一分析发现，除了主要针对传染病的预防性疫苗，多家公司也在开发治疗性疫苗（主要为癌症疫苗）和创新mRNA疗法。在研mRNA疫苗和疗法研发管线一览目前，国内已有多家企业积极布局、参与mRNA技术平台建设，主要包含：（1）生物技术公司：艾博生物、斯微生物、丽凡达生物、蓝鹊生物、嘉晨西海、深信生物、瑞吉生物、美诺恒康、厚存纳米、信然博创、威斯津生物等；（2）大中型疫苗企业：康希诺、沃森生物（与艾博生物、蓝鹊生物达成合作协议）、智飞生物（参股深信生物）、康泰生物（与嘉晨西海达成合作协议）、欧林生物（与嘉晨西海达成合作协议）、康华生物（与信然博创合作）、艾美疫苗（控股丽凡达）等；（3）制药企业：石药集团、复星医药（参股BioNtech，并与BioNtech设立合资公司）、丽珠集团（参股丽凡达）等。布局产品如下：四、展望未来，疫苗将是一个重要且有潜力的赛道。首先，依托于近三年新冠疫情的影响，民众对于疫苗的认知有了巨大提升，面对感染性疾病，民众对于疫苗接种的接受度较高。其次，近年来新冠疫苗推动了我国疫苗审评审批制度的完善，我国疫苗管理体系建设也持续提升。近年来在肺炎疫苗、HPV疫苗、带状疱疹等领域均出现了一些数十亿美元级别的“重磅炸弹级”创新疫苗，尤其是HPV疫苗在国内一上市就出现“一针难求”的盛况。国内疫苗厂家也在加紧推进相关研发工作，抓住疫苗行业高增长行情。后疫情时代，对于新型的细胞与基因疗法的关注度会上升，其技术和制备工艺与传统小分子和生物大分子药物有显著差异，对一些复杂难治性疾病具有独特治疗优势，国家政策和资本热度都在推动其快速发展，未来也将会有更多好的技术和产品到市场中来。未来疫苗技术也将着眼于更合理、更精准和更高效，保证安全性的同时，最大程度提高疫苗效力。参考：[1]杨瑾.mRNA疫苗技术：疫情下的高速赛道[J].杭州科技,2022,53(03):22-26.[2]俞陶然. 新冠mRNA疫苗技术门槛有多高？[N]. 解放日报,2022-05-05(004).DOI:10.28410/n.cnki.njfrb.2022.001674.[3]王佑春.疫苗研发及技术发展概论[J].中国食品药品监管,2022(10):6-23.识别微信二维码，添加生物制品圈小编，符合条件者即可加入生物制品微信群！请注明：姓名+研究方向！版权声明本公众号所有转载文章系出于传递更多信息之目的，且明确注明来源和作者，不希望被转载的媒体或个人可与我们联系(cbplib@163.com)，我们将立即进行删除处理。所有文章仅代表作者观点，不代表本站立场。

核酸是所有生命体遗传信息的载体，包括脱氧核糖核酸（DNA）和核糖核酸（RNA）两大类。随着分子生物学的发展，人们发现除编码蛋白质的核酸序列外，还大量存在非编码序列对人体的生命活动发挥着重要的调控作用，如启动子、增强子、核酶、miRNA等。利用核酸分子的翻译或调控功能，作为干预疾病的药物，即为核酸药物。因此，与传统的小分子药物和抗体药物相比，核酸药物能够从源头进行干预，抑制疾病相关基因表达为病理性蛋白，或引入能够表达正常蛋白的基因弥补功能蛋白的不足，具有“治标治本”的特点。此外，核酸药物具有治疗效率高、药物毒性低、特异性强等优点，目前在治疗代谢性疾病、遗传疾病、癌症、预防传染性疾病等领域具有巨大潜力。目前，核酸药物可主要分为小核酸药物和mRNA两大类。其中，mRNA产品可分为：mRNA疫苗，直接翻译含有编码抗原蛋白的mRNA；mRNA药物，可作为蛋白质补充或替代疗法。 mRNA关键结构mRNA的5个关键结构域包含：5′端帽子（cap）结构、5′非翻译区（UTR）、编码蛋白质的开放阅读框（ORF）、3′UTR和Poly（A）尾（tail）。分子大小一般在300至5000kDa，比siRNA、miRNA及ASO大。mRNA结构及其功能解析来源：Nature Reviews Cancer，国盛证券研究所 mRNA原理及应用目前mRNA可应用于传染病预防、肿瘤免疫治疗、蛋白替代、CAR-T、DC、在体基因编辑等，总体可分为三大类：预防疫苗、治疗疫苗、治疗药物。其中预防疫苗领域的布局最丰富。mRNA疫苗编码抗原序列的mRNA通过脂质纳米载体等递送平台被引入细胞，然后由人体细胞通过翻译产生抗原，激活免疫反应。与传统疫苗相比，mRNA疫苗通过内源性表达抗原蛋白，可以诱导更为广泛有效的细胞免疫及体液免疫反应，产生更高的保护率。01预防疫苗--传染病预防预防疫苗领域仍然集中在新冠疾病，其他传染病具有广阔的应用潜力。新冠疫苗目前已获批/附条件上市/紧急使用的mRNA新冠疫苗主要是BioNTech的BNT162b2和Moderna的mRNA-1273，由于其研发周期短、上市时间早、保护率极佳，上市后便获得欧美等国家的青睐，也为相关企业带来巨大收入体量。财报显示，2021年辉瑞/BioNtech新冠mRNA疫苗销售额为404亿美元；Moderna的mRNA疫苗 2021年营收为177亿美元。 其他传染病1）在尚未有疫苗研制成功的部分传染病（如RSV、HIV等）进行尝试。部分传染病病原体由于复杂的生命周期、缺乏表面抗原等导致使用传统疫苗路径开发存在瓶颈，mRNA技术平台提供了新的选择；2）已有疫苗品种的升级换代。对于已有疫苗预防的传染病，可尝试使用mRNA的技术平台进行产品的升级优化（如狂犬、流感等）。部分传染病疫苗开发靶点、挑战和策略来源：Nature Reviews Drug Discovery，中泰证券研究所就具体技术而言，用于传染病预防的mRNA疫苗主要分为两类：非复制型mRNA疫苗和复制型mRNA疫苗，目前大部分在研管线为非复制型mRNA疫苗。非复制型mRNA疫苗非复制型的mRNA具有传统mRNA结构，相对简单，在人体内无法自我复制，通常可表达抗原数小时或数天，需要成熟的优化工艺才能在较低的剂量下诱发有效的免疫应答。 复制型mRNA疫苗复制型mRNA通常是添加了顺式或反式构型的来自甲病毒、黄病毒或小核糖核酸病毒的病毒复制酶基因，可在细胞内扩增，提高表达水平或将mRNA剂量需求降低10-100倍，延长表达窗口至数周。目前，复制型mRNA正在开发中。02治疗疫苗--肿瘤免疫治疗疫苗目前主要应用在肿瘤免疫领域，其次还包含 CAR-T、DC、在体基因编辑。肿瘤疫苗肿瘤疫苗的基本原理是将编码一个或多个肿瘤相关抗原（TAAs）/肿瘤特异性抗原（TSAs）的mRNA传递到宿主细胞的细胞质中表达成目标抗原，表达的TAAs/TSAs可通过主要组织相容性复合体(MHC)呈现到细胞表面，激活抗肿瘤免疫。mRNA治疗肿瘤的优势包括：1、mRNA制剂可包含多种新抗原，比如Moderna的mRNA-5671同时表达4个KRAS突变，Moderna的mRNA-2752（ OX40L + IL23 + IL36g ）可同时编码两种分泌的细胞因子（IL23和IL36g）和一种膜蛋白（OX40L）。2、mRNA制剂本身具有免疫刺激剂作用，同时可与定制的免疫刺激剂联合使用。3、mRNA疫苗研发效率高，可个体化定制，是实现精准治疗的潜力技术之一。CAR-TCAR-T细胞对睾丸癌、卵巢癌和乳腺癌等实体肿瘤的疗效一直十分有限，在这样的背景下，BioNTech公司开发了靶向实体瘤的新一代CAR-T疗法BNT211。BNT211将靶向CLDN6抗原的CAR-T疗法与表达CLDN6抗原的mRNA疫苗CARVac相结合。CLDN6(Claudin6，重组靶向紧密蛋白连接蛋白6）是一种在正常成人健康组织中不表达，但是在卵巢癌、睾丸癌、肺腺癌、子宫癌等多种癌症类型中表达的蛋白。因此，Claudin 6很有可能是继Claudin18.2之后，Claudin家族中另一个癌症治疗的潜力靶点。CARVac（抗原RNA疫苗）是一种独特的CAR-T细胞扩增mRNA疫苗。它的设计原理是利用mRNA编码CAR-T细胞靶向的抗原。CARVac能够选择性地让淋巴结中的抗原呈递细胞表达CAR-T细胞靶向的抗原，从而在患者体内激发CAR-T细胞的扩增。2022年6月，BNT211的实体瘤CAR-T疗法获得了欧洲药品管理局优先药物（PRIME）资格，以用于睾丸生殖细胞肿瘤的三线或后线治疗。BNT211是世界上首次利用mRNA疫苗来增强CAR-T细胞功能的尝试，也是第一个靶向CLDN6的细胞疗法。DCDC是目前发现功能最强的抗原提呈细胞（APC），其抗原呈递功能远强于巨噬细胞、B细胞等其他抗原呈递细胞，具有强大的激活CD8+、CD4+T细胞的能力，并能分泌多种细胞因子参与免疫调节与应答。基于DC的mRNA疫苗是将mRNA与DC结合的治疗性肿瘤疫苗。将改造后的mRNA导入DC细胞中，并在胞内翻译表达目标抗原，加工后通过细胞膜上的MHC I/II将抗原提呈至CD8+/CD4+T细胞，从而诱导T细胞杀伤感染细胞，同时辅助性T细胞（Th）/滤泡辅助性T细胞（Tfh）增强B细胞的体液免疫反应，产生高水平、高亲和力的特异性抗体，还可以有效避免mRNA疫苗稳定性不足的缺点。康德赛与战略伙伴裕策生物（贝壳基金投资企业）紧密协同，建立了自主产权的新生抗原筛选与验证体系，利用新颖的新生抗原靶点和免疫调节因子的组合方式，其优异的肿瘤杀伤效果已在临床前实验中得到了充分验证。2022年8月9日，CDE官网显示，康德赛自主研发用于治疗晚期卵巢癌的个体化树突状细胞 CUD002注射液临床试验的申请已获受理，该产品为中国首款基于患者肿瘤新生抗原的mRNA编辑DC肿瘤疫苗。 在体基因编辑 转甲状腺素蛋白淀粉样变性（ATTR）是一种罕见的系统性、进行性、致死性疾病。TTR基因突变可导致肝脏产生结构异常的转甲状腺素（TTR）蛋白，并具有错误折叠的倾向。这些受损的蛋白质在体内积聚为淀粉样蛋白质沉积物，导致多种组织出现严重并发症，包括心脏、神经和消化系统。诺奖得主詹妮弗·杜德娜（Jennifer Doudna）创立的Intellia治疗公司和再生元制药公司在研的NTLA-2001，是用于人类基因精准编辑的CRISPR/Cas9候选基因疗法。其主要作用机理是通过脂质纳米颗粒（LNP），将靶向TTR基因的小向导RNA（sgRNA，sgRNA在CRISPR-Cas9基因编辑系统中具有准确识别靶基因序列的作用，其效果可影响编辑的效率、是否发生脱靶等，甚至对最终基因编辑的效果产生决定性作用）与编码Cas9蛋白的mRNA一起递送到体内，可以特异性敲除肝细胞内的TTR基因，从而降低TTR蛋白的表达，减少致病蛋白的累积。 2021年，Moderna公司宣布与基因编辑创业公司Metagenomi公司开展合作，将Metagenomi公司拥有的基于CRISPR的新一代基因编辑系统和其他基因编辑系统与Moderna公司的mRNA技术和LNP递送技术结合，开发下一代体内基因编辑疗法，为患有严重遗传疾病的患者开发治疗方法。mRNA药物向患者注射mRNA可以在病人自己的细胞中启动药物的生产，补偿有缺陷的基因/蛋白质，可以mRNA平台形式转化各种蛋白质药物，如单克隆抗体、酶和细胞因子等，并用来治疗代谢疾病、心脏病和免疫肿瘤学等多种疾病。与重组蛋白或小分子相比，RNA疗法的开发和制造相对简单，成本效益更高。此外，可以轻松修改RNA序列，从而实现RNA治疗的个性化。mRNA治疗药物主要集中在肿瘤、罕见病、呼吸道系统疾病等。其中蛋白替代疗法的主要原理是利用mRNA表达因基因突变而缺失的蛋白，从而恢复患者体内的蛋白水平。  mRNA疗法的优势1961年，mRNA被首次发现，但由于稳定性较低当时未受较多关注。随着人们对其深入了解发现，与传统疗法相比，mRNA疗法具有高效治疗、安全可靠、易于生产的优势，目前已吸引众多制药公司积极布局与开发。 从发展历程来看，mRNA从发现到首个产品上市用了接近60年的时间，可分为三个阶段：发现认识阶段：1961年至20世纪90年代；奠定RNA可以被递送到人体中表达的基础；技术积累阶段：20世纪90年代至2019年；LNP及核酸序列修饰技术的逐渐成熟；快速发展阶段：2020年mRNA新冠疫苗问世。mRNA疗法的全球发展历史来源：文献，沙利文分析核心技术根据中心法则，理论上来说mRNA有通过核糖体表达为任意一种蛋白质的潜能，因此具有广泛的应用领域，且mRNA的生产成本与重组蛋白药物相比更低。然而，mRNA技术仍存在待解决的痛点：如本身的免疫原性、稳定性、递送系统、体内表达蛋白质的效率以及最终的规模化生产，因此关键研发技术的革新，比如序列设计、LNP递送系统合成设计以及生产工艺的优化，可以促进mRNA药物的进一步发展。01mRNA设计序列优化——编码序列和非编码序列都可以被优化。通过优化编码序列可以提高mRNA的翻译效率；优化非编码序列也可以增加翻译效率和mRNA的稳定性。但序列优化的过程需要特定的技术和经验。核苷修饰——免疫系统可以识别未经修饰的单链RNA，引起蛋白表达下降及反应原性的产生，可通过引入修饰核苷酸提高翻译效率，最常用的修饰核苷——N1-甲基假尿苷，但需要经过专利许可。02递送系统mRNA的递送难度——由于mRNA是携带负电荷的生物大分子，很难通过细胞膜表面带负电荷的脂质双分子膜层。此外，mRNA容易被免疫系统细胞所吞噬、被核酸酶降解，以及存在胞内释放等难题。因此，高效安全的递送系统对mRNA药物至关重要。LNP递送系统的合成设计——LNP是目前临床上最先进的mRNA传递载体，具有较高的可行性和可申请专利性。但需要通过优化合成设计以解决其自身毒性及容易聚集和泄漏等问题。03CMC相关放大生产的上下游产业链也尤为重要，仅以原料为例，就涉及酶、核苷酸、脂质体等数百种，存在原材料量产难度大，生产设备壁垒较高等许多技术挑战。mRNA的纯度——mRNA的纯度对疗效和安全性有很大影响，生产过程中需要开发高效纯化方法以提高mRNA纯度，去除双链RNA、截断的mRNA和DNA等杂质残留。颗粒大小的一致性——mRNA粒径的一致性可以提升递送系统LNP的稳定性。包封效率——在大规模生产中，特定的封装技术可以提升包封效率，确保质量稳定并节省生产成本。存储——目前，mRNA疫苗需要冷冻储存，不利于向更多地区应用。Moderna的mRNA疫苗(mRNA-1273)需要在-20°C下保存和运输，而BioNTech的mRNA疫苗(BNT162b2)更是需要在-70°C下保存和运输，这无疑增加了疫苗的保存和运输的难度和成本。冻干型的疫苗性质稳定，便于储存，可在常规冷链条件下贮存与运输；此外，其还具有生产成本较低，产生抗体速度快等优势；因此已有多种疫苗制备成冻干剂型，如冻干狂犬疫苗、鼻喷冻干流感减毒活疫苗等。但冻干型疫苗研制难度较大，周期较长，生产企业要有足够的科研实力以及研发投入支撑。专利壁垒国际龙头抢占核心专利，打造行业竞争壁垒mRNA技术由于结构在人体内易被降解，成药性一直难以满足要求，直到假尿苷替换技术及LNP技术逐步开发成熟后，工业化才开始逐步落地。同时，正是由于mRNA结构中的假尿苷替换以及LNP结构对于其整体稳定性、安全性以及最终药效具有显著的影响，也成为国际龙头公司专利布局的重中之重。mRNA序列专利重点在于尿苷结构调节人体免疫系统会将未修饰的单链mRNA识别为病毒感染的标志，激活下游通路从而阻断mRNA翻译。宾夕法尼亚大学的Katalin Kariko和Drew Weissman团队首次发现，人体免疫系统对于mRNA的识别主要在于识别mRNA序列中的尿苷结构，从而开发了利用假尿苷替换尿苷技术，不仅能极大地降低mRNA的免疫原性，还能提高mRNA的稳定性并增强其翻译能力，并申请了美国专利授权US8278036B2，该专利目前已被235篇后续专利引证，体现其在该领域的核心地位。宾夕法尼亚大学随后将该专利独家授权给Cell script公司，Cell script又将该专利二次授权给Moderna和BioNTech。Moderna为了避免未来的专利纠纷，开发了利用1-甲基假尿苷替换尿苷的技术，在2014年拿到了使用包括1-甲基假尿苷在内的多种核苷的专利授权，解决了专利部分的隐忧。BioNTech公司则采用降低mRNA分子中尿嘧啶含量实现降低mRNA免疫原性的方式，并布局了一系列代表性专利。药物递送LNP专利主要涉及化学结构、成分占比和用途LNP作为核酸药物领域应用最为广泛的药物递送技术，以其优良的体内稳定性和成药性被Moderna、CureVac、BioNTech选为mRNA疫苗的递送载体。目前针对LNP的专利保护主要有三个部分，首先是保护LNP中阳离子脂质的化学结构，也是LNP专利的核心；其次是阳离子脂质与其他成分之间的构成比例，包括不同脂质的比例以及阳离子脂质与mRNA的配比；最后是针对LNP的用途专利。Arbutus公司是国际LNP领域的龙头公司，其在阳离子脂质及PEG脂质方面的专利覆盖广泛且深入，除了覆盖众多分子专利外，还包括多种配比专利及应用专利。Moderna、BioNTech及CureVac都曾向Arbutus寻求LNP的专利授权，同时由于Arbutus专利覆盖的完整性，Moderna此前曾向美国专利商标局申请对于Arbutus部分专利无效化但最终败诉，由此可以看出LNP专利在mRNA药物开发过程中的关键作用。mRNA三巨头递送技术来源：各公司年报，Nature Biotechnology，HTIArbutus和Roivant成立的Genevant合作拥有LNP递送系统专利，包括纳米颗粒制备专利和阳离子脂质（MC3）专利，其中MC3专利预计2030年到期，新冠疫情相关产品可不受专利限制。mRNA三巨头目前均有自己的LNP递送系统和其他递送系统在研，BioNTech和Curevac通过与Genevant合作，获得其LNP递送系统。Moderna在和Acuitas合作终止后，目前其系统以自研为主。目前Arbutus在中国主要申请了7项专利，整体专利覆盖领域也较为完善，国产厂商如想使用商业化LNP，一方面可以尝试获得Arbutus的授权，另一方面可以从LNP结构研发入手，打造自主专利壁垒。国产专利申请增速显著，多点突破海外技术壁垒国内mRNA领域整体发展时间较美国稍晚，但发展速度较快，据统计，截至2021年，在mRNA相关领域专利中，中国已排在全球第三位，共申请了858项专利（同期全球专利10864项）。其中，在mRNA新技术研究及专利保护建设方面，包括康希诺生物，艾博生物，斯微生物，丽凡达生物，键凯科技等企业正在积极布局。在尿苷修饰领域，斯微生物已提交自主研发修饰的胞苷化合物，利用胞苷的4位添加的胍基显著提高mRNA在体内的表达量。在LNP递送领域，康希诺生物与键凯科技共同申请了11种脂质化合物，主要用于核酸递送的新型可电离脂质以及在生物活性物质递送中的应用。丽凡达生物同样获得了一项关键专利授权，保护一种用于增强核酸疫苗免疫效果的脂质纳米颗粒及其制备方法，具有核酸包封率高，粒径分布较窄的优点。综合来看，国内mRNA企业已具备及时准确专利预警和避开专利壁垒的前期意识，同时凭借自研能力重点考虑布局具有自主知识产权的关键专利技术，有望在未来mRNA领域竞争中占据更有利的地位。 行业现状01全球已上市mRNA产品截至2022年7月，全球共有1款狂犬病mRNA疫苗和2款新冠mRNA疫苗获批。2020年12月，FDA先后批准了辉瑞与BioNtech和Moderna的两款mRNA新冠疫苗紧急使用，并且这两款产品分别于2021年及2022年获得了正式批准。02全球mRNA临床进展分析类型及临床分期分布Clinical Trials.gov网站已登记的全球mRNA相关临床研究已达2153项，且Insight数据库显示，全球已有122款mRNA疗法进入临床研究阶段，大多为mRNA疫苗，占比约79%。其中，Nature杂志以31家mRNA公司为研究样本，对其180个在研项目进行了分析统计：从疾病领域看，传染性疾病和肿瘤是重点研究方向。76款相关mRNA产品用于传染性疾病；34款产品针对各类肿瘤；20款产品用于罕见病，17款产品则用于呼吸系统疾病。从产品类型看，mRNA技术的应用更集中于预防性疫苗。数据显示，76款预防性疫苗，占比42%，且22%集中于COVID-19感染预防；治疗性疫苗共32款，占比18%；治疗性药物共72款，占比40%。从发展进度看，mRNA相关药物研究尚处起步期，仅有1%的项目处于临床III期及以上阶段，治疗性疫苗和治疗性药物尚无产品实现商业化；而81%的候选产品仍处于临床前研究中。从技术布局看，mRNA产品研发呈现平台化。31家样本公司中77%拥有2款及以上预防性疫苗产品、35%拥有2款及以上治疗性疫苗、55%拥有2款及以上mRNA治疗性药物。mRNA技术应用领域及进展来源：Nature Reviews Drug Delivery，国盛证券研究所递送系统分布目前mRNA常用的载体包括病毒类递送系统、鱼精蛋白、脂质纳米颗粒等，其中脂质纳米颗粒递送系统是最常用的载体，约占81%。mRNA药物开发的主要技术门槛在于稳定性和递送，且递送系统对于mRNA的作用效果至关重要，与此同时，递送技术的发展将促进mRNA药物在蛋白质补充或替代疗法中的应用，进一步扩宽其适应症领域。 全球mRNA药物临床管线递送系统分布来源：ClinicalTrials（截至2022.03.31），沙利文分析03中国mRNA临床进展分析新冠疫情暴发以来，国内上市制药企业掀起与mRNA公司合作开发疫苗的热潮。新冠疫苗方面，国内沃森/艾博/军科院ARCoV处于临床III期，复星医药与BioNTech合作的BNT162b2处于临床Ⅱ期，斯微生物和珠海丽凡达处于临床I期，国内疫苗行业有望与海外市场同台竞争；其他适应症领域大都处于临床前/早期阶段。目前，国内mRNA研究领域以新冠疫苗为主，而全球mRNA药物适应症在遗传病、新冠以外其他传染性疾病也有分布，相比而言，国内mRNA药物未来适应症拓展空间较大。国内mRNA临床管线进展来源：公司公告，chinadrugtrials，国信证券经济研究所产业链mRNA药物产业链包含上游原料的制备，中游包括生物制药公司的研发和生产，下游包括产品商业化服务患者的全部环节。上游从DNA模板生产，到mRNA原液制备，再到脂质载体包封，相关环节所涉及到的原材料基本均有国产企业可以供应；不少CXO企业也在打造mRNA技术平台与产业化能力，以期为客户提供“一站式”综合解决服务方案。但由于国内目前尚无mRNA疫苗进入规模化生产阶段，因此，本土mRNA疫苗产业链的供应能力与稳定性仍有待打磨并完善。此外，同其他生物药或疫苗类似，在mRNA疫苗研发生产过程中也需要使用到分离、纯化、无菌、灌装等相对通用型的耗材与设备。整体而言，我国的mRNA疫苗平台已具备了相当的自主性。mRNA疫苗上游原材料供应商（近岸蛋白现已上市）来源：Vaccine ，Nano Research ，公司官网，兴业证券经济与金融研究院中游1mRNA生产工艺：递送体系和修饰是关键mRNA疫苗的生产流程大致可以分为以下几个阶段：1) DNA原液的制备：质粒DNA扩增通常采用大肠杆菌发酵来扩增。从菌种复苏开始，质粒DNA的生产主要经过发酵培养、收获澄清、精制纯化、线性化、分装储存等步骤。获得高纯度超螺旋质粒为生产关键指标。从大肠杆菌中提取的质粒中，DNA会以多种形式存在，如超螺旋质粒DNA、开环DNA、线性DNA和质粒DNA聚集体等，往往需要的目标产物为超螺旋质粒DNA，用于后续线性化的质粒超螺旋结构占比需要达到90%以上，然而由于其他DNA杂质也有非常相似的纯化特点，因此获得高纯度的超螺旋质粒产物具有较大挑战。2) mRNA原液制备：该阶段主要是通过体外转录技术（InVitroTranscription，IVT）以上一阶段的线性DNA为模板制备mRNA。主要工艺环节包括将线性化质粒DNA转录为mRNA、化学修饰（包含5'端加帽结构（Cap）和3'-polyA加尾结构）、分离纯化、mRNA原液分装冻存。加帽结构可有效提高mRNA翻译效率及稳定性。PolyA结构可以让mRNA在细胞中免受核酶的降解，增强mRNA的稳定性，同时polyA结构长度可以控制转录效率。3) mRNA制剂制备：关键的制剂技术突破解决了mRNA的成药性问题。mRNA制剂的主要工艺环节包括mRNA的包封/装载、复合物纯化、除菌过滤、无菌灌装等；其中，包封/装载工艺的基础是递送系统的设计开发。4) 质量控制同样是形成安全、有效疫苗制剂的关键。在此过程中，主要使用毛细管电泳、液相色谱、液相色谱串联质谱系统以及冷冻电镜等仪器对DNA转录模板、mRNA和mRNA-LNP制剂进行多种检测。根据药典要求，mRNA原液检测要点超18项，mRNA制剂检测要点超22项，整体检测流程较为复杂且成本较高。目前mRNA的检测项目中技术门槛最高的当属加帽率的检测部分，加帽率目前通用的检测方法为LC-MS，整体检测流程较为复杂。由于完整的mRNA链分子量较高，利用LC-MS难以进行精准定量，故一般采用生物素标记探针利用磁珠吸附mRNA链后，实现与杂质的分离，随后加入剪切酶将mRNA链切断，进而对5'端帽子结构在LC-MS仪器中进行精确定量测定。不过，由于不同mRNA药物具有特殊的分子序列，故探针需要定制化生产，检测方法也需要针对不同的mRNA分子专项开发，因此整体检测难度较高。政策支持“十四五”医药工业发展规划明确指出：1）新型疫苗研发和产业化能力建设。紧跟疫苗技术发展趋势，基于应对新发、突发传染病需求，支持建设新型病毒载体疫苗、脱氧核糖核酸（DNA）疫苗、信使核糖核酸（mRNA）疫苗、疫苗新佐剂和新型递送系统等技术平台，推动相关产品的开发和产业化；2）提高疫苗供应链保障水平。支持疫苗企业和重要原辅料、耗材、生产设备、包装材料企业协作，提高各类产品质量技术水平。市场规模根据Nature预测，受新冠疫情驱动，mRNA疗法将迎来快速增长期，全球mRNA药物市场规模有望于2035年攀升至230亿美元。短期内，mRNA主体市场来自COVID-19疫苗，由于存量需求下滑、新产品青黄不接，2023-2025年间mRNA整体市场规模将略有缩减。其他mRNA预防性疫苗、治疗性疫苗的逐步收获将推动整体mRNA药物市场规模触底反弹，预计2028-2035年间的CAGR为6.4%。长期来看，预计2035年新冠肺炎疫苗营收比例下降至22%，其他传染性疾病mRNA疫苗占比30%，治疗性疫苗占比32%，治疗性mRNA药物比例16%。全球mRNA药物市场规模预测 来源：Nature Reviews Drug Delivery，国盛证券研究所 根据不同适应症目标人群的渗透率、定价水平和同类竞争情况，Nature对各类mRNA药物的峰值销售预测如下：1、预防性mRNA疫苗有望在未来15年占据市场主流。该类产品（除COVID-19疫苗外）平均全球销售额峰值约为8亿美元；到2035年，预防性mRNA疫苗总市场规模（经风险调整）为70-100亿美元(不包括COVID-19疫苗)和120-150亿美元(包括COVID-19疫苗)；短期内，预防性疫苗的大部分收入仍将来自COVID-19产品；中长期来看，用于呼吸道合胞病毒和流感等疾病的其他疫苗可能覆盖更广泛的人群，但价格上行空间有限。2、治疗性mRNA疫苗商业潜力来自患者群体规模，并有望在靶向多种肿瘤相关抗原的治疗模式中占据主导地位。由于临床开发、监管和制备风险，该类产品的整体渗透率可能相对较低；预计个性化癌症疫苗产品的平均销售峰值约为50亿美元，针对单一疾病产品的销售峰值约为13亿美元；到2035年，治疗性mRNA疫苗总体市场规模(经风险调整)有望达到70-100亿美元；但治疗性疫苗仍面临一定的挑战：1）针对患者的早期治疗与另一种免疫肿瘤药物联合，可能需要较长的随访时间，及与免疫肿瘤单药治疗需要进行头对头临床试验；2）个性化疫苗制备周期长（1-3个月），需优化生产工艺和商业化渠道。3、治疗性mRNA药物目标适应症类型多样，有望成为mRNA药物的明星领域。治疗性mRNA药物预计将占mRNA产品10%—30%的份额，2035年整体市场规模（风险调整后）为4—50亿美元；肿瘤、呼吸系统疾病（囊性纤维化为主）和罕见病全球管线产品平均销售峰值分别约为11亿美元、18亿美元和5亿美元；值得一提的是，治疗性mRNA药物的长期前景将取决于递送系统、基因编辑技术的进步。总体而言，在递送技术和稳定性方面取得改善和进步以后，mRNA具有非常强的竞争优势，有潜力成为跨应用领域的产品。各mRNA药物峰值销售预测（单位：亿美元）来源：Nature Reviews Drug Delivery，国盛证券研究所mRNA发展趋势近年来随着mRNA体外合成与递送技术的不断成熟，mRNA药物的稳定性和翻译效率大幅提高，mRNA技术也得以快速发展。同时在大量生物技术公司的涌现、资本市场投融资热潮等因素推动下，未来mRNA市场会呈现以下几点发展趋势：1治疗领域扩增mRNA是一个革命性的平台，利用细胞生产抗原或药物，适用于大多数疫苗产品。有成熟的mRNA疫苗平台，生产商只需改变mRNA序列就可以应用到其他疾病。因此，基于mRNA的疗法能够迅速扩展应用到其他多种疾病领域。mRNA疗法也是未来许多基于蛋白质的药物（如细胞因子甚至抗体）的潜在替代品，基于mRNA的治疗有可能进一步扩展到其他疾病治疗。此外，mRNA药物开发还可针对部分现在难以成药的靶点，进一步扩大治疗领域。2业链上下游快速发展2020年新冠疫情的爆发，加速了mRNA技术的普及和商业化，各国加大对于mRNA技术的投入，也催生了mRNA生物技术公司的诞生，促进了mRNA及药物技术平台的搭建与完善，同时带来了mRNA产业链上下游的爆发机会，推动了包括上游原材料、中游研发和生产制造环节以及下游的流通运输的快速发展。3疗效和安全性提高与传统疫苗相比，mRNA疫苗的疗效更高，但副作用也相对较大。mRNA药物的有效性和安全性控制对临床实践也至关重要。随着mRNA研究的深入和新技术的发展，通过mRNA密码子优化、碱基修饰以及递送系统的改进使其能够以更低的使用剂量产生更高的免疫应答。采用新的mRNA平台技术，如自我扩增mRNA，可以减少剂量，确保临床效果，同时减少副作用。4研发体系逐步完备目前，mRNA制药企业纷纷组建完备的mRNA疫苗团队，优化mRNA高通量合成平台，完善专利体系，丰富mRNA管线和先进的工艺，研发领先的mRNA递送技术，逐步放大量产技术。在未来，mRNA产业将在药物开发技术取得突破，在产品线、制剂技术、专利布局和生产工艺等各方面逐步完善。5合作商业化在疫情开始后，各国多家新冠疫苗企业快速响应，同时由于各国企业在mRNA化学修饰、核酸药物靶向递送制剂、疫苗注册、临床研究、产业化和市场营销方面和核心能力的不同，促使企业间达成多方合作。 企业介绍国外相关企业介绍Moderna Moderna公司成立于2010年，主要研究领域为新冠疫苗、流感疫苗、预防性疫苗、系统分泌和细胞表面治疗；探索性领域有肿瘤疫苗、局部再生疗法、细胞疗法等，且大部分管线基于mRNA技术。目前共有1款产品获批上市，33款处于临床研究阶段，26款处于临床前研究阶段。2020年12月，Moderna新冠mRNA疫苗产品Spikevax获美国FDA紧急使用授权，并于2022年1月正式获批。2021年度，Spikevax发放支数超过8亿剂，创造营收177亿美元。除新冠疫苗外，Moderna还积极布局肿瘤疫苗及其他治疗性药物研发。2018年，Moderna和默沙东达成合作，开发个性化肿瘤疫苗mRNA-4157。该疫苗可以编码34种肿瘤新抗原，并在头颈癌中收获积极结果。1期临床研究数据显示，mRNA-4157与K药联用治疗HPV阴性的头颈部鳞状细胞癌，总缓解率（ORR）为50％，疾病控制率（DCR）为90％，mPFS达到9.8个月。在罕见病治疗领域，Moderna积极研发丙酸血症（PA）、甲基丙二酸血症（MMA）、糖原贮积病（GSD1α）、苯丙酮尿症（PKU）和囊性纤维化（CF）的mRNA疗法；局部再生疗法中，针对心肌缺血的VEGF-A编码mRNA疗法已进入临床2期研究阶段。Moderna凭借在mRNA领域的领先实力，已与全球多家头部药企、政府机构、基金会及研究机构达成广泛合作，包括AstraZeneca、MERCK、VERTEX、Bill&MelindaGatesFoundation等。BioNTech BioNTech成立于2008年，目前共有5款产品处于2期临床研究阶段，15款产品处于1期临床，12款产品处于临床前研究阶段；其中21款产品为mRNA药物。2020年，BioNTech与辉瑞合作，率先研制出新冠mRNA疫苗，并在2021年创造了404亿美元的销售额。 据BioNTech发布报告，目前公司共有5大技术平台：Deepunderstandingoftheimmunesystem（免疫系统平台）、Targetdiscoveryandcharacterization（靶点发现平台）、Multi-platforminnovationengine（多平台创新引擎）、Digital&AI/ML（人工智能平台）以及Manufacturingandautomation（生产和自动化平台）。免疫系统平台：针对mRNA在人体蛋白调控以及基因表达过程中发挥的重要作用制备传染病疫苗、肿瘤疫苗、CAR/TCR等细胞疫苗以及下一代免疫调节因子；靶点发现平台：针对突变导致肿瘤异质性，利用突变位点的免疫原性进行肿瘤疫苗开发；多平台创新引擎：联合mRNA疫苗、细胞和基因疗法、靶向抗体技术、小分子免疫调节剂以及下一代免疫调节剂等技术，在抗击肿瘤和传染病方面，探寻更多可能的治疗方案；人工智能平台：AI预测肿瘤抗原以及新冠突变体；生产和自动化平台：具备端到端mRNA疫苗的全部生产能力，在全球拥有多个研发中心。除开发mRNA疫苗应对当下新冠疫情外，BioNTech更在癌症研究领域高度聚焦。2021年10月，BioNTech宣布与基因泰克（Genentech）合作开发个体化mRNA癌症疫苗BNT122（RO7198457），在治疗结直肠癌的2期临床试验中已完成首例患者给药。据悉，BNT122是一种个体化的新抗原特异性免疫疗法（iNeST），含有未修饰、药理学优化的mRNA，能编码多达20种患者特异性新抗原。 CureVac CureVac成立于2000年，在mRNA领域深耕20余年，与Moderna、BioNTech同属全球mRNA技术领域第一梯队。2021年6月，CureVac新冠mRNA疫苗2b/3期临床试验HERALD研究结果公布，结果显示CVnCoV新冠疫苗对于预防COVID-19仅有47%的保护力，不符合预先设定的统计学标准。目前，CureVac的研究重心在于下一代冠状病毒mRNA疫苗和癌症疫苗。同时，CureVac也在积极寻求合作扩充其产品管线。2022年5月，CureVac与myNEO达成协议，寻找肿瘤细胞表面的新抗原，以开发基于mRNA的癌症疫苗；2022年6月，以3200万欧元收购荷兰肿瘤免疫疗法公司FrameCancerTherapeutics，进一步加强在肿瘤免疫疗法领域的布局。 国内部分企业介绍目前，国内已有多家企业积极布局、参与mRNA技术平台建设，主要包含：（1）生物技术公司：艾博生物、斯微生物、丽凡达生物、蓝鹊生物、嘉晨西海、深信生物、瑞吉生物、美诺恒康、厚存纳米、信然博创、威斯津生物等；（2）大中型疫苗企业：康希诺、沃森生物（与艾博生物、蓝鹊生物达成合作协议）、智飞生物（参股深信生物）、康泰生物（与嘉晨西海达成合作协议）、欧林生物（与嘉晨西海达成合作协议）、康华生物（与信然博创合作）、艾美疫苗（控股丽凡达）等；（3）制药企业：石药集团、复星医药（参股BioNtech，并与BioNtech设立合资公司）、丽珠集团（参股丽凡达）等。布局产品如下：国内代表性mRNA公司产品适应症布局来源：各公司官网，国盛证券研究所01新冠mRNA疫苗艾博生物 艾博生物专注于创新型mRNA药物研发，创始人曾在Moderna从事mRNA疫苗研发工作。 2020年6月，由艾博生物联合军事科学院军事医学研究院、云南沃森生物共同研制的新冠mRNA疫苗（ARCoV）的临床试验申请正式获得NMPA批准，成为国内首个获批开展临床试验的mRNA疫苗，完成了我国mRNA疫苗零的突破。2022年1月，ARCoV安全性和免疫原性Ⅰ期试验数据于《柳叶刀·微生物》杂志发表。2022年5月，ARCoV在中国成人中作为加强针使用的研究数据在medRxiv平台发布。 试验数据显示：异源接种加强针诱导的中和抗体水平是同源加强组的66.59倍，接种14天和28天的几何平均滴度达到293.9和242.4；同一时期同源加强组仅为89.1和64.3；针对Delta变异株，异源接种加强针在接种14天和28天的几何平均滴度是同源加强的5.1和6.5倍。并且无论是18-59岁受试者还是60岁以上群体，都能获得加强效果；针对Omicron变异株，接种28天后受试者的抗体平均滴度下降幅度较大，为28.1，但仍明显高于同源加强组的6.4。异源加强组83.75%的参与者达到了针对Omicron的中和抗体滴度1:8的阈值，而同源加强组中只有35%；安全性方面，ARCoVaX组最常见的局部不良事件是注射部位疼痛，全身性不良事件主要是发热和头疼。两组均未报告严重不良事件，总体安全性可控。该研究证明异源增强接种在已经接种了两剂灭活疫苗中国成年人群体中有安全性和免疫原性。与灭活疫苗产生中和抗体的技术路线相比，异源增强接种mRNA疫苗作为异源增强剂在中国成年人群中具有优越性和安全性。2022年9月，艾博生物新冠mRNA疫苗ARCoV在印尼获紧急使用许可(EUA)，成为首个获批的国产mRNA疫苗。艾博生物副总裁为贝壳学社校友。斯微生物 斯微生物为国内率先开展mRNA药物研发生产的平台型企业之一，拥有自主知识产权的mRNA脂质多聚体纳米递送技术平台（LPP/mRNA），同时自主开发了基于云计算技术的抗原分析、预测、序列优化平台，并拥有完整的mRNA疫苗分析及质控技术平台。从产品管线来看，斯微生物全面布局人用预防性疫苗、肿瘤疫苗、抗体药物、动物保健、蛋白替代疗法以及医学美容等领域，目前20余项研发管线涵盖mRNA传染性疾病疫苗和癌症疫苗。其中，迭代抗新冠变异株mRNA疫苗已于2022年4月获NMPA批准开展临床试验，个性化肿瘤mRNA疫苗也已于2022年2月在澳大利亚进入临床Ⅰ期研究阶段。目前，斯微生物已经在上海周浦和奉贤建成现代化生产工厂，可实现4亿剂/年的产能。斯微生物的研发管线来源：斯微生物官网斯微生物已经完成多轮融资，包括君实生物在内的3000万元A+轮融资，后又获得了西藏药业3.51亿元的战略投资。斯微生物创始人李航文为贝壳学社校友。艾美疫苗/丽凡达2021年3月，艾美疫苗新冠mRNA疫苗LVRNA009的临床试验申请获得NMPA批准，是继艾博生物和斯微生物之后的第三款获批临床试验的国产mRNA新冠疫苗。 2022年1月，LVRNA009疫苗Ⅰ期临床试验数据显示其安全性和耐受性良好，未发生三级以上的不良事件。同时，活病毒中和抗体检测结果显示“成人低剂量组第56天的GMT超570，成人中剂量组第56天的GMT超1500，成人高剂量组第56天的GMT超840”。与同类产品的Ⅰ期临床试验结果相比，LVRNA009疫苗显示出非常好的安全性和免疫原性。产业化方面，据悉艾美疫苗目前正在多地布局mRNA疫苗的模块化生产车间。工厂预计2022年年底建成，2023年投产，年产能预计4亿剂。此外，艾美疫苗还在开发一款新型冠状病毒delta变异株mRNA疫苗，处于临床前研究阶段。瑞吉生物/瑞科吉生物瑞吉生物研发的冻干新型冠状病毒奥密克戎株mRNA疫苗RH109由下设合资公司（武汉瑞科吉生物科技有限公司）分别在新西兰和菲律宾获得临床批件。本次获批，标志着全球首款冻干型新冠奥密克戎株mRNA疫苗进入临床阶段。据悉，该疫苗采用LNP递送系统，应用自主开发的冷冻干燥技术实现了4℃和25℃条件下的制剂稳定性，这也表明，该疫苗可在常规冷链条件下贮存与运输，极大地提高疫苗接种可及性。临床前研究表明，该疫苗针对奥密克戎变种病毒能产生有效保护，作为加强针使用可诱导广谱交叉中和反应，显示其良好的免疫原性特征。目前，相关研究结果已在预印本平台bioRvix发布。石药集团2022年4月，石药集团发布公告，宣布其新冠mRNA疫苗SYS6006的临床试验申请已经获得NMPA批准。根据公告信息，SYS6006为针对新冠病毒变异株的mRNA疫苗，对Omicron、Delta在内的当前主要突变株都具有良好的保护效力。此外，SYS6006的稳定性好，可以在2—8℃长期保存。同时，石药集团对mRNA技术的关键生产原料和辅料实现了内化生产和国产化替代，可满足大规模产能供应需求。沃森生物/蓝鹊生物/复旦大学2022年9月，蓝鹊生物联合复旦大学、沃森生物联合研发的新型冠状病毒变异株mRNA疫苗（S蛋白嵌合体）（代号：RQ3013）的临床试验申请获得NMPA批准。RQ3013是国内首个进入临床的mRNA嵌合体疫苗，编码新冠病毒S全长蛋白并嵌合了多个变异株关键突变位点，序列中含有多个奥密克戎株突变位点。临床前研究表明，该疫苗具有良好的安全性和保护效果，对包括Omicron株在内的主要新型冠状病毒VOCs均具有一定的交叉中和能力。 海昶生物海昶生物新冠mRNA疫苗加强针项目(HC009)已完成美国FDA的IND申请。该产品将用于预防包括奥米克戎在内的多种变异株感染，适用于前期已接种初始序列新冠疫苗的人群。海昶生物将开展新冠疫苗加强针临床试验，在验证HC009安全性、耐受性以及免疫原性之后，将以适应性设计的方式推进国际多中心临床试验，加速审批和商业化。 康希诺生物2022年9月，康希诺生物吸入用重组新型冠状病毒疫苗（5型腺病毒载体）克威莎®雾优®，经国家卫生健康委提出建议，国家药品监督管理局组织论证同意作为加强针纳入紧急使用。克威莎®雾优®在肌注型腺病毒载体新冠疫苗克威莎®的基础上创新给药方式，用雾化器将疫苗雾化成微小颗粒，通过口腔吸入的方式完成接种。该接种过程无需针刺，一呼一吸间即可获得高效免疫保护。2021年3月，克威莎®雾优®的临床试验申请获得NMPA批准，适应症为预防新型冠状病毒感染所致疾病(COVID-19)。相关临床数据已在国际顶尖医学期刊《柳叶刀》发表。研究表明，克威莎®雾优®不仅能激发体液免疫和细胞免疫，还可高效诱导黏膜免疫，实现三重保护，阻断感染和传播。中生复诺健2022年6月，中生复诺健针对奥密克戎变异毒株研发的mRNA疫苗已向CDE（国家食品药品监督管理局的药品审评中心）滚动提交临床申报资料，有望进入临床研究。康华生物/信然博创康华生物与信然博创基于mRNA技术平台达成合作，以便研究开发带状疱疹疫苗、肺结核疫苗和狂犬疫苗。康华生物致力于疫苗和生物制品研发、生产、销售，拥有工艺放大、应用研究优势以及在疫苗注册、临床研究、产业化和市场推广方面拥有丰富的经验和核心能力。信然博创拥有mRNA疫苗技术开发的技术优势。康华生物通过与信然博创合作进行mRNA疫苗开发，有利于其建立mRNA疫苗技术平台，进一步拓展公司研发产品线。威斯津生物威斯津生物于2021年7月创立，目前该团队开发了针对奥密克戎（Omicron）以及德尔塔（Delta）等新冠变异病毒的mRNA疫苗，并向国家药品监督管理局申请新药临床研究审批。威斯津项目依托生物治疗国家重点实验室，由中科院魏于全院士和川大博士生导师宋项容担任联合创始人，目前公司产品管线拥有包括病毒疫苗、肿瘤疫苗、抗衰老疫苗、肥胖疫苗、肺纤维化治疗、基因编辑及新型佐剂在内的近20个mRNA药物和疫苗佐剂品种。复星医药由复星医药和BioNTech合作开发的mRNA新冠疫苗复必泰于2021年3月被纳入香港特别行政区政府、澳门特别行政区政府接种计划，2021年9月在台湾省开展接种。截至2022年2月末，该款疫苗的销售量已达2206万剂，贡献收入超过10亿元。 云顶新耀云顶新耀通过与Providence合作，引进新冠mRNA疫苗PTX-COVID19-B，Ⅰ期临床数据显示，接受过PTX-COVID9-B治疗的受试者血清在第28天显示出中和活性，而接受安慰剂治疗的受试者均未产生中和抗体。在第二次注射两周后，中和抗体滴度随着剂量的增加和时间的推移而增加。第42天的中和效价比新冠康复患者的中和水平高出10倍以上。与此同时，云顶新耀和Providence还在开发针对Omicron的下一代mRNA疫苗。锐博生物/阿格纳生物2021年11月，由锐博生物和阿格纳生物申请的新冠mRNA疫苗临床试验申请获得NMPA批准。2022年1月，该疫苗Ⅰ期临床试验正式启动。02肿瘤治疗嘉晨西海 嘉晨西海致力于开发基于mRNA技术平台的创新型药物，其自复制mRNA的核心平台技术处于国际领先水平，可应用于包括肿瘤治疗药物、个性化肿瘤疫苗、传染病疫苗、罕见病治疗、医学美容等领域，尤其是在肿瘤免疫治疗方面有独特优势。2022年3月，嘉晨西海自主研发的JCXH-211（靶向IL-12）获得美国FDA的IND批件，用于晚期实体肿瘤治疗。JCXH-211有望成为全球首款表达细胞因子的自复制mRNA药物。康德赛 2022年8月，康德赛自主研发的个体化树突状细胞CUD002注射液临床试验的申请已获受理，用于治疗晚期卵巢癌，该产品为中国首款基于患者肿瘤新生抗原的mRNA编辑DC肿瘤疫苗。 康德赛与战略伙伴裕策生物（贝壳基金投资企业）紧密协同，建立了自主产权的新生抗原筛选与验证体系，利用新颖的新生抗原靶点和免疫调节因子的组合方式，具有优异的肿瘤杀伤效果。03技术平台深信生物 目前，深信生物已建设mRNA和LNP两大技术平台。mRNA技术平台可通过合理设计和优化序列，寻找可与核糖体结合的最佳序列，可以更高效、更持久地翻译出蛋白质。从设计端增加了mRNA稳定性和蛋白表达时间，通过编码区域的密码子优化提高蛋白表达。整体技术及表达效率已在动物实验中得到验证。LNP技术平台也称为多样性脂质体库（DOLL），采用多种化学方法构建DOLL核心结构，保持分子多样性，相比组合库更能发现新型功能脂质。目前已获得包含近5000个LNP的资源库，通过高通量筛选适用于不同治疗场景的LNP。AI平台也能够分析合成的LNP结构和活性数据，以此挑选出最佳的LNP结果。2022年7月，深信生物与百济神州达成全球性战略合作，双方将基于深信生物的创新型技术平台开发mRNA疗法。值得一提的是，深信生物曾入选《麻省理工科技评论》2020年度榜单，上榜理由为“公司与国际mRNA药物研发三巨头在研发方法、递送路径等方面保持同步，独有知识产权的新一代脂质纳米粒（LNP）递送技术处于国际领先水平”。新合生物  新合生物拥有自主知识产权的肿瘤新抗原预测系统Neo Cura AI ALPINE，并汇集大量数据作为靶点预测的算法基础。除了新抗原预测系统，还建立起多个技术平台及算法平台，从最早期的核酸修饰，到序列优化，再到不同载体、以及递送系统的优化等，深入各个研发环节加速现有产品的研发进程及支持后续管线开发的延展性。2021年12月，新合生物宣布完成5亿元A+轮融资。该轮融资由人保资本和著名投资人&新合生物联合创始人周亚辉联合领投，国管中心旗下顺禧基金、佳银基金、鼎晖投资和老股东跟投。厚存纳米厚存纳米是国内较早专注于mRNA纳米递送、mRNA病毒疫苗、mRNA肿瘤疫苗药物研发的企业。与上海细胞治疗集团已基本完成mRNA纳米递送研发平台的建设，摸清mRNA体外合成的技术路线，并完成裸鼠体内的表达效果验证。厚存纳米后续将借助中国科学院深圳先进技术研究院、香港大学等平台，加快验证mRNA合成平台、mRNA递送平台以及mRNA疫苗的体内免疫效果，进一步推动新冠mRNA疫苗研发。企业对比mRNA公司管理层均具有深刻的产业或学术背景Moderna和CureVac的管理团队主要是工业界出身，BioNTech管理团队学术背景浓厚。艾博生物创始人拥有多年RNA类药物和递送系统开发经验，斯微生物创始团队肿瘤治疗、免疫治疗经验丰富。mRNA三巨头专利布局领先欧美mRNA公司均拥有较多的专利技术，特别是mRNA三巨头均有超过200个以上的专利，覆盖mRNA的递送系统及mRNA的改造等技术。国内mRNA公司在专利布局上尚处于落后状态。以Moderna为例，已花费超5亿美金用于提升其技术平台和知识产权，涉及优化mRNA序列的方法、专为增强mRNA药物的稳定性和体内性能而设计的工程元素、LNP递送系统、用于制造和分析mRNA原料药和配方药物的创新方法等。公司专利数量仍在保持每年快速增长。各公司专利布局来源：国家专利局，各公司年报，HTI总结分析目前mRNA技术已成为备受国际药企关注的前沿技术，掀起了创新药物研发的新一代浪潮。mRNA技术具有靶向特异性强、作用逐步释放、药物设计简便、平台性优势明显、研发周期短、生产快速的优势。行业短期发展受疫情催化，长期则受益于多样化产品接连落地。个性化肿瘤疫苗、治疗性药物极具价值潜力，2035年整体市场规模有望增至230亿美元。从发展模式看，国内聚焦mRNA药物研发的创新企业数量较少且体量较小，大多携手具备资金和平台综合实力的成熟企业进行技术输出；海外行业龙头一方面与头部药企、研究机构和政府机构等密切合作，另一方面积极以自研平台扩充内生产品管线，自驱力更强。从产品管线看，除新冠疫苗外，国内自研mRNA药物均处于早期研发阶段，但已在逐渐覆盖传染病预防、肿瘤治疗等疾病领域，管线初具雏形；海外mRNA药物管线更为丰富，相关企业产品布局呈现平台化。尤其在肿瘤疫苗、治疗性药物研发中进度领先，更实现与CAR-T、基因编辑等前沿技术的巧妙结合，为行业发展挖掘全新机遇。以mRNA疫苗为例，生产过程中主要涉及到分子结构设计、递送系统的优化、生产工艺放大等诸多环节，每个环节都有一些技术壁垒或者工艺难点需要解决。由于mRNA分子的脆弱性，目前尚未完全实现裸露mRNA药物注射进人体内从而发挥作用，因此找到合适的递送系统便成为最关键的部分，也是一家企业的技术实力和壁垒体现。另外，找到合适的递送系统后，仍需要优化序列水平以提高mRNA的翻译效率，同时需要企业摸索具体工艺参数，形成稳定的供货体系。近期，国内多款新冠候选mRNA疫苗密集获批临床或更新临床数据，各个产品在抗原设计、递送系统和制剂工艺等方面各具特色，在Omicron变异株大流行背景下，有望与基于原始株设计的获批疫苗产品进行差异化竞争，也是对现有防疫体系的良好补充，同时也有望利用新冠疫苗管线快速走通mRNA疫苗研发和生产平台。参考资料：1.mRNA技术概览2.国信证券：国内mRNA疫苗管线进展梳理——疫苗行业2022H1数据跟踪3.沙利文：核酸药物市场产业现状与未来发展报告4.国盛证券：医药生物创新药周报：mRNA迎风起势，海内外研发同入快车道5.破茧成蝶：康德赛mRNA编辑DC个性化肿瘤疫苗IND正式受理6.财通证券行业专题报告：核酸药物行业新闻双周报7.中泰证券：商业化时代来临，mRNA技术有望迎来黄金十年8.mRNA疫苗：当前趋势和前景9.一文尽览：mRNA疫苗市场全景10.兴业证券：疫苗行业景气度向上，新冠疫苗研发加速国产企业技术攻坚11.国内首款mRNA编辑DC肿瘤疫苗IND获得受理12.民生证券：mRNA产业迎来历史机遇，国产力量加速崛起13.专访新合生物丨新抗原预测准确率高达70%，基于AI+mRNA技术开发肿瘤新抗原疫苗，联合疗法或将成为主流方案14.沃森生物/蓝鹊生物：新冠mRNA疫苗将启动一期临床15.盘点国内8家mRNA企业16.国内16款新冠mRNA疫苗汇总！自研14款，引进2款17.爆！晚期癌症转移患者完全缓解！CAR-T联合mRNA疫苗获欧洲药监局优先药物资格！18.mRNA疫苗巨头Moderna正式进入基因编辑领域，剑指下一代体内基因编辑疗法 19.LNP递送CRISPR-mRNA在体基因编辑的最新应用盘点 20.海通国际：mRNA——体内药物工厂“施工图”，不仅仅是疫苗 21.世界首次！利用mRNA疫苗强化CAR-T细胞，晚期实体瘤患者癌症转移得到完全缓解