Hefei Norwa Electronic Technology Co., Ltd.

在传统药物研发领域，约80%的人类蛋白质因缺乏合适的结合位点而长期被视为“不可成药”的靶点。这一困局如今正被一项颠覆性技术所打破——靶向蛋白质降解（TPD），它绕过了抑制蛋白质活性的传统思路，转而巧妙地利用细胞自身的“垃圾处理系统”，将致病蛋白彻底清除。让我们跟随专业信息服务提供商科睿唯安报告《靶向蛋白质降解剂：利用细胞降解途径解决“不可成药”靶点》报告，一同探究该领域最新趋势。 ▲《靶向蛋白质降解剂：利用细胞降解途径解决“不可成药”靶点》报告封面图（图片来源：科睿唯安） TPD的核心在于两种关键的E3泛素连接酶：Cereblon（CRBN）和Von Hippel-Lindau（VHL）。它们如同精确的导航系统，引导细胞内的泛素-蛋白酶体途径（或溶酶体途径）识别并降解特定的疾病相关靶蛋白。基于这两种连接酶开发的蛋白水解靶向嵌合体（PROTACs）和分子胶降解剂，已成为攻克癌症、神经退行性疾病等重大疾病的前沿武器。 CRBN与VHL：降解剂设计的双引擎，展现出超越传统抑制剂的疗效与安全性 CRBN和VHL之所以成为TPD领域最炙手可热的分子工具，源于它们独特的生物学特性： 1. 强大的结合亲和力：CRBN配体与CRBN蛋白的结合解离常数（Kd）低至0.5nM，而VHL配体如VH032的Kd也达到80nM，确保了降解复合物的高效组装。 2. 广泛的组织表达：这两种连接酶在人体组织中广泛存在，为降解剂在不同器官或肿瘤类型中发挥作用提供了基础。 3. 催化效率优势：PROTACs等降解剂具有催化特性，单个分子可循环诱导多个靶蛋白降解，使得药物在低浓度下即可起效，显著降低了脱靶效应风险。 4. 克服“不可成药”靶点：通过同时结合E3连接酶和目标蛋白，TPD药物能够招募细胞降解系统来清除那些缺乏传统抑制剂结合口袋的靶点（如转录因子、支架蛋白等），解锁了巨大的治疗空间。 5. 克服耐药性：彻底降解靶蛋白，可避免因靶蛋白突变或表达上调导致的耐药性问题，这是传统抑制剂常见的治疗瓶颈。 6. 潜在更佳的安全性：临床数据分析表明，相较于传统抑制剂，蛋白质降解剂可能具有更优化的安全性特征。报告中地展示了这种对比：在多个系统器官分类（SOC）中，如血液和淋巴系统疾病、胃肠道疾病、感染等，雌激素受体降解剂（如vepdegestrant）报告的不良事件数量显著低于传统雌激素受体调节剂；类似地，CRBN调节剂（新型降解剂）的不良事件也少于经典的CRBN抑制剂（如来那度胺）。 科学界对这两种连接酶的理解经历了漫长的探索。CRBN的发现与沙利度胺的曲折历史紧密相连。这种药物在1961年因严重的致畸作用被撤市，后来其抗癌潜力（特别是治疗多发性骨髓瘤）被重新发掘，最终于1998年获FDA批准。研究发现，沙利度胺及其类似物（来那度胺、泊马度胺）正是通过结合CRBN，改变其底物特异性，从而导致某些转录因子（如IKZF1/3）的降解。VHL则因Von Hippel-Lindau综合征（一种罕见的遗传病，约每36,000人中有一例，患者易患多种囊肿和肿瘤）的研究而闻名。它作为肿瘤抑制因子，主要功能是调控缺氧诱导因子HIF-α的降解。 疾病应用广度：从癌症到神经退行性疾病 TPD的作用机制具有普适性，目前研发管线高度集中在几个关键治疗领域： 1. 肿瘤学：这是TPD研发最活跃的阵地。 • 基于CRBN的疗法：以BMS开发的免疫调节剂（IMiDs，如来那度胺、泊马度胺）为代表，通过降解IKZF1/3治疗多发性骨髓瘤等血液肿瘤，推动了癌症的治疗突破。 • 基于VHL的疗法：默克公司的belzutifan（Welireg）是FDA批准的潜在首个HIF-2α抑制剂，用于治疗与VHL综合征相关的肾细胞癌等肿瘤，验证了VHL通路作为治疗靶点的有效性。 2. 神经退行性疾病：基于CRBN的降解剂在清除致病性蛋白质聚集物方面展现出独特前景，例如阿尔茨海默病中的tau蛋白和帕金森病中的α-突触核蛋白聚集物。Booster Therapeutics等公司正在探索利用蛋白酶体激活剂降解错误折叠蛋白的创新策略。 ▲靶向CRBN和VHL药物的主要在研适应症（图片来源：Cortellis药物早期研发情报数据库） 全球制药巨头的蛋白质降解战略布局 在靶向蛋白质降解（TPD）这场生物医药革命中，全球顶尖制药企业正以前所未有的力度投入资源，围绕CRBN和VHL两大核心连接酶展开多维度战略布局。各大药企通过差异化路径构建技术优势，形成了纵横交错的产业生态图谱。 • 诺华以高达11.4亿欧元与Dunad Therapeutics达成战略合作，共同开发口服CRBN降解剂，同时与Monte Rosa Therapeutics携手推进分子胶项目MRT-6160（靶向VAV1蛋白），布局自身免疫疾病治疗蓝海。 • 辉瑞与Arvinas建立了深度联盟，共同开发基于CRBN的乳腺癌药物ARV-471（vepdegestrant）。3期数据显示肿瘤缩小。双方合作还延伸至前列腺癌领域，共同推进雄激素受体降解剂ARV-766的开发。 • 拜耳斥资20亿美元收购Vividion Therapeutics，获得其创新性TPD技术平台，强化了在VHL连接酶领域的研发能力。此次收购同时承接了Vividion与罗氏的战略合作关系。 • 罗氏则通过1.35亿美元的合作协议，获得Vividion Therapeutics（收购前）的TPD平台使用权，重点开发基于VHL连接酶的降解技术。 • 百时美施贵宝（BMS）依托收购新基（Celgene）获得的CRBN技术遗产，持续深化免疫调节药物（IMiDs）研发。公司与人工智能药物研发企业Evotec建立战略伙伴关系，利用其蛋白质组学平台加速分子胶降解剂开发，重点拓展肿瘤与免疫疾病治疗领域。 • 默克在VHL通路研究中取得里程碑成就，推动belzutifan获得FDA批准，成为潜在首个靶向HIF-2α的VHL综合征相关肿瘤治疗药物。 同时，创新生物技术企业也成为重要创新源泉： • C4 Therapeutics通过TORPEDO平台开发针对癌症的降解剂，CFT7455（多发性骨髓瘤治疗）已进入I期临床，并与默克集团、罗氏建立合作 • Dunad Therapeutics专注于口服小分子降解剂，获得诺华战略投资 • Booster Therapeutics开创性开发蛋白酶体激活剂技术，通过诺和控股领投的1500万欧元种子轮融资推进神经退行性疾病治疗 未来展望：充满希望的药物研发新纪元 随着对CRBN和VHL作用机制的深入理解、配体设计的不断优化、以及更多创新降解策略（分子胶、LYTACs、AUTACs）的涌现，靶向蛋白质降解领域正以前所未有的速度发展。Cortellis数据显示，TPD药物专利活动和适应症拓展都呈现爆炸式增长。 从战略角度看，TPD技术已成为大型制药公司和创新型生物技术公司在高价值、高需求治疗领域（尤其是存在大量未满足医疗需求的癌症和神经退行性疾病）寻求潜在“first-in-class”或“best-in-class”分子优势的核心焦点。它不仅为解决“不可成药”靶点提供了现实路径，更代表着药物研发模式的一次根本性转变——从“抑制”迈向“清除”。 读者们请星标⭐创鉴汇，第一时间收到推送 免责声明：本文仅作信息交流之目的，文中观点不代表药明康德立场，亦不代表药明康德支持或反对文中观点。本文也不是治疗方案推荐。如需获得治疗方案指导，请前往正规医院就诊。 版权说明：欢迎个人转发至朋友圈，谢绝媒体或机构未经授权以任何形式转发/复制至其他平台。转发授权请在「创鉴汇」微信公众号留言联系我们。 更多数据内容推荐 点击“在看”，分享创鉴汇健康新动态

2025年8月15日，美国食品药品监督管理局(FDA)正式批准诺和诺德公司开发的司美格鲁肽(商品名Wegovy)用于治疗非肝硬化代谢功能障碍相关脂肪性肝炎(MASH)伴中重度肝纤维化(F2-F3期)的成人患者。这一历史性批准使司美格鲁肽成为全球首款获批用于MASH治疗的GLP-1受体激动剂。 也是继Madrigal公司的Rezdiffra(Resmetirom)之后，FDA批准的第二款MASH靶向药物，标志着这一长期缺乏有效治疗手段的疾病领域迎来重大突破。 司美格鲁肽的获批基于名为ESSENCE的关键性III期临床试验结果，该研究数据曾发表于《新英格兰医学杂志》(NEJM)并在2024年美国肝病研究协会(AASLD)年会上发布。 这项全球多中心研究纳入1197例经活检确诊的MASH伴2-3期肝纤维化患者，按2:1比例随机接受司美格鲁肽(2.4mg，每周一次)或安慰剂治疗，主要评估72周时的肝脏组织学改善情况。 突破性疗效数据： - MASH消退且纤维化无恶化：司美格鲁肽组达62.9%，较安慰剂组(34.3%)高出28.6个百分点(P<0.001) - 纤维化改善且MASH无恶化：司美格鲁肽组36.8%，安慰剂组22.4%(P<0.001) 次要终点： - 患者平均体重减轻10.5%(安慰剂组仅2.0%) - 双重改善(MASH消退+纤维化改善)：司美格鲁肽组32.8%，安慰剂组16.2%。 - 肝酶(ALT、AST、GGT)水平显著降低 - 无创肝纤维化指标(ELF评分)明显改善 - 心血管代谢风险参数全面优化 安全性方面，司美格鲁肽表现出与既往研究一致的特征，胃肠道不良事件(如恶心、呕吐、腹泻)发生率较高但多数为轻中度，严重不良事件发生率与安慰剂组相当。 结束语： 从现有数据看，GLP-1类药物在MASH消退方面表现最为突出，而FGF21类似物在纤维化改善上更具优势。司美格鲁肽的独特价值在于其"三重获益"——同时改善MASH病理、肝纤维化和代谢异常，且具有明确的心血管保护作用。 值得注意的是，中国MASH患者群体庞大且诊断率低，随着司美格鲁肽等创新疗法在全球获批，国内企业加速布局这一潜在千亿级市场。

当地时间2025年7月28日，中枢神经系统疾病治疗方法开发商MapLight Therapeutics宣布完成3.725亿美元的超额认购D轮融资。由高盛另类投资公司的生命科学公司和Forbion共同领投，赛诺菲、T.Rowe Price Investment和Avego BioScience Capital在内的其他新投资者参投。融资还包括MapLight现有投资者的参与，包括Novo Holdings、5AM Ventures、Blue Owl Healthcare Opportunities等。本轮融资是对2023年由诺和控股领投的2.25亿美元C轮融资的补充。据动脉智库统计，3.725亿美元的融资金额也让其成为2025年CNS领域之最、生物医药领域一级市场TOP3。该笔融资将助力该公司的领先候选药物完成精神分裂症和阿尔茨海默病性精神病的II期试验，并探索ML-007C-MA可能适用的其他潜在疾病。新资金还将用于推进MapLight管线中的其他资产：其一款孤独症谱系障碍候选药物正处于II期试验阶段，针对帕金森病和多动/冲动症的项目则处于临床前研发阶段。01.40年技术积累后，迎来1000亿交易MapLight的核心产品是一种口服固定剂量的研究M1/M4毒蕈碱激动剂。历史上，通过靶向毒蕈碱乙酰胆碱受体来治疗疾病的研究持续了很长一段时间，直到近几年才迎来重大进展。而毒蕈碱乙酰胆碱受体（mAChRs）是I类GPCRs（G蛋白偶联受体），由7个跨膜片段组成，其中一个是胞外N端，一个是胞内C端，并且在螺旋5和螺旋6之间有一个大的胞内片段。G蛋白偶联受体是最大的膜受体超家族，可以感知细胞外信号，包括光、嗅觉、味觉、激素和神经递质。由于GPCRs在生理和病理方面有重要功能，它们已经成为很好的治疗靶点，三分之一的已批准药物都作用于GPCRs。mAChRs最早由Kubo等人于1986年克隆并测序，由CHRM1至CHRM5基因编码，这些基因产生了五种功能划分的亚型M1‐M5。其中，M1、M3和M5受体亚型是兴奋性的，并与Gq/G11偶联，负责激活磷脂酶C-β（PLC-β），导致信号分子肌醇三磷酸（IP3）和二酰基甘油（DAG）的产生，而M2和M4受体亚型是抑制性的，并与Gi/Go偶联，导致腺苷酸环化酶的抑制和cAMP的减少， M2也被证明与Gs和Gq蛋白弱偶联。mAChRs是乙酰胆碱（ACh）结合和信号传递的主要受体，M2和M3受体亚型参与调节周围神经系统的重要“休息和消化”功能。而重要的中枢神经系统疾病，则有M1参与阿尔茨海默病，M1和M4共同参与精神分裂症，M5则参与药物成瘾。然而，这5种不同亚型分布在中枢神经系统和外周组织中，又因结构相似，导致mAChR靶向疗法容易影响在多个不同组织中表达的受体亚型，带来严重副作用，阻碍了药物的进一步开发。2023年12月，百时美施贵宝宣布以140亿美元收购神经疾病药物公司Karuna Therapeutics，造就2023年度规模第二大的药企并购案。这也让业内感受到，曾经的新药研发“黑洞”——CNS疾病领域似乎开始有复苏之势。另一方面，Karuna Therapeutics的核心产品正是M1-M4激动剂KarXT，彼时已进入NDA。为此，Nature Reviews Drug Discovery上发表的两篇文章指出，经过40多年的积累，毒蕈碱乙酰胆碱受体靶向疗法的开发有望迎来“黄金年代”，为阿尔茨海默病、精神分裂症等多种难于治疗的神经系统疾病带来具有全新机制的治疗选择。02.核心产品对标30亿美元大药2024年9月，美国FDA正式批准COBENFY（即KarXT，呫诺美林-曲司氯铵）用于口服治疗成人精神分裂症，KarXT也成为数十年来首个获FDA批准用于治疗精神分裂症的新作用机制药物。据Evaluate Pharma预测，到2030年，KarXT销售额将达到31亿美元。KarXT靶向mAChR的策略并非独此一家。MapLight的核心在研疗法ML-007/PAC也是一款由毒蕈碱乙酰胆碱受体M1和M4亚型的激动剂和外周作用的乙酰胆碱受体拮抗剂构成的组合疗法。ML-007C-MA是一种口服固定剂量的研究M1/M4毒蕈碱激动剂ML-007组合，与外周作用的抗胆碱能药物（PAC）共同配制。ML-007C-MA旨在激活中枢神经系统中的M1和M4毒蕈碱受体以提高疗效，同时同步激动剂和拮抗剂成分的药代动力学以减轻外周胆碱能副作用。2025年7月初，MapLight宣布启动一项II期研究，以评估研究性新型ML-007C-MA作为精神分裂症潜在治疗方法的疗效、安全性和耐受性。II期ZEPHYR研究是一项随机、双盲、安慰剂对照试验，评估每日一次和两次ML-007C-MA给药在初步诊断为精神分裂症且症状急性恶化或复发的成人中的疗效。该研究预计将在美国招募约300名患者。该研究的主要终点是阳性和阴性症状量表（PANSS）总分从基线到第5 周的变化，该指标通常用于评估精神分裂症患者的治疗效果。此前ML-007C-MA与与外周作用抗胆碱能（PAC）协同（即ML-007/PAC）的I期临床显示，计划剂量下总体耐受性良好：大多数治疗中出现的不良事件（TEAE）本质上是轻微且短暂的，且未观察到严重或严重的不良事件；血浆和脑脊液暴露量维持在预期的临床相关水平之上，每日一次和两次给药方案均可维持在预期的临床相关水平之上。ML-007C-MA的研发基于MapLight的独家创新发现平台，该平台结合了三项关键技术，提供了对非典型神经回路的独特见解。光遗传学识别大脑中关键细胞类型的功能、转录组学提供了这些细胞内潜在治疗靶点的文库、STARmap能够在完整脑组织的神经回路中可视化这些目标。这些工具共同推动了针对最难治疗的大脑疾病和症状的多种一流、高度靶向的疗法的开发。除了ML-007C-MA，MapLight目前还有另外两种产品正在临床开发中：ML-007正在研究治疗运动障碍，ML-004是一种5-羟色胺1B受体激动剂，目前正处于治疗孤独症谱系障碍患者社交沟通障碍的II期临床。此外，MapLight临床前资产还包括ML-016，一种正在研究的用于帕金森病和抑郁症的GPR-6拮抗剂，以及ML-009，正在开发用于治疗注意力缺陷多动障碍相关的多动和冲动。03.MapLight能否突出重围尽管MapLight现有临床结果积极，但自百时美施贵宝以140亿美元收购Karuna Therapeutics、艾伯维约87亿美元收购Cerevel Therapeutics及其选择性M4毒蕈碱调节剂emraclidine以来掀起的毒蕈碱类药物热潮却并未迎来应有的发展预期。2024年11月，emraclidine在两项II期精神分裂症研究中失败，促使艾伯维计提35亿美元减值。2025年4月，备受瞩目的“全球收款”KarXT作为辅助治疗的晚期试验失利，且缺乏与现有精神分裂症治疗药物（而非仅安慰剂）的对比数据。这一结果让投资者和医生都颇为失望。尽管如此，毒蕈碱类药物仍然有望避免抗精神病药相关的副作用，例如体重增加、镇静、神经运动并发症等；加之其新颖的作用机制，仍有部分临床医生支持毒蕈碱类药物的革新。MapLight当下的潜在优势在于，ML-007C-MA与一种外周作用的抗胆碱能药物联合配制，既能确保中枢神经系统中M1和M4毒蕈碱受体的激活，又能避免外周胆碱能副作用，这也使其备受赛诺菲的青睐。随着II期临床的展开，或许MapLight的产品能成为打响突围CNS治疗瓶颈的一枪。免责声明：文章内容仅供参考，不构成投资建议。投资者据此操作，风险自担, 关于对文中陈述、观点判断保持中立，不对所包含内容的准确性、可靠性或完整性提供任何明示或暗示的保证。请读者仅作参考，并请自行承担全部。联系我们ICNS 2025展位火热预定中！扫码立即咨询电话：13816031174（同微信）赞助形式包括但不仅限于演讲席位、会场展位、会刊彩页、晚宴赞助、会议用品宣传等。点击此处“阅读全文”咨询更多！