Harbin Stein Technology Co., Ltd.

▎药明康德内容团队编辑  随着全球人口老龄化趋势的加剧，包括痴呆症在内的神经退行性疾病发病率正不断上升。世界卫生组织估计，全球痴呆症患者人数将由2019年的5500万增加到2050年的1.39亿。目前，科学界对于痴呆症的发病机制仍然存在许多未知空白，这也为痴呆症的治疗和预防带来了很大的挑战。过往研究主要将痴呆症的发生原因聚焦在β淀粉蛋白（Aβ）和异常tau蛋白累积上。但也有一些数据提示，病毒感染与痴呆症发生具有潜在联系，尤其是嗜神经性疱疹病毒可能在痴呆症的发病机制中发挥着特殊作用。水痘-带状疱疹病毒（VZV）作为疱疹病毒家族的一员，感染后会在人体神经节中潜伏，随着年龄增长或免疫力下降时可能重新激活并引发带状疱疹。小鼠实验显示，VZV可以通过促进Aβ累积和神经炎症来提升患痴呆症的风险。图片来源：123RF就在近期《自然》杂志上，斯坦福大学的研究团队发现带状疱疹疫苗具有潜在的痴呆症预防保护作用：注射了带状疱疹疫苗的个体，7年内被诊断为痴呆症的相对概率下降了约20%。其中女性从疫苗中获得的保护效果更为显著。研究推测带状疱疹疫苗可以通过减少VZV的再激活来降低痴呆症风险，这也为预防、延缓痴呆症发生提供了一种潜在的简单方式。2013年9月，威尔士推出了带状疱疹疫苗接种计划，该计划会根据个体的精确出生日期判断其是否拥有接种资格：在1933年9月2日或之后出生的人有资格接种疫苗，而在此之前出生的人则终身不符合资格。这种标准创造了一个天然的实验场景，因为出生在资格截止日期前后仅相差几天的人，他们的大脑衰老程度几乎一样，而带状疱疹疫苗成为了一个特殊变量。研究团队分析了威尔士电子健康记录数据库中超28万名成年人的数据，这些参与者出生于1925年9月1日至1942年9月1日之间，且在2013年9月项目启动时没有被诊断为痴呆症。数据分析显示，出生在资格截止日期后仅一周的人群接种带状疱疹疫苗的概率从0.01%骤增至47.2%，形成了一个明显的"断点"。重要的是，除了疫苗接种率这一变化外，其他例如健康服务利用、既往疾病史和教育程度等条件在截止日期两侧都保持连续平稳，证实了两组人群的可比性。▲时间点前后的人群之间接种带状疱疹疫苗有巨大差异（图片来源：参考资料[1]）经过7年的随访分析，他们发现相较于未接种群体，接种了疫苗的人患上带状疱疹的相对风险降低了约37%，被诊断为痴呆症的相对风险也降低了约20%。同时，接种带状疱疹疫苗可以使新发痴呆症诊断的绝对风险降低3.5%，这意味着每接种约29人，就能预防1例痴呆症发生。另外，接种疫苗带来的痴呆症保护效应在女性中更为明显。研究推测VZV的重新激活可能引发血管病变、Aβ斑块沉积和神经炎症，而导致认知障碍的发生。而带状疱疹疫苗则通过减少VZV的重新激活，变相保护了大脑健康。另外，疫苗还可能调节先天免疫系统，加速Aβ的清除和减少炎症来帮助降低患痴呆症的风险。作者指出，未来还需要进一步的研究来确认带状疱疹疫苗对痴呆症和认知的影响，尤其是找到其中的具体机制对于预防痴呆症有更深远的意义。推荐阅读脑萎缩速度下降57%，认知功能改善！《自然-医学》：干细胞疗法为阿尔茨海默病带来治疗希望简单抽血，即可提前10年发现阿尔茨海默病？研究发现，这两个指标阳性，认知障碍风险增加6.8倍阿尔茨海默病风险降低41%！揭秘新型降糖药与精神疾病的关系 | EASD 2024《自然-医学》：治疗阿尔茨海默病新策略，逆转神经元损害，6个月就有改变参考资料：[1] Geldsetzer P, Eyting M, Xie M, et al. A natural experiment on the effect of herpes zoster vaccination on dementia. Nature. 2025;586(7830):1-10. doi:10.1038/s41586-025-08800-x.本文来自药明康德内容微信团队，欢迎转发到朋友圈，谢绝转载到其他平台。如有开设白名单需求，请在“学术经纬”公众号主页回复“转载”获取转载须知。其他合作需求，请联系wuxi_media@wuxiapptec.com。免责声明：药明康德内容团队专注介绍全球生物医药健康研究进展。本文仅作信息交流之目的，文中观点不代表药明康德立场，亦不代表药明康德支持或反对文中观点。本文也不是治疗方案推荐。如需获得治疗方案指导，请前往正规医院就诊。分享，点赞，在看，传递医学新知

▎药明康德内容团队编辑  随着全球人口老龄化趋势的加剧，包括痴呆症在内的神经退行性疾病发病率正不断上升。世界卫生组织估计，全球痴呆症患者人数将由2019年的5500万增加到2050年的1.39亿。目前，科学界对于痴呆症的发病机制仍然存在许多未知空白，这也为痴呆症的治疗和预防带来了很大的挑战。过往研究主要将痴呆症的发生原因聚焦在β淀粉蛋白（Aβ）和异常tau蛋白累积上。但也有一些数据提示，病毒感染与痴呆症发生具有潜在联系，尤其是嗜神经性疱疹病毒可能在痴呆症的发病机制中发挥着特殊作用。水痘-带状疱疹病毒（VZV）作为疱疹病毒家族的一员，感染后会在人体神经节中潜伏，随着年龄增长或免疫力下降时可能重新激活并引发带状疱疹。小鼠实验显示，VZV可以通过促进Aβ累积和神经炎症来提升患痴呆症的风险。图片来源：123RF就在今日《自然》杂志上，斯坦福大学的研究团队发现带状疱疹疫苗具有潜在的痴呆症预防保护作用：注射了带状疱疹疫苗的个体，7年内被诊断为痴呆症的相对概率下降了约20%。其中女性从疫苗中获得的保护效果更为显著。研究推测带状疱疹疫苗可以通过减少VZV的再激活来降低痴呆症风险，这也为预防、延缓痴呆症发生提供了一种潜在的简单方式。2013年9月，威尔士推出了带状疱疹疫苗接种计划，该计划会根据个体的精确出生日期判断其是否拥有接种资格：在1933年9月2日或之后出生的人有资格接种疫苗，而在此之前出生的人则终身不符合资格。这种标准创造了一个天然的实验场景，因为出生在资格截止日期前后仅相差几天的人，他们的大脑衰老程度几乎一样，而带状疱疹疫苗成为了一个特殊变量。研究团队分析了威尔士电子健康记录数据库中超28万名成年人的数据，这些参与者出生于1925年9月1日至1942年9月1日之间，且在2013年9月项目启动时没有被诊断为痴呆症。数据分析显示，出生在资格截止日期后仅一周的人群接种带状疱疹疫苗的概率从0.01%骤增至47.2%，形成了一个明显的"断点"。重要的是，除了疫苗接种率这一变化外，其他例如健康服务利用、既往疾病史和教育程度等条件在截止日期两侧都保持连续平稳，证实了两组人群的可比性。▲时间点前后的人群之间接种带状疱疹疫苗有巨大差异（图片来源：参考资料[1]）经过7年的随访分析，他们发现相较于未接种群体，接种了疫苗的人患上带状疱疹的相对风险降低了约37%，被诊断为痴呆症的相对风险也降低了约20%。同时，接种带状疱疹疫苗可以使新发痴呆症诊断的绝对风险降低3.5%，这意味着每接种约29人，就能预防1例痴呆症发生。另外，接种疫苗带来的痴呆症保护效应在女性中更为明显。研究推测VZV的重新激活可能引发血管病变、Aβ斑块沉积和神经炎症，而导致认知障碍的发生。而带状疱疹疫苗则通过减少VZV的重新激活，变相保护了大脑健康。另外，疫苗还可能调节先天免疫系统，加速Aβ的清除和减少炎症来帮助降低患痴呆症的风险。作者指出，未来还需要进一步的研究来确认带状疱疹疫苗对痴呆症和认知的影响，尤其是找到其中的具体机制对于预防痴呆症有更深远的意义。参考资料：[1] Geldsetzer P, Eyting M, Xie M, et al. A natural experiment on the effect of herpes zoster vaccination on dementia. Nature. 2025;586(7830):1-10. doi:10.1038/s41586-025-08800-x.本文来自药明康德内容微信团队，欢迎转发到朋友圈，谢绝转载到其他平台。如有开设白名单需求，请在“学术经纬”公众号主页回复“转载”获取转载须知。其他合作需求，请联系wuxi_media@wuxiapptec.com。免责声明：药明康德内容团队专注介绍全球生物医药健康研究进展。本文仅作信息交流之目的，文中观点不代表药明康德立场，亦不代表药明康德支持或反对文中观点。本文也不是治疗方案推荐。如需获得治疗方案指导，请前往正规医院就诊。更多推荐点个“在看”再走吧~

*仅供医学专业人士阅读参考阿尔茨海默病（AD）的认知能力下降速度在不同人中差异极大，症状发作年龄在40-100岁之间，而从轻度认知障碍（MCI）进展到AD源性痴呆症的时间在2-20年内。目前通过脑脊液和PET对生物标志物β淀粉样蛋白（Aβ）和tau的评估已经一定程度上可以帮助进行AD的诊断和进展预测。然而，Aβ和tau只能解释AD认知障碍方差中的20-40%。此前提出的“A/T/N”（Aβ/tau/神经变性）的生物标志物框架中，神经变性也只能有限地解释除Aβ和tau之外的一小部分，因此，这表明存在其他的AD源性痴呆症驱动因素。在今天的《自然·医学》杂志中，来自斯坦福大学的研究团队发表最新研究成果[1]，在脑脊液蛋白质组学分析中，突触蛋白具有独立于Aβ和tau的最强认知障碍相关性。利用机器学习，他们发现，脑脊液YWHAG:NPTX2突触蛋白比值相比pTau181:Aβ42和tau PET等金标准标志物，能够解释更多的认知障碍方差。脑脊液YWHAG:NPTX2会随年龄增长而增加，在常染色体显性AD（ADAD）突变携带者中，大约开始于估计的症状出现前20年。在超过15年的随访中，脑脊液YWHAG:NPTX2能够很好地预测Aβ和磷酸化tau双阳性（A+T+）的认知正常者，以及A+T+ MCI进展为痴呆症。这些结果强调了脑脊液YWHAG:NPTX2是认知弹性与AD发病和进展的稳定预后生物标志物，也进一步暗示了突触功能障碍是AD源性痴呆症的一个核心驱动因素。这项研究使用6个前瞻性AD病例对照队列的3397名参与者的脑脊液样本，进行了大规模的蛋白质组学分析。研究人员共鉴定出了675个显著增加的蛋白和721个显著减少的蛋白，主要在突触蛋白中富集，增加最多的包括YWHAG、YWHAZ和YWHAH等，YWHA家族与pTau181:Aβ42密切相关。减少最多的蛋白包括NPTX2、NPTXR和SLITRK1等，其中排名第一的NPTX2此前被发现过在AD神经元中表达下降。研究人员训练了一个惩罚线性模型，根据214种突触蛋白的水平来预测认知障碍的严重程度，并使用递归特征消除对模型进行了简化，该模型确定YWHAG和NPTX2之间接近1:1的差异是认知障碍的合适特征。在各队列中，YWHAG:NPTX2与认知障碍的关联都是一致的，包括散发性和早发性AD，以及不同性别亚组。各队列中，YWHAG:NPTX2在不同人群中的分布在区分痴呆症患者和认知正常个体时，YWHAG:NPTX2的曲线下面积（AUC）为0.97。在A+T+个体中，YWHAG:NPTX2水平低（最低的25%）者中62%认知正常，37%有MCI，而水平高（最高的25%）者中仅有4%认知正常，46%患痴呆症。线性回归显示，在A+T+个体中，pTau181:Aβ42解释了认知障碍中10%的方差，YWHAG:NPTX2解释了36%，额外解释了除pTau181:Aβ42外的27%。类似的情况也发生在YWHAG:NPTX2与tau PET（额外11%），以及脑脊液神经丝轻链蛋白（NfL）、生长相关蛋白43（GAP-43）和神经颗粒素（额外28%）的比较中。这些结果表明，YWHAG:NPTX2水平代表一种“病理”，与以前报道的AD神经变性和突触功能障碍生物标志物不同，并且与认知障碍的关系更加密切。研究人员还发现，YWHAG:NPTX2在成年后早期就会随年龄增加，它的变化发生在pTau181:Aβ42变化前约30年。无论是散发性AD还是ADAD，相比正常衰老，AD进展期间，YWHAG:NPTX2增加都有数倍的加速，在ADAD中，发病前约22年，YWHAG:NPTX2就会有显著增加。在衰老过程中，YWHAG:NPTX2和pTau181:Aβ42随年龄的变化这种逐步的变化意味着YWHAG:NPTX2可能能够作为预测AD发病和进展的标志物。在15年的随访中，校正基线认知障碍、pTau181:Aβ42、脑脊液NfL和神经颗粒素、年龄、性别，以及APOE4后，YWHAG:NPTX2能够很好地预测A+T+ MCI人群向轻度痴呆症的进展，YWHAG:NPTX2每增加一个标准差，认知下降风险增加124%。类似的，YWHAG:NPTX2也能够预测A+T+认知正常者未来发生痴呆症的风险，每增加一个标准差，风险即增加197%。YWHAG:NPTX2对进展为痴呆症的预测最后，鉴于近年来血浆AD生物标志物的可用性增加，研究人员也结合机器学习，尝试提取出了一组基于血浆蛋白质组学的认知障碍生物标志物，包含了随认知障碍增加的蛋白CPLX2、PTPRD和PI3等，以及随认知障碍下降的蛋白NPTXR、SEZ6L和CD93等，它们与脑脊液YWHAG:NPTX2具有相关性。综上所述，脑脊液中的突触蛋白具有非Aβ和tau依赖性的与AD相关认知障碍的关联，突触蛋白YWHAG:NPTX2水平变化代表了一个与认知功能障碍过程有关的生物过程，而目前我们对此还知之甚少，还需要进行机制研究以阐明这一病理学的发展。同样在今天，美国圣路易斯华盛顿大学医学院和瑞典隆德大学的研究团队发表了另一篇AD生物标志物的研究[2]，他们发现，血浆MTBR-tau243能够特异性地反映tau的缠结病理，在MCI和痴呆症阶段呈现阶段式的升高，这一标志物与tau PET和认知能力密切相关，优于目前常用的其他血浆tau标志物（p-tau217和p-tau205）。生物标志物的进展对于AD的诊断、治疗药物研发、疗效评估和临床试验受试者筛选都有着重要意义，期待它们未来在临床中的应用。参考文献：[1] Oh, H.SH., Urey, D.Y., Karlsson, L. et al. A cerebrospinal fluid synaptic protein biomarker for prediction of cognitive resilience versus decline in Alzheimer’s disease. Nat Med (2025). https://doi.org/10.1038/s41591-025-03565-2[2] Horie, K., Salvadó, G., Koppisetti, R.K. et al. Plasma MTBR-tau243 biomarker identifies tau tangle pathology in Alzheimer’s disease. Nat Med (2025). https://doi.org/10.1038/s41591-025-03617-7本文作者丨应雨妍