Flame University

近日，第60届美国临床肿瘤学会(ASCO)年会在美国芝加哥举行；作为肿瘤治疗领域最大的国际会议之一，本次会议上国内外多个创新药企业披露多个重要临床数据。近年来，随着国内创新药行业的蓬勃发展，国内创新药领域创新成果频出；近日来，以恒瑞、科伦博泰、信达、迈威、荣昌、乐普、瀚森、百奥泰、礼新等公司为代表的创新药企业第一时间发布了旗下产品的最新临床进展；值得注意的是，本次会议中仅信达一家就有两款关于CLDN18.2药物数据被披露。 CLDN18.2属于CLDNs家族成员，属于CLDNs18的亚型，它是一种CD20样分化的蛋白，尽管在正常组织中表达高度受限，在多种原发性恶性肿瘤发生发展过程中往往出现异常高表达。最初，其被发现能持续、稳定地高表达于多种胃癌组织，但随后研究表明，其也能在乳腺癌、结肠癌、肝癌、头颈癌、支气管癌以及非小细胞肺癌等多种原发恶性肿瘤中异常激活和过度表达，尤其好发于消化系统恶性肿瘤，包括胃癌（70%），胰腺癌（50％），食管癌（30％）等。 据不完全统计，目前在研的CLDN18.2约百余种，仅安斯泰来的佐妥昔单抗一款药物获批，研究种类主要包括ADC、CAR-T、双抗、单抗。总体来看，ADC和双抗研究势头最强，布局企业主要以国内公司为主。 处于临床以上阶段的靶向CLDN18.2双抗/ADC 在交易上，2019年至今CLDN18.2靶点药物相关的10项交易中，涉及ADC药物项目6项，双抗药物3项及单抗药物1项；具体包括：2023年10月，恒瑞医药就SHR-A1904与另一个药物以1.60亿欧元首付款与德国默克达成协议；2023年2月，康诺亚子公司KYM Biosciences（简称“KYM”）与AstraZeneca订立全球独家许可协议开发及商业化CMG901，交易额共计11.88亿美元；2022年7月，石药集团宣布将CLDN18.2ADC新药SYSA1801的大中华区外全球权益授权给Elevation，总金额高达11.95亿美元，此前石药还将NBL-015授权给Flame；另有2022年7月科伦博泰生物SKB315以总金额9.36亿美元授权给默沙东，2022年5月礼新医药的LM-302以总金额10亿美元授权给Turning Point，和铂医药就HBM7022开发及商业化与AstraZeneca达成总交易金额3.5亿美元的全球授权协议，及Synaffix与信达生物、Amgen与百济神州的合作研发等交易陆续发生。 在此，我们梳理筛选出本次会议中部分靶向CLDN18.2双抗/ADC的优异临床数据进行分析，以期窥见该领域在未来一段时间的发展趋势。 BMS/礼新：LM-302 LM-302是一款礼新医药自主研发的靶向Claudin 18.2抗体偶联药物。该产品由礼新医药基于独家多次跨膜蛋白抗体发现平台开发的Claudin 18.2 特异性抗体、可裂解连接子、以及毒素载荷甲基澳瑞他汀E(MMAE)组成；其能特异性靶向 Claudin 18.2 阳性的肿瘤细胞并高效结合，之后借助抗体依赖的细胞毒性作用 (ADCC), 以及内吞进入细胞内溶酶体后释放毒素载荷等多种机制杀伤肿瘤细胞，从而起到抗肿瘤效果。临床前研究显示，该药物展示出良好的安全性及体内外活性，获FDA授予针对胰腺癌，胃癌及胃⻝管交界部癌和胆管癌的三项孤儿药资格。 2022年5月，礼新医药授权Turning Point Therapeutics （已被BMS收购）在LM-302在全球除大中华区与韩国以外国家及地区的独家开发和商业化权益；礼新医药将有资格获得超过10亿美元的总金额；并在LM-302成功商业化后有权从合作伙伴区域销售净额中获得个位数到两位数百分比的梯度特许权使用费。 本次ASCO共披露其在胆道癌和胃/胃食管交界处癌中的研究数据： 在胆道癌（BTC）适应症上，公司开展了一项多中心、两阶段、随机 Ib/II 期临床试验，在剂量递增阶段，招募了 6 名患者，分别接受 LM302（1.6mg/kg 或 1.8mg/kg Q2W）和卡度尼利单抗（6mg/kg Q2W）。在扩展阶段预计将招募 90 名患者，随机分为 3 个组，每组 30 名患者；第 1 组：卡度尼利单抗（6mg/kg Q2W），第 2 组：LM-302（1.8mg/kg，Q2W），第 3 组：卡度尼利单抗（6mg/kg Q2W）和 LM-302（RP2D）。主要终点是 1b 期安全性和 2 期 ORR，次要终点包括 DCR、PFS、OS 和安全性。结果显示： 6 例可评估疗效的患者中，3 例（CLDN18.2 表达率分别为 30%、40%、80%）获得 PR，Ib 期 BOR 为 50%。LM-302 的 RP2D 为 1.8mg/kg。最常见的 TRAE 为胆红素升高（71.4%）血小板减少（57.1%）中性粒细胞减少（57.1%）输液反应（皮疹）（42.9%）白细胞减少（42.9%）贫血（28.6%）。仅 2 例患者发生 3 级 TRAE，包括贫血（1 例）、中性粒细胞减少、白细胞减少和皮疹（1 例）。未发生 4 级及以上 TRAE。 在胃/胃食管交界处癌适应症开展的1/2期研究包括剂量递增和剂量扩展阶段；在剂量递增阶段，符合条件的患者每三周接受一次 LM-302（0.2-2.8 mg/kg Q3W），每两周接受一次（1.8-2.0 mg/kg Q2W），以评估安全性、耐受性和药代动力学。以推荐的2期剂量2.4 mg/kg Q3W或1.8 mg/kg Q2W接受治疗，评估LM-302的疗效和安全性。主要终点包括第一阶段的剂量限制性毒性(DLT)和不良事件(AE)，以及第二阶段的客观缓解率(ORR)。结果显示： 截至 2023 年 11 月 15 日，在36例接受过至少两种或两种以上既往疗法的可评估胃/GEJ癌患者中，观察到11例部分缓解（PR）和16例疾病稳定（SD）；ORR为30.6%（11/36），疾病控制率（DCR）为75.0%（27/36）。中位PFS为7.16个月（95%CI 2.72-NA）。中位总生存期 (OS) 未达到，6 个月的 OS 率为 95.0%。最常见的 TRAE 是白细胞减少（51.9%）、中性粒细胞计数减少（51.1%）、贫血（38.5%）、呕吐（36.3%）和恶心（34.1%）。最常见的≥3级TRAE为中性粒细胞计数减少（22.2%）和白细胞减少（17.8%）。 康诺亚/乐普/AZ：CMG901 CMG901（AZD0901）是一款靶向Claudin 18.2的ADC，通过链接体与单甲基澳瑞他汀E（MMAE）载荷偶联，目前正在晚期实体瘤（胃癌及胰腺癌）患者中开展I期临床研究。2023年2月，康诺亚生物和乐普生物共同宣布，与阿斯利康就CMG901达成全球独家授权协议。根据协议条款，由康诺亚和乐普生物合资设立的KYM将获得6300万美元的预付款和超过11亿美元的潜在额外研发和销售相关的里程碑付款，以及高达低双位数的分层特许权使用费；阿斯利康将获得 CMG901 研究、开发、注册、生产和商业化的独家全球许可。 2023年11月，康诺亚公布CMG901治疗晚期胃癌╱胃食管结合部腺癌的I期临床研究最新数据，截至2023年7月24日，2.2mg/kg、2.6mg/kg、3.0mg/kg三个剂量组共纳入113例胃癌╱胃食管结合部腺癌患者（分别为44、50、19例）。所有受试者均接受了至少一线的标准治疗（既往中位治疗线数为2线），74%的受试者既往接受过抗PD-1/PD-L1治疗，结果显示：89例可评估的Claudin 18.2阳性胃癌或胃食管结合部腺癌患者在三个剂量组的确认的ORR为33%，DCR为70%。其中，2.2mg/kg剂量组确认的ORR为42%，中位无进展生存期（mPFS）为4.8个月，中位总生存期（mOS）尚未达到。安全性方面，与药物有关的≥3级治疗期间出现的不良事件发生率为54%，与药物有关的严重不良事件发生率为31%，8%的受试者因药物相关的不良事件停止用药。 本次ASCO披露CMG901预计将在晚期实体瘤患者，包括G/GEJ和胰腺导管腺癌（PDAC）中的开展2期研究，主要终点包括安全性、耐受性和客观缓解率；次要终点包括总生存期、无进展生存期、缓解持续时间、疾病控制率、靶病变大小变化情况、药代动力学、免疫原性和药效学。招募将于2023年12月开始，将从澳大利亚、亚洲、欧洲和北美的研究中心招募受试者。 信达：IBI343、IBI389 1、IBI343 IBI343是一款重组人源靶向CLDN18.2的ADC，与表达CLDN18.2的肿瘤细胞结合后，可发生CLDN18.2依赖性ADC内化，并释放毒素药物引起DNA损伤，导致肿瘤细胞凋亡。游离的毒素药物也可以通过质膜扩散到达并杀死相邻的肿瘤细胞，因此IBI343也具有“旁观者效应”。I期研究显示，IBI343具有可控的安全性和令人鼓舞的疗效性；2024年5月， IBI343被NMPA纳入突破性治疗药物（BTD）品种名单，用于至少接受过二种系统性治疗的CLDN18.2表达阳性的晚期胃/胃食管交界处腺癌。 本次ASCO披露了IBI343在晚期实体瘤受试者中安全性、耐受性和初步疗效。截至2023年12月19日，共入组35名晚期PDAC或BTC患者，所有受试者既往均接受至少1线治疗，中位治疗线数为2线。结果显示： 截止2024 年 1 月 15 日，在25例至少接受过1次基线后肿瘤评估的受试者中，7 例达到部分缓解 (PR)， 其中5 例为 PDAC患者，2例为BTC患者。ORR为 28.0%（95%CI：12.1-49.4），疾病控制率（DCR）为 80.0%（95%CI：59.3-93.2）。在 6 mg/kg剂量组， CLDN18.2 IHC1/2/3+≥60%的受试者中，13例至少进行了1次基线后肿瘤评估，其中5 例受试者达到PR，ORR 为 38.5%（95%CI：13.9-68.4）， DCR 为 84.6%（95%CI：54.6-98.1）。在本亚组中的10 例晚期PDAC 受试者中，ORR 为 40%（95%CI：12.2-73.8）。DoR和 PFS 数据尚未成熟。在安全性上，80.0%受试者发生治疗相关不良事件 (TRAE)，常见的TRAE为贫血（42.9%）、中性粒细胞计数减少（28.6%）、恶心（25.7%）、呕吐（25.7%）和白细胞计数减少（22.9%）；25.7%受试者发生≥3 级TRAE；未发生与治疗相关的死亡事件。 2、IBI389 IBI389是公司自主研发的一款抗CLDN18.2的T细胞衔接双特异性抗体，通过连接T细胞受体复合体中的CD3和肿瘤细胞表面的CLDN18.2抗原，诱导免疫突触形成，刺激T细胞活化，促进细胞溶解蛋白的产生、炎性细胞因子的释放和T细胞进一步增殖，从而达到持续杀伤肿瘤细胞控制肿瘤生长的目的。 本次ASCO中披露IBI389在晚期胰腺癌和胃癌中的临床数据： 在晚期不可手术或转移性胰腺导管腺癌中，受试者接受了IBI389单药治疗。所有受试者既往均接受至少1线治疗，其中55.6%的受试者既往接受过2线及以上系统治疗。结果显示：（1）在CLDN18.2 IHC 2/3+≥10%的胰腺癌受试者中，接受100μg/kg IBI389治疗时，即观察到初步疗效信号。（2）在RP2D推荐剂量600μg/kg组中呈现出更优疗效，在27例至少进行了一次基线后肿瘤评估的受试者中，客观缓解率（ORR）为29.6% (95%CI：13.8-50.2)，确认的客观缓解率（cORR）为25.9%(95%CI：11.1-46.3)，疾病控制率（DCR）达70.4%（95%CI：49.8-86.2）。在CLDN18.2 IHC 2/3+≥40%的18例受试者中， cORR达38.9%（95%CI：17.3-64.3）。（3）截至2024年5月，中位随访时间为4个月，中位无进展生存期（PFS）尚未成熟，3个月的PFS率达57.1%。（4）未发现新的安全性信号。 在治疗晚期实体瘤和胃或胃食管交界肿瘤中，结果显示：（1）截至2024年5月1日，在接受 ≥ 10μg/kg IBI389单药治疗的 CLDN18.2 IHC 2/3+≥10% G/GEJC 患者中，26例受试者至少接受过1次基线后肿瘤评估，其中8例受试者达到部分缓解（PR），ORR和疾病控制率（DCR）分别为30.8%和73.1%。（2）总体耐受性良好, 各剂量组未观察到剂量限制毒性（DLT）事件。60%的受试者发生细胞因子释放综合征 (CRS)，仅1例3级，未发生 4 级或 5 级 CRS。共有58.3%的受试者发生≥3级TRAEs，最常见的≥3级TRAE为γ-谷氨酰转移酶升高（21.7%）、淋巴细胞计数降低（13.3%）和食欲减退（5.0%）。 德琪：ATG-022 ATG-022是一款靶向Claudin 18.2的ADC，包含抗Claudin 18.2单抗、可诱导细胞凋亡的毒素和只在细胞内裂解的连接子，具有旁杀伤效应。该药物对于Claudin 18.2有低纳摩尔级别的高亲和力，并具有强效的体内和体外抗肿瘤活性。此外，ATG-022还在Claudin 18.2低表达的病人来源胃癌异种移植模型中显示了较对照药物更为强效的抗肿瘤活性。 本次ASCO中，公司披露了ATG-022在一项针对晚期实体瘤患者的I 期、多中心、开放标签剂量探索研究，研究设计包括剂量递增阶段以及剂量扩展阶段，将招募选定的 CLDN 18.2 表达阳性的晚期/转移性实体瘤，剂量为规定的最大耐受剂量和/或推荐的 2 期剂量，以进一步评估ATG-022 的安全性、耐受性和有效性。其他终点包括药代动力学 (PK) 和药物活性的探索性生物标志物。结果显示： 7 名胃癌患者中，3 名患者确认为 CLDN 18.2 阳性；其中一名患者在 0.9 mg/kg 剂量下维持病情稳定，肿瘤缩小超过 6 个月（治疗正在进行），证明了 ATG-022 的耐受性。在 1.8 mg/kg 剂量下，在一名胃癌患者（CLDN 18.2 表达待确定）中观察到一例PR。值得注意的是，在 2.4 mg/kg 剂量下，CLDN 18.2 表达阴性的胃癌患者中观察到 CR。从 0.3 ~ 2.4 mg/kg 的 PK 分析表明，使用ATG-022的总抗体、MMAE 和ADC 药物的暴露量随着剂量增加而增加，未观察到 ATG-022 的蓄积。 在安全性上，8 名患者（80%）有 ≥ 1 次 TRAE；1 名患者（10%）出现 ≥ 1 种严重 TRAE；3 名（30%）患者出现 ≥ 3 级 TRAE。最常见的 ≥ 3 级 TRAE 包括恶心（30%）、呕吐（30%）和食欲下降（30%）。在当前剂量水平下未报告 DLT。 健信生物：LB4330 LB4330是一种新型的双功能分子，能够同时靶向CLDN18.2和IL-10，能够高亲和力结合CLDN18.2 (14pM)；它可以激活肿瘤微环境(TME)中的TAA CD8+ T细胞，且具有单独或与免疫治疗剂(包括PD-1/PD-L1单抗)联合治疗晚期实体瘤的潜力。临床前研究表明，LB4330在多种小鼠肿瘤模型均表现出显著的抗肿瘤效果；低频次、低剂量给药，实现持续肿瘤抑制，并产生免疫记忆保护作用。 本次ASCO披露了一项在晚期实体瘤患者开展的安全性、耐受性、药代动力学和免疫原性1期研究。主要目的是评估药物的安全性，包括剂量限制性毒性 (DLT)；次要/探索性目的包括药物的疗效、药代动力学 (PK) 和免疫原性，结果显示：（1）20例患者进行了治疗中扫描，其中7例病情稳定；2例患者观察到靶病变缩小，包括1例PDAC患者，其靶病变总和比基线减少了32.9%。PK一般与剂量成正比，为T½~2 d。77.8%接受LB4330治疗的患者免疫活化Th1细胞因子IL-18水平升高。（2）最常见的TRAE是血小板减少症、贫血、发热、皮疹/瘙痒和疲劳。3级TRAE 7例(23.3%)，分别为输液反应、皮肤瘙痒、皮疹、发热、腹胀、贫血、血小板减少。1例(3.2%)有4级AE，血小板减少症。 普米斯/吉凯基因：PM1032 PM1032是普米斯自主研发的靶向CLDN18.2/4-1BB双抗，由人源化抗CLDN18.2单克隆抗体的Fc的C端经柔性肽稳定连接抗4-1BB人源化单域抗体后获得；该药物一端结合CLDN18.2，另一端同时结合4-1BB，进而特异性地介导激活4-1BB信号通路，从而达到增强肿瘤微环境中的T细胞活性以及诱导肿瘤抗原特异性的记忆T细胞的生成；同时，由于特殊的4-1BB结合点位以及对于Fc的改造，PM1032最大限度地降低了其Claudin18.2阴性环境中对于T细胞的激活，从而大大降低了药物的系统性毒性。 在多个小鼠模型的临床前研究中，PM1032表现出了肿瘤完全治愈效果，且伴随着免疫记忆效果，治愈后的小鼠表现出了对于同源肿瘤细胞的完全免疫；同时在临床前毒理实验中，PM1032显现出了极好的安全性和耐受性。 本次ASCO披露的是一项首次人体(FIH)、剂量递增和扩展研究。在这项I/II 期试验中的剂量递增阶段，PM1032 的给药剂量分别为 0.3、1、3、5、8 和 12 mg/kg，3 周后评估药物限制性毒性 (DLT)，然后每 2 周给药一次，直至疾病进展 (PD) 或观察到无法耐受的毒性。结果显示： 在 5、8 和 12 mg/kg 剂量水平下入组并完成至少一次肿瘤评估的 16 名 CLDN18.2阳性患者中，2 名患者获得 PR，7 名患者获得 SD，3 名患者为非 CR/非 PD。此外，在 10 名可测量和可评估的 CLDN18.2阳性GC/GEJ 患者中，ORR 为 20%。最长治疗时间为 18 个月，5 名患者的治疗时间≥6 个月。药代动力学（AUC0-336h 和 Cmax）在0.3 mg/kg – 12 mg/kg 的剂量范围内与剂量成比例，终末半衰期为 6.0~10.1 天。 22 名受试者 (73.3%) 出现 TRAE，3 名受试者 (10%) 出现 ≥ 3 级 TRAE。最常见的TRAE 是恶心 (20%) 和天冬氨酸转氨酶升高(16.7%)。 封面图来源：123rf 版权声明/免责声明 本文为授权转载文章。 本文仅作信息交流之目的，不提供任何商用、医用、投资用建议。 文中图片、视频、字体、音乐等素材或为药时代购买的授权正版作品，或来自微信公共图片库，或取自公司官网/网络，部分素材根据CC0协议使用，版权归拥有者，药时代尽力注明来源。 如有任何问题，请与我们联系。 衷心感谢! 药时代官方网站:www.drugtimes.cn 联系方式: 电话:13651980212 微信:27674131 邮箱:contact@drugtimes.cn ASCO速递：从“低表达”到“更低表达”，最畅销 ADC进入next level！ 全球首款mRNA RSV疫苗获批，但公司股价却大跌，为何？ 从1000亿到1580亿，全球「减重药」市场又增重了！ 点击阅读原文，了解更多！

近日，第60届美国临床肿瘤学会(ASCO)年会在美国芝加哥举行；作为肿瘤治疗领域最大的国际会议之一，本次会议上国内外多个创新药企业披露多个重要临床数据。近年来，随着国内创新药行业的蓬勃发展，国内创新药领域创新成果频出；近日来，以恒瑞、科伦博泰、信达、迈威、荣昌、乐普、瀚森、百奥泰、礼新等公司为代表的创新药企业第一时间发布了旗下产品的最新临床进展；值得注意的是，本次会议中仅信达一家就有两款关于CLDN18.2药物数据被披露。 CLDN18.2属于CLDNs家族成员，属于CLDNs18的亚型，它是一种CD20样分化的蛋白，尽管在正常组织中表达高度受限，在多种原发性恶性肿瘤发生发展过程中往往出现异常高表达。最初，其被发现能持续、稳定地高表达于多种胃癌组织，但随后研究表明，其也能在乳腺癌、结肠癌、肝癌、头颈癌、支气管癌以及非小细胞肺癌等多种原发恶性肿瘤中异常激活和过度表达，尤其好发于消化系统恶性肿瘤，包括胃癌（70%），胰腺癌（50％），食管癌（30％）等。 据不完全统计，目前在研的CLDN18.2约百余种，仅安斯泰来的佐妥昔单抗一款药物获批，研究种类主要包括ADC、CAR-T、双抗、单抗。总体来看，ADC和双抗研究势头最强，布局企业主要以国内公司为主。 处于临床以上阶段的靶向CLDN18.2双抗/ADC 在交易上，2019年至今CLDN18.2靶点药物相关的10项交易中，涉及ADC药物项目6项，双抗药物3项及单抗药物1项；具体包括：2023年10月，恒瑞医药就SHR-A1904与另一个药物以1.60亿欧元首付款与德国默克达成协议；2023年2月，康诺亚子公司KYM Biosciences（简称“KYM”）与AstraZeneca订立全球独家许可协议开发及商业化CMG901，交易额共计11.88亿美元；2022年7月，石药集团宣布将CLDN18.2ADC新药SYSA1801的大中华区外全球权益授权给Elevation，总金额高达11.95亿美元，此前石药还将NBL-015授权给Flame；另有2022年7月科伦博泰生物SKB315以总金额9.36亿美元授权给默沙东，2022年5月礼新医药的LM-302以总金额10亿美元授权给Turning Point，和铂医药就HBM7022开发及商业化与AstraZeneca达成总交易金额3.5亿美元的全球授权协议，及Synaffix与信达生物、Amgen与百济神州的合作研发等交易陆续发生。 在此，我们梳理筛选出本次会议中部分靶向CLDN18.2双抗/ADC的优异临床数据进行分析，以期窥见该领域在未来一段时间的发展趋势。 一 BMS/礼新：LM-302 LM-302是一款礼新医药自主研发的靶向Claudin 18.2抗体偶联药物。该产品由礼新医药基于独家多次跨膜蛋白抗体发现平台开发的Claudin 18.2 特异性抗体、可裂解连接子、以及毒素载荷甲基澳瑞他汀E(MMAE)组成；其能特异性靶向 Claudin 18.2 阳性的肿瘤细胞并高效结合，之后借助抗体依赖的细胞毒性作用 (ADCC), 以及内吞进入细胞内溶酶体后释放毒素载荷等多种机制杀伤肿瘤细胞，从而起到抗肿瘤效果。临床前研究显示，该药物展示出良好的安全性及体内外活性，获FDA授予针对胰腺癌，胃癌及胃⻝管交界部癌和胆管癌的三项孤儿药资格。 2022年5月，礼新医药授权Turning Point Therapeutics （已被BMS收购）在LM-302在全球除大中华区与韩国以外国家及地区的独家开发和商业化权益；礼新医药将有资格获得超过10亿美元的总金额；并在LM-302成功商业化后有权从合作伙伴区域销售净额中获得个位数到两位数百分比的梯度特许权使用费。 本次ASCO共披露其在胆道癌和胃/胃食管交界处癌中的研究数据： 在胆道癌（BTC）适应症上，公司开展了一项多中心、两阶段、随机 Ib/II 期临床试验，在剂量递增阶段，招募了 6 名患者，分别接受 LM302（1.6mg/kg 或 1.8mg/kg Q2W）和卡度尼利单抗（6mg/kg Q2W）。在扩展阶段预计将招募 90 名患者，随机分为 3 个组，每组 30 名患者；第 1 组：卡度尼利单抗（6mg/kg Q2W），第 2 组：LM-302（1.8mg/kg，Q2W），第 3 组：卡度尼利单抗（6mg/kg Q2W）和 LM-302（RP2D）。主要终点是 1b 期安全性和 2 期 ORR，次要终点包括 DCR、PFS、OS 和安全性。结果显示： 6 例可评估疗效的患者中，3 例（CLDN18.2 表达率分别为 30%、40%、80%）获得 PR，Ib 期 BOR 为 50%。LM-302 的 RP2D 为 1.8mg/kg。最常见的 TRAE 为胆红素升高（71.4%）血小板减少（57.1%）中性粒细胞减少（57.1%）输液反应（皮疹）（42.9%）白细胞减少（42.9%）贫血（28.6%）。仅 2 例患者发生 3 级 TRAE，包括贫血（1 例）、中性粒细胞减少、白细胞减少和皮疹（1 例）。未发生 4 级及以上 TRAE。 在胃/胃食管交界处癌适应症开展的1/2期研究包括剂量递增和剂量扩展阶段；在剂量递增阶段，符合条件的患者每三周接受一次 LM-302（0.2-2.8 mg/kg Q3W），每两周接受一次（1.8-2.0 mg/kg Q2W），以评估安全性、耐受性和药代动力学。以推荐的2期剂量2.4 mg/kg Q3W或1.8 mg/kg Q2W接受治疗，评估LM-302的疗效和安全性。主要终点包括第一阶段的剂量限制性毒性(DLT)和不良事件(AE)，以及第二阶段的客观缓解率(ORR)。结果显示： 截至 2023 年 11 月 15 日，在36例接受过至少两种或两种以上既往疗法的可评估胃/GEJ癌患者中，观察到11例部分缓解（PR）和16例疾病稳定（SD）；ORR为30.6%（11/36），疾病控制率（DCR）为75.0%（27/36）。中位PFS为7.16个月（95%CI 2.72-NA）。中位总生存期 (OS) 未达到，6 个月的 OS 率为 95.0%。最常见的 TRAE 是白细胞减少（51.9%）、中性粒细胞计数减少（51.1%）、贫血（38.5%）、呕吐（36.3%）和恶心（34.1%）。最常见的≥3级TRAE为中性粒细胞计数减少（22.2%）和白细胞减少（17.8%）。 二 康诺亚/乐普/AZ：CMG901 CMG901（AZD0901）是一款靶向Claudin 18.2的ADC，通过链接体与单甲基澳瑞他汀E（MMAE）载荷偶联，目前正在晚期实体瘤（胃癌及胰腺癌）患者中开展I期临床研究。2023年2月，康诺亚生物和乐普生物共同宣布，与阿斯利康就CMG901达成全球独家授权协议。根据协议条款，由康诺亚和乐普生物合资设立的KYM将获得6300万美元的预付款和超过11亿美元的潜在额外研发和销售相关的里程碑付款，以及高达低双位数的分层特许权使用费；阿斯利康将获得 CMG901 研究、开发、注册、生产和商业化的独家全球许可。 2023年11月，康诺亚公布CMG901治疗晚期胃癌╱胃食管结合部腺癌的I期临床研究最新数据，截至2023年7月24日，2.2mg/kg、2.6mg/kg、3.0mg/kg三个剂量组共纳入113例胃癌╱胃食管结合部腺癌患者（分别为44、50、19例）。所有受试者均接受了至少一线的标准治疗（既往中位治疗线数为2线），74%的受试者既往接受过抗PD-1/PD-L1治疗，结果显示：89例可评估的Claudin 18.2阳性胃癌或胃食管结合部腺癌患者在三个剂量组的确认的ORR为33%，DCR为70%。其中，2.2mg/kg剂量组确认的ORR为42%，中位无进展生存期（mPFS）为4.8个月，中位总生存期（mOS）尚未达到。安全性方面，与药物有关的≥3级治疗期间出现的不良事件发生率为54%，与药物有关的严重不良事件发生率为31%，8%的受试者因药物相关的不良事件停止用药。 本次ASCO披露CMG901预计将在晚期实体瘤患者，包括G/GEJ和胰腺导管腺癌（PDAC）中的开展2期研究，主要终点包括安全性、耐受性和客观缓解率；次要终点包括总生存期、无进展生存期、缓解持续时间、疾病控制率、靶病变大小变化情况、药代动力学、免疫原性和药效学。招募将于2023年12月开始，将从澳大利亚、亚洲、欧洲和北美的研究中心招募受试者。 三 信达：IBI343、IBI389 1、IBI343 IBI343是一款重组人源靶向CLDN18.2的ADC，与表达CLDN18.2的肿瘤细胞结合后，可发生CLDN18.2依赖性ADC内化，并释放毒素药物引起DNA损伤，导致肿瘤细胞凋亡。游离的毒素药物也可以通过质膜扩散到达并杀死相邻的肿瘤细胞，因此IBI343也具有“旁观者效应”。I期研究显示，IBI343具有可控的安全性和令人鼓舞的疗效性；2024年5月， IBI343被NMPA纳入突破性治疗药物（BTD）品种名单，用于至少接受过二种系统性治疗的CLDN18.2表达阳性的晚期胃/胃食管交界处腺癌。 本次ASCO披露了IBI343在晚期实体瘤受试者中安全性、耐受性和初步疗效。截至2023年12月19日，共入组35名晚期PDAC或BTC患者，所有受试者既往均接受至少1线治疗，中位治疗线数为2线。结果显示： 截止2024 年 1 月 15 日，在25例至少接受过1次基线后肿瘤评估的受试者中，7 例达到部分缓解 (PR)， 其中5 例为 PDAC患者，2例为BTC患者。ORR为 28.0%（95%CI：12.1-49.4），疾病控制率（DCR）为 80.0%（95%CI：59.3-93.2）。在 6 mg/kg剂量组， CLDN18.2 IHC1/2/3+≥60%的受试者中，13例至少进行了1次基线后肿瘤评估，其中5 例受试者达到PR，ORR 为 38.5%（95%CI：13.9-68.4）， DCR 为 84.6%（95%CI：54.6-98.1）。在本亚组中的10 例晚期PDAC 受试者中，ORR 为 40%（95%CI：12.2-73.8）。DoR和 PFS 数据尚未成熟。在安全性上，80.0%受试者发生治疗相关不良事件 (TRAE)，常见的TRAE为贫血（42.9%）、中性粒细胞计数减少（28.6%）、恶心（25.7%）、呕吐（25.7%）和白细胞计数减少（22.9%）；25.7%受试者发生≥3 级TRAE；未发生与治疗相关的死亡事件。 2、IBI389 IBI389是公司自主研发的一款抗CLDN18.2的T细胞衔接双特异性抗体，通过连接T细胞受体复合体中的CD3和肿瘤细胞表面的CLDN18.2抗原，诱导免疫突触形成，刺激T细胞活化，促进细胞溶解蛋白的产生、炎性细胞因子的释放和T细胞进一步增殖，从而达到持续杀伤肿瘤细胞控制肿瘤生长的目的。 本次ASCO中披露IBI389在晚期胰腺癌和胃癌中的临床数据： 在晚期不可手术或转移性胰腺导管腺癌中，受试者接受了IBI389单药治疗。所有受试者既往均接受至少1线治疗，其中55.6%的受试者既往接受过2线及以上系统治疗。结果显示：（1）在CLDN18.2 IHC 2/3+≥10%的胰腺癌受试者中，接受100μg/kg IBI389治疗时，即观察到初步疗效信号。（2）在RP2D推荐剂量600μg/kg组中呈现出更优疗效，在27例至少进行了一次基线后肿瘤评估的受试者中，客观缓解率（ORR）为29.6% (95%CI：13.8-50.2)，确认的客观缓解率（cORR）为25.9%(95%CI：11.1-46.3)，疾病控制率（DCR）达70.4%（95%CI：49.8-86.2）。在CLDN18.2 IHC 2/3+≥40%的18例受试者中， cORR达38.9%（95%CI：17.3-64.3）。（3）截至2024年5月，中位随访时间为4个月，中位无进展生存期（PFS）尚未成熟，3个月的PFS率达57.1%。（4）未发现新的安全性信号。 在治疗晚期实体瘤和胃或胃食管交界肿瘤中，结果显示：（1）截至2024年5月1日，在接受 ≥ 10μg/kg IBI389单药治疗的 CLDN18.2 IHC 2/3+≥10% G/GEJC 患者中，26例受试者至少接受过1次基线后肿瘤评估，其中8例受试者达到部分缓解（PR），ORR和疾病控制率（DCR）分别为30.8%和73.1%。（2）总体耐受性良好, 各剂量组未观察到剂量限制毒性（DLT）事件。60%的受试者发生细胞因子释放综合征 (CRS)，仅1例3级，未发生 4 级或 5 级 CRS。共有58.3%的受试者发生≥3级TRAEs，最常见的≥3级TRAE为γ-谷氨酰转移酶升高（21.7%）、淋巴细胞计数降低（13.3%）和食欲减退（5.0%）。 四 德琪：ATG-022 ATG-022是一款靶向Claudin 18.2的ADC，包含抗Claudin 18.2单抗、可诱导细胞凋亡的毒素和只在细胞内裂解的连接子，具有旁杀伤效应。该药物对于Claudin 18.2有低纳摩尔级别的高亲和力，并具有强效的体内和体外抗肿瘤活性。此外，ATG-022还在Claudin 18.2低表达的病人来源胃癌异种移植模型中显示了较对照药物更为强效的抗肿瘤活性。 本次ASCO中，公司披露了ATG-022在一项针对晚期实体瘤患者的I 期、多中心、开放标签剂量探索研究，研究设计包括剂量递增阶段以及剂量扩展阶段，将招募选定的 CLDN 18.2 表达阳性的晚期/转移性实体瘤，剂量为规定的最大耐受剂量和/或推荐的 2 期剂量，以进一步评估ATG-022 的安全性、耐受性和有效性。其他终点包括药代动力学 (PK) 和药物活性的探索性生物标志物。结果显示： 7 名胃癌患者中，3 名患者确认为 CLDN 18.2 阳性；其中一名患者在 0.9 mg/kg 剂量下维持病情稳定，肿瘤缩小超过 6 个月（治疗正在进行），证明了 ATG-022 的耐受性。在 1.8 mg/kg 剂量下，在一名胃癌患者（CLDN 18.2 表达待确定）中观察到一例PR。值得注意的是，在 2.4 mg/kg 剂量下，CLDN 18.2 表达阴性的胃癌患者中观察到 CR。从 0.3 ~ 2.4 mg/kg 的 PK 分析表明，使用ATG-022的总抗体、MMAE 和ADC 药物的暴露量随着剂量增加而增加，未观察到 ATG-022 的蓄积。 在安全性上，8 名患者（80%）有 ≥ 1 次 TRAE；1 名患者（10%）出现 ≥ 1 种严重 TRAE；3 名（30%）患者出现 ≥ 3 级 TRAE。最常见的 ≥ 3 级 TRAE 包括恶心（30%）、呕吐（30%）和食欲下降（30%）。在当前剂量水平下未报告 DLT。 五 健信生物：LB4330 LB4330是一种新型的双功能分子，能够同时靶向CLDN18.2和IL-10，能够高亲和力结合CLDN18.2 (14pM)；它可以激活肿瘤微环境(TME)中的TAA CD8+ T细胞，且具有单独或与免疫治疗剂(包括PD-1/PD-L1单抗)联合治疗晚期实体瘤的潜力。临床前研究表明，LB4330在多种小鼠肿瘤模型均表现出显著的抗肿瘤效果；低频次、低剂量给药，实现持续肿瘤抑制，并产生免疫记忆保护作用。 本次ASCO披露了一项在晚期实体瘤患者开展的安全性、耐受性、药代动力学和免疫原性1期研究。主要目的是评估药物的安全性，包括剂量限制性毒性 (DLT)；次要/探索性目的包括药物的疗效、药代动力学 (PK) 和免疫原性，结果显示：（1）20例患者进行了治疗中扫描，其中7例病情稳定；2例患者观察到靶病变缩小，包括1例PDAC患者，其靶病变总和比基线减少了32.9%。PK一般与剂量成正比，为T½~2 d。77.8%接受LB4330治疗的患者免疫活化Th1细胞因子IL-18水平升高。（2）最常见的TRAE是血小板减少症、贫血、发热、皮疹/瘙痒和疲劳。3级TRAE 7例(23.3%)，分别为输液反应、皮肤瘙痒、皮疹、发热、腹胀、贫血、血小板减少。1例(3.2%)有4级AE，血小板减少症。 六 普米斯/吉凯基因：PM1032 PM1032是普米斯自主研发的靶向CLDN18.2/4-1BB双抗，由人源化抗CLDN18.2单克隆抗体的Fc的C端经柔性肽稳定连接抗4-1BB人源化单域抗体后获得；该药物一端结合CLDN18.2，另一端同时结合4-1BB，进而特异性地介导激活4-1BB信号通路，从而达到增强肿瘤微环境中的T细胞活性以及诱导肿瘤抗原特异性的记忆T细胞的生成；同时，由于特殊的4-1BB结合点位以及对于Fc的改造，PM1032最大限度地降低了其Claudin18.2阴性环境中对于T细胞的激活，从而大大降低了药物的系统性毒性。 在多个小鼠模型的临床前研究中，PM1032表现出了肿瘤完全治愈效果，且伴随着免疫记忆效果，治愈后的小鼠表现出了对于同源肿瘤细胞的完全免疫；同时在临床前毒理实验中，PM1032显现出了极好的安全性和耐受性。 本次ASCO披露的是一项首次人体(FIH)、剂量递增和扩展研究。在这项I/II 期试验中的剂量递增阶段，PM1032 的给药剂量分别为 0.3、1、3、5、8 和 12 mg/kg，3 周后评估药物限制性毒性 (DLT)，然后每 2 周给药一次，直至疾病进展 (PD) 或观察到无法耐受的毒性。结果显示： 在 5、8 和 12 mg/kg 剂量水平下入组并完成至少一次肿瘤评估的 16 名 CLDN18.2阳性患者中，2 名患者获得 PR，7 名患者获得 SD，3 名患者为非 CR/非 PD。此外，在 10 名可测量和可评估的 CLDN18.2阳性GC/GEJ 患者中，ORR 为 20%。最长治疗时间为 18 个月，5 名患者的治疗时间≥6 个月。药代动力学（AUC0-336h 和 Cmax）在0.3 mg/kg – 12 mg/kg 的剂量范围内与剂量成比例，终末半衰期为 6.0~10.1 天。 22 名受试者 (73.3%) 出现 TRAE，3 名受试者 (10%) 出现 ≥ 3 级 TRAE。最常见的TRAE 是恶心 (20%) 和天冬氨酸转氨酶升高(16.7%)。 声明：发表/转载本文仅仅是出于传播信息的需要，并不意味着代表本公众号观点或证实其内容的真实性。据此内容作出的任何判断，后果自负。若有侵权，告知必删！ 长按关注本公众号  粉丝群/投稿/授权/广告等 请联系公众号助手 觉得本文好看，请点这里↓

谁是新药研发公司的“财神爷”？是BD/CBO吗？| 请投票！~~近日，权威生物技术杂志GEN（Genetic Engineering & Biotechnology News）发布了2023年值得关注的七大生物制药趋势。其中一项便是并购交易会有所反弹，普华永道预测，医药和生命科学领域的并购额和数量将在新的一年里反弹，但不会像2021年那样强劲，所有子行业的交易总额将在2250亿美元至2750亿美元之间。近两天便发生了多起并购交易，一起来看下。012023年1月18日，新旭生技（APRINOIA Therapeutics Inc.）与Ross Acquisition Corp II 宣布达成业务合并协议。Ross Acquisition Corp II是美国前商务部长Wilbur Ross创办的一家特殊目的收购公司（SPAC）。Aprinoia 是一家临床阶段生物技术公司，专注于阿尔茨海默病（AD）和进行性核上性麻痹（PSP）等神经退行性疾病诊断工具和疗法开发，将通过与Ross SPAC合并上市。Aprinoia 和Ross SPAC将各自成为新公司Aprinoia Therapeutics Holdings Ltd 的全资子公司，合并后预估企业价值3.196亿美元。作为合并的一部分，APRINOIA的所有现有股东将把他们100%股份转入新公司，预计将持有新公司的42%至74%的股份。Wilbur Ross个人通过可转换票据投资750万美元，并在合并结束时提供1250万美元的资金注入。这笔资金旨在满足公司主导产品18F-APN-1607（APN-1607）在中国实现商业化的资金需求。18F-APN-1607是新一代tau正电子发射断层扫描（PET）影像示踪剂，大幅改善了脱靶性。florzolotau (18F)可通过单次PET扫描，提供分辨率高、可量化的三维成像，将各类tau蛋白病的毒性蛋白聚积物在脑内分布的情形给显示出来，做为临床医生鉴别诊断的重要依据。此独特性使得florzolotau (18F)成为迄今唯一的tau示踪剂，在于不仅能够区分早期与晚期的阿尔茨海默病，还能检测罕见退行性疾病，包括PSP、FTD、PiD（皮克病）。022023年1月17日，Leap Therapeutics, Inc.（纳斯达克股票代码LPTX）和 Flame Biosciences, Inc宣布达成最终合并协议。根据该协议，Leap收购了Flame及其资产，包括FL-301（CLDN 18.2单抗）、FL-302（临床前CLDN18.2/CD137双抗）、FL-501（临床前GDF15单抗）以及截至2022年12月31日的净现金约5000万美元。Flame Biosciences 主要专注于与慢性炎症相关的疾病药物（包括癌症、动脉粥样硬化性心血管疾病和关节炎）的发现、开发与商业化。Leap主要专注于开发靶向和免疫肿瘤疗法，主要候选药物是一款DKK1单抗DKN-01，用于治疗食管胃癌、子宫内膜癌、肺癌、前列腺癌和结直肠癌患者，FDA已授予DKN-01孤儿药资格用于治疗胃和胃食管交界处癌。2020年1月，Leap Therapeutics和百济神州达成协议，百济神州获得在亚洲（日本除外），澳大利亚和新西兰临床开发和推广DKN-01的独家授权许可，预付款和潜在里程碑付款共1.35亿美元。合并后的公司将继续在纳斯达克交易，股票代码为 "LPTX"，将由Leap现有的管理团队领导，并将继续专注于DKN-01临床试验的推进，截至2022年12月31日，合并后的公司总现金余额约为1.15亿美元，预计足以资助Leap计划运营费用和DKN-01、FL-301以及到2025年中期的临床前项目的开发计划。032023年1月17日，tRNA疗法开发公司hC Bioscience宣布已收购4SR Biosciences，4SR的技术将被用于发现和优化能够克服遗传错误的tRNA，推进基于tRNA的疗法开发，以治疗遗传病和癌症。4SR的技术包括一种专有的高通量测序工具MSR-seq，可以测量tRNA的丰度、修饰、充电和对压力、不同的生物条件和基因突变的反应碎片。这可以应用于hC的PTCX（补丁）平台，以纠正蛋白质合成的过早终止，以及增强公司的SWTX（开关）平台，旨在针对遗传病和癌症中的罕见密码子。 042023年1月17日，Elicio Therapeutics 宣布已与Angion（纳斯达克股票代码：ANGN） 达成最终合并协议Angion主要专注于纤维化疾病，自去年几乎停止了所有的开发活动，以保存其剩余的现金，同时寻找可以作为生命线的 "战略替代方案"。Elicio主要开发用于治疗癌症和其他疾病的新型免疫疗法，去年9月放弃IPO，Elicio将与Angion的一家全资子公司进行全股票交易合并。合并后的公司将继续使用Elicio Therapeutics的名称，股票代码为 "ELTX"，合并预计将在2023年第二季度完成。Angion股东预计将拥有新合并公司约34.5%的股份，而Elicio股东将拥有新合并公司65.5%的股份，Angion承诺向Elicio提供1000万美元的过桥贷款，在符合某些条件的情况下将分两期进行。合并后将专注于推进Elicio专有的淋巴结靶向双亲（AMP）技术，开发免疫疗法，重点是ELI-002，一种针对mKRAS驱动肿瘤的治疗性癌症疫苗，由AMP修饰的突变KRAS肽抗原和ELI-004（一种AMP修饰的免疫刺激寡核苷酸佐剂）组成。摘要图：药时代购买的正版图片（123rf）原文题目：本周变动：两天四起并购交易推荐阅读大咖专访 | 别有洞天的兔单克隆抗体世界，且听余国良博士娓娓道来！一个临床试验的失败，为阿斯利康省下14亿美元，Cincor肠子都悔青了制药巨头的2023「首裁」，默克美国分部裁员11%，主要来自「药物发现」团队初三看相声 |《缘满兔儿年！》大年初二 | 「迎婿日」聊一聊那些有价值有温度药味十足的精彩活动——药时代活动回顾与展望！~初一话兔丨祝8家兔年诞生的药企本命年快乐！新春祝福！药时代祝您新春快乐！兔年里大展宏兔！前兔似锦！恩格列净「慢性肾病」适应症获FDA受理，降糖药的「破壁」之路...点击这里，立即报名创新药BD高阶研讨会【上海站】！