葛兰素（广州）医药科技有限公司

2023年3月8日，是第113个国际妇女节，也是我国第100个妇女节。今年，联合国妇女署将把 “数字包容：创新和技术推动性别平等” 作为国际妇女节主题。创新和技术，向来也是医药行业发展的动力和源泉。在医药行业这样一个需要极大创新力的领域里，革新和进步是永恒的生命力，而“女性视角”则给科技界带来了不可忽视的作用。时代在变，“她力量”也逐渐硬核，走到了时代前沿。更多的科技女性在人工智能、医药、医疗器械等领域，引领着科技变革的浪潮。作为E药经理人全年最重要的活动之一，我们此前特别发起了“2023最具影响力医药未来女性”系列活动，其中“2023最具影响力医药未来女性30人”榜单今日正式揭晓！经过为期两周的报名及投票，最终，我们51位入围的医药女性共获得了超62万人次的访问量以及超过40万票的支持。其中，30位来自各个领域的优秀女性进入最终的榜单。我们也向所有参与、入围“2023最具影响力医药未来女性30人”评选活动的医药女性表示感谢。另外，“2023最具影响力医药未来女性”系列活动将会持续推出系列主题直播活动，向行业呈现在医药领域前沿，最具影响力、发现力和潜力女性领导人们对于行业的见地。附：2023「最具影响力医药未来女性30人」名单（排名不分先后）- 魏君 睿健医药联合创始人兼CEO -魏君领导睿健医药成为全球首个基于化学设计的通用型细胞药物开发公司，目前尚无其他机构使用同类平台进行产品开发，因此，睿健医药位于目前细分赛道首位。睿健医药结合其独特的化合物发现平台与“命运决定因子”基因组数据库，可发现并利用新化合物分子来触发特定的细胞转分化过程，而无需对细胞进行基因组修饰，高效实现了细胞种类的快速转化此外。此外，其带领团队开发的另一个突破性平台是利用化合物抑制 MHC 发育，通过这一全新的方法获得通用型细胞治疗产品。- 臧晓羽 N1 Life联合创始人兼CEO -臧晓羽在药物递送领域有近 10 年的研发和产业转化经验，擅长运用多肽、蛋白纳米颗粒和具有生物兼容性的高分子聚合物等进行药物递送，攻克了多肽偶联技术中靶向载体和精准偶联等技术难点，能够降低新药研发时间和成本，提高研发成功率和产品国际化竞争力，解决更多未被满足的临床需求，会更普惠各个地区的病人，包括第三世界国家的贫穷病人，提供经济有效的治疗方案。- 翟一帆 亚盛医药首席医学官，顺健医药总裁兼首席执行官 -在加盟亚盛医药前，曾先后在美国国立癌症研究所/国立卫生研究院（NCI/NIH）、GSK、拜耳制药（Bayer）及Exelixis等著名机构和企业任职，从事国际原创新药研究近30年，在病理学、药理和毒理学以及临床研究方面具有丰富的科研和实战经验。她是世界首例肿瘤疫苗Ad2MART1和Ad2GP100的发明者和制造者之一，全球首个小分子靶向抗肿瘤药物索拉非尼的共同发明人之一。她先后直接领导和参与多项1类原创新药研发，其中 80 多项进入临床各个开发阶段，其中Cabozantinib、Mapatumumab 、索拉非尼成功获批上市。翟一帆在亚盛医药带领团队实现了中国首个且唯一的第三代BCR-ABL抑制剂奥雷巴替尼的成功上市。- 崔霁松 诺诚健华联合创始人、董事长兼首席执行官 -崔霁松拥有超过 30 年的新药研究与开发经验。在创立诺诚健华之前，她曾任 PPD 旗下保诺科技（BioDuro）的总经理及首席科学官，全面负责 BioDuro 的研发、运营、商业及资源管理。在加入BioDuro 之前，她曾在美国默克公司工作 14 年，担任心血管疾病领域早期药物研发部主席等职务。崔霁松在美国普渡大学 (Purdue University) 获得分子生物学博士学位，在霍华德休斯医学研究所 (Howard Hughes MedicalInstitute) 完成博士后研究。她曾担任美中医药开发协会（SAPA）第 17 任主席，SAPA 中国主席，也是 SAPA 首位女主席。- 夏瑜 康方生物创始人、董事长、总裁兼首席执行官 -夏瑜于制药业及学术研究拥有近30年的经验。创立康方生物前，夏瑜自2008年4月至2012年3月担任中美冠科生物技术有限公司的多个领导职位，执行构建中美冠科生物技术的平台、组建团队、制订及执行战略的决策职责，以及与辉瑞（辉瑞-冠科亚洲癌症研究中心）成立合营公司。自2006年7月至2008年3月，夏瑜担任PDL Biopharma, Inc.（后被艾伯维收购）的资深科学家及小组负责人。自2006年1月至2006年6月，夏瑜担任美国拜耳公司的高级工艺开发科学家。夏瑜于PDL Biopharma及拜耳监督治疗蛋白及抗体药物的CMC、工艺开发及生产。夏瑜自2000年12月至2005年12月于Axys Pharmaceuticals, Inc.（后被Celera Genomics收购）开展事业，负责药物发现项目的科研及管理职务，监督靶点验证以至IND研究等多项活动。- 郑薇 国联证券医药首席分析师 -郑薇于2010-2015年在深圳迈瑞医疗体外诊断事业部就职5年，主要方向为产品研发+战略发展。2015-2021分别任职华泰证券、天风证券，2017-2021年任天风证券医药首席分析师，2021年加入国联证券。拥有14年医药，尤其在器械领域产业投研经验。- 郑静 信念医药联合创始人、CEO -郑静在基因治疗产业领域拥有二十年多的科研、产业化经验，拥有多个成功的基因治疗产品研发和转化案例。她也是成功的连续创业者，2005年至今已有三次创业经历。2018年创立了信念医药，带领团队攻克了AAV基因治疗关键技术和工艺壁垒，解决了AAV载体生产难度大、效率低、成本高等问题；以及自主开发的亚洲首个血友病B基因治疗药物已经进入临床III期阶段，其临床研究成果在2022年5月、10月两次登上全球顶级期刊《柳叶刀-血液病学》和《新英格兰医学杂志》，并获批中国突破性治疗品种，以及美国FDA孤儿药认定。2022年12月，血友病A基因治疗药物获得美国FDA孤儿药认定。- 范靖 霍德生物创始人、CEO -范靖在国外顶级学术期刊发表学术论文十余篇，是干细胞培养及分化、神经疾病模型、细胞信号通路等方面的国际专家。于2017年回国创立了浙江霍德生物工程有限公司，目前带领团队致力于用国际领先的干细胞神经分化技术为中风、自闭症、老年痴呆、帕金森等神经疾病提供最优的体外模型、药物筛选平台，以及进行这些疾病的功能性细胞治疗产品的研发。- 胡海岚 浙江大学脑科学与脑医学学院院长、双脑中心主任 -胡海岚主持中国科学院“百人计划”（终期评估优秀）、国家杰出青年科学基金等多个项目，并作为骨干参加了科技部973重大科学问题导向项目和中国科学院战略性先导科技专项（B类）的研究工作。 致力于研究情绪与社会行为的分子与神经环路机制，近六年来在情绪的神经编码、抑郁症发生的分子机制、以及社会等级的神经基础等方向，取得了一系列在应用价值的系统性原创成果。 胡海岚团队首次揭示了导致抑郁的大脑机制，为研发新型抗抑郁药物提供了多个崭新的分子靶点。- 俞丽华 Cytiva（思拓凡）中国总经理 -俞丽华在全球新药研发技术、抗体、细胞与基因治疗、疫苗和重组蛋白等生物制品应用领域有丰富的实践经验，尤其在一次性技术等生物工艺领域、药品生命周期 CMC 解决方案、生物医药生产法规制定等方面有着丰富的全球经验和深入见解。在Cytiva（思拓凡），俞丽华积极推动技术创新与进步，见证Cytiva亚洲首个技术研发卓越中心在上海成立，深入链接全球技术和本土需求，为中国生物医药创新加速；与此同时，她立足长远，搭建行业“朋友圈”，依托Fast Trak和Cytiva学堂的生物工艺人才培训项目、Think Big和Think Early等加速源头创新转化的平台，为生物医药未来发展的两大引擎——人才和创新，提供源源不断的动力。- 陈晓 耀乘健康CEO -陈晓负责耀乘健康的主要业务运营，包括公司主要战略拓展、人才招聘、融资和对外关系等方面工作。在加入耀乘健康科技之前，陈晓就职于谷歌（Google）集团15年。她于2005年在美国加入谷歌总部任软件工程师，后任谷歌上海研发院院长、睿理健康科技（谷歌母公司旗下专注于生命科学领域的创业公司）中国区总经理。加入谷歌前，陈晓女士在美国Experien、Brocade等公司负责软件技术研发和管理工作。- 苏梅 柯菲平医药总经理、药物研究院院长 -苏梅2007年加入柯菲平，历任药物研究院院长、生产管理中心负责人、董事、总经理，承担公司研发、生产、质量、业务拓展及企业并购等核心业务创建和管理工作。其主导开发的创新药盐酸凯普拉生为我国自主知识产权的首款钾离子竞争性酸阻滞剂（P-CAB），是柯菲平医药首个中美双报并启动国际化临床开发的小分子创新药，其化合物专利已在中国、美国、欧洲、日本等多个国家和地区获得授权。2020年7月获得美国食品药品监督管理局（FDA）的IND许可，截至目前柯菲平医药已在美国完成1项I期临床研究。2021年9月向国家药监局递交了2个适应症的化1类新药NDA申请，于2023年2月15日获国家药监总局批准上市。- 易跃能 易能生物董事长兼总经理 -易跃能主要研究方向是来源于古代经典名方的中药新药的开发、天然药物的开发、基于网络药理学在中药、民族药的药效物质基础研究和质量控制体系应用；精于大品种中成药的二次开发、民族药的创新与开发。拥有10年医院临床药师经历，18年新药研发和注册申报经历。她作为第一负责人进行的四磨汤口服液技术改造，有效提升本款口服液在改善胃肠消化功能方面疗效，体现出良好的全胃肠促动力效应，使本产品年销售额达到8亿元，支撑了该产品生产单位湖南汉森制药股份有限公司整体软实力构建，为该企业成功登陆A股夯实了基础。- 李丽平 零氪科技联合创始人兼执行副总裁 -李丽平带领团队曾承接十二五、十三五、863、卫计委、科技部等50个国家级课题的数据平台的搭建，牵头建立和推动覆盖2000家医院的中国呼吸专科临床与科研一体化体系，与上海东方肝胆外科医院等25家医院联合启动大数据平台建设，用大数据、人工智能等先进的技术来帮助医生解决在临床中遇到的问题。带领团队与泰格医药、昆拓医药等CRO龙头达成战略合作，为中国本土及全球TOP级药企提供了服务，如齐鲁、罗氏、君实、阿斯利康、拜耳、诺华、强生等。参与撰写了《真实世界研究实践专家共识》，受邀参与《用于产生真实世界证据的真实世界数据指导原则（试行）》编写。- 李玉玲 健新原力制药首席执行官 -李玉玲从业20余年，曾先后在罗氏、美国人类基因科学公司（现葛兰素药业）、阿斯利康/医学免疫公司任工艺研发和GMP生产管理等重要岗位任职，在生物医药产品研发/工艺开发、GMP生产管理、CMC管理和药品注册等方面有着行业领先的宝贵经验。曾带领多个团队进行生物医药产品的研发和产业化报批，注册申请超过20多种产品，至今已有多个产品在美国FDA和欧盟EMA通过上市申请（BLA/MAA），并进入商业化生产和销售，其中最主要的是：Pegasys、Belimumab、Raxibacumab和Brodalumab，其中以BLyS为靶点的抗体药物BENLYSTA（Benalyzumab）在2011年获批治疗系统性红斑狼疮（Systemic Lupus）患者，这个产品是50多年来全球第一个治疗系统性红斑狼疮的新药, 同时也是第一个基于基因组发现的生物药，李玉玲博士直接参与了该药物从发现到BLA报批的整个过程。- 李凡 复星全球合伙人，复健资本总经理、联席CEO兼成长基金总裁 -李凡2009加盟丁香园网站，担任商务拓展总监和药企事业部负责人。组建了丁香园的第一支商业团队。为广大医药企业、医院等合作伙伴提供数字营销解决方案。在微医期间，参与了行业内第一个互联网医院的建设和运营，并参与行业规范的制定。同时，分管微医的妇幼业务线和医药业务线。主导完成妇幼平台——贝联科技的并购，并担任执行董事和总经理。自2018年加入复星集团以来，李凡专注于投资业务的开展，组建了复健创富医疗健康投资团队，擅长投资创新，带领团队完成如薄荷健康、艾康特、澳斯康、赛分科技等案例，同时助力被投企业完成战略升级、产业整合、并购、IPO等全方面的资本运作和投后赋能。2021年授命领衔复健资本团队。李凡快速组建团队，并围绕复星医药的产业资源，发挥复健资本EVC生态赋能优势，快速在行业内打开知名度。- 张蕊 医疗行业数字化转型专家 -在外企医药行业拥有近20年的工作经验包括产品管理、一线销售和人员管理；10年以上市场部工作经验，对于市场策略、新产品 上市、产品生命周期管理等有着丰富的经验。先后在美国礼来，西安杨森，阿斯利康，GSK，默沙东，勃林格殷格翰，史赛克等公司任职。熟悉呼吸，心血管，中枢神经， 糖尿病，肿瘤，女性健康，疫苗等治疗领域。- 张翚 英途康首席执行官 -毕业于东南大学电子设备结构专业。20年跨国公司经验积累，曾任职于GE、 JNJ等国际顶级医疗器械公司，2015创立英途康。- 张金华 驯鹿医疗董事长兼 CEO -张金华是跨界创业者。她是资深证券律师，具有法律和财务双重专业背景，曾任知名律师事务所合伙人，具有二十年企业上市及并购重组的经验，协助若干家生物医药企业 A 股上市成功。其本人擅长战略制定、融资融人。在创新药物研发领域，2017 年初创办驯鹿生物，专注于细胞药物研发，快速组建了一支国际化队伍。目前驯鹿在国内细胞治疗药物研发领域成为领军企业，即将成为国内自研细胞药第一个获批的、自主知识产权的一类创新药物。- 张玉冲 广东众生药业副董事长、高级副总裁 -张玉冲带领公司打造了涵盖中药大品种的上市后再评价及二次开发、仿制药及仿制药一致性评价、改良型新药、创新药的多层次研发管线。截至目前，公司已有7个创新药项目处于临床试验阶段。在经营过程中，她带领公司积极参加社会公益活动，积极投身社会公益慈善事业，连续多年举办关爱留守儿童的“为爱发声”公益活动；与地方医院联合开展“健康你我，携手前行”慢病知识讲座、免费眼底糖网筛查项目、心脑眼关爱工程等义诊、社区健康等大型公益活动。- 张可昕 嘉晨西海董事，高级副总裁 -张可昕分管嘉晨西海投资者关系、商务拓展、知识产权和人力资源部门。她拥有近10年生物医药投资孵化和管理经验。主导嘉晨西海A+和A++轮近亿美金融资，推动嘉晨西海与国内外多家上市公司开展项目合作。从事医疗投资期间，主导和参与的项目包括亚盛医药、嘉晨西海、逻晟生物、渤因生物等。- 宋相容 威斯津联合创始人、常务副总经理 -宋相容是中国籍现代医学与前沿生物领域专家，现任四川大学研究员，成都威斯津生物科技有限公司常务副总经理，哈佛大学纳米医学中心及医学免疫中心访问教授。通过研发具有自主知识产权的mRNA靶向递送载体及辅料，开展mRNA创新药物的研发。经过近9年深入系统的研究，取得多项核心技术的突破与创新。在新冠疫情期间，主持研发的新冠变异株mRNA疫苗已向国家药监局申请开展临床试验(IND)，负责制剂研发的1类新药已获IND，为疫情防控事业提供了技术支持，同时为中国培养了大批现代医学与前沿生物领域，特别是基因、核酸药物方向技术骨干超千人。在新药转化研发方面有较为丰富的实战经验，作为联合创始人成立的专注mRNA药物研发/生产/销售于一体的产业化公司威斯津生物，目前已估值超8.4亿元。- 吴凤岚 华毅乐健联合创始人兼总裁 -吴凤岚在药物早期研发、临床开发、注册申报以及资本运作方面具有丰富的经验，是稀缺的专业和金融复合型人才。早年接受药学专业科学训练，吴凤岚博士曾担任医疗企业医药科学家。在葛兰素史克、再鼎医药曾主导多个项目完成IND申报。后期投入到金融工作中，以扎实科研背景为基础，结合敏锐市场判断力与理解，帮助多家医药企业成功获得融资，助力他们一路成长。2019年加入华毅乐健，担任联合创始人&总裁，高效推进国内首个血友病A基因治疗产品IND获批，颠覆传统治疗手段使得所有的A型血友病患者获益，达到一次注射长期甚至终身稳定维持正常的生活品质。- 朱芳芳 血霁生物创始人 -朱芳芳是北京大学细胞生物学博士和斯坦福大学博士后，上海交通大学副教授，曾师从“干细胞之父”、美国三院院士、斯坦福大学干细胞所所长Irving Weissman，以及著名干细胞学者北京大学邓宏魁教授，在Cell Stem Cell、STTT、Nature Communications、PNAS等学术期刊上发表十多篇论文，引用次数超过2000次。朱芳芳拥有15年干细胞研究经验。在北京大学，朱芳芳首次建立了恒河猴iPS细胞，这是除日本科学家建立的人和鼠iPS细胞外被成功重编程的第三个物种，发表了高影响力的文章并引起了国际科技媒体的广泛报道；在斯坦福大学，受训于全球最顶尖的血液研究实验室，建立了领先的血小板发育与分化研究的技术体系。归国后于2021年创立了血霁生物，这是全球第三家、中国第一家专注体外再生血小板的公司。- 刘焰 泛生子首席商务官 -刘焰在制药领域拥有超过25年跨部门管理经验，特别是在特药销售、市场和策略，以及全渠道营销领域积累了丰富的管理经验。在加入泛生子之前，任职百济神州生物技术有限公司副总裁、大中华区市场营销负责人。作为中国商业化团队的核心成员之一，为百济神州中国商业化迅速发展做出了卓越贡献。任职期间，她领导了多个产品的成功上市，凭借其卓越领导力不断激发团队潜能，打造出业界一流的肿瘤市场营销团队。- 刘利平 君圣泰医药创始人&CEO -刘利平全面负责君圣泰生物的资金募集、团队招募、研发方向的战略规划和节奏把控，并亲率团队落实到位，带领公司快速健康发展，在激烈的竞争格局中脱颖而出。创办至今，通过多轮股权融资吸引投资近15亿人民币，并获得各级政府资助近1亿人民币；同时，组建实力超群、背景多元的国际化团队近百人，为研发原创新药、造福全球患者提供坚实且可持续的资金支持和人才基础。以现代药物化学耦合传统天然药物设计新型多功能分子（例如，核心品种HTD1801的设计基于中国传统医学使用千年的天然产物“黄连”和“禽类动物胆汁”的主要成分“小檗碱”和“熊去氧胆酸” ，通过离子键成盐，构建1.1类化学新药。）- 史赫娜 贝达药业副总裁兼肿瘤事业部总经理 -史赫娜女士具有十五年以上药品销售管理经验，沟通协调和资源整合能力突出，团队管理和抗肿瘤药物品牌推广运作能力强，具有领导营销团队在创新药市场化阶段实现快速发展和赢得市场份额的领导力，对国际和国内抗肿瘤药物的发展和趋势有很好的理解和判断能力，尤其对中国创新药发展有充分的认知和独到见解。- 史艺宾 大睿生物创始人兼CEO -史艺宾同时兼任礼来亚洲基金风险合伙人。曾主导参与投资、孵化和管理的公司包括燃石医学、亚辉龙、益方生物、康诺亚、诺辉健康、熙华检测、锐格医药、新格元、品峰医疗、广州麓鹏、Repare Therapeutics、Revolution Medicine、KSQ  Therapeutics等。加入礼来亚洲基金之前，史艺宾女士是罗氏制药亚太肿瘤领域新产品战略负责人，管理肿瘤领域新产品在中国和亚太地区的战略规划。目前大睿生物已经成功完成A轮融资，并和国际制药巨头赛诺菲达成重磅战略合作，成为中国第一个与全球制药公司跨越肝靶向和肝外递送平台与创新产品管线的里程碑合作。- 王弈 新合生物联合创始人、CEO -王弈领导的新合团队在mRNA肿瘤新抗原疫苗治疗肿瘤方向积极探索，同时在肿瘤微环境免疫调节剂、病毒疫苗等方向均有布局。其中自主研发的mRNA肿瘤新抗原疫苗已在北京协和医院、北京大学肿瘤医院、解放军总医院等多家三甲医院开展临床探索，并取得良好的安全性和有效性数据。2022年底，团队规模已达200+人，包括数十位哈佛、剑桥、康奈尔、北大、清华、中科院等名校博士/博士后，专业领域覆盖基因检测、AI算法、生物信息、肿瘤免疫治疗及疫苗开发等多个方向。目前新合生物已经完成了2.5亿元A轮融资及5亿元A+轮融资，企业估值超过20亿元。- 丁雅青 莱盟健康LAMH集团副总裁  -丁雅青女士具备极强的商业战略和创新能力。在全球前五跨国制药企业及本土明星Biotech企业积累了丰富的商业化和管理经验。具备医药、生物技术及基因行业全链条经验，和投融资经验，对行业有着深刻认知和洞察。

导读       前段时间，一位资深教授向我们推荐这本书《生命科技启示录——捕捉下一只独角兽》，并将书籍的作者柳达先生推荐给我们。柳达先生是华润正大生命科学基金董事总经理，是知名的医药投资专家。他在闲暇之余撰写投资心得，最后汇集成书。该书记录了”生物科技在生命科学创新领域中浓墨重彩的一笔”。希望本书里面的内容，能对国内当下生机勃勃的生物医药热潮下有所启迪和帮助。柳达（知名医药投资专家）|撰文01前言现代制药行业有超过100年历史，第一个行业公认的里程碑药品是德国拜耳的阿司匹林。1899年3月6日，拜耳获得阿司匹林的注册商标，至今拜耳阿司匹林依然在美国、中国、欧洲畅销，其325毫克及81毫克的剂型针对不同适应症，用于止痛、降温及心梗预防等。阿司匹林是少有的经历百年依然不衰的药品。在20世纪前半叶，有一些经典药品出现并且被广泛使用，例如：盘尼西林、阿莫西林、华法林等。在20世纪后半叶，伴随着一系列“重磅炸弹”药物的问世，化学药品的黄金时代到来。泰胃美（Tagamet）的上市，开创先河，标志着现代化学制药进入高速发展阶段。立普妥（Lipitor）的上市，并且在2004年成为全球首个年销售额超过100亿美元的药品，标志着化学药顶峰的来临，立普妥的年度销售峰值（Peak Sales）超过130亿美元，成为行业公认最赚钱的专利药。2011年11月，随着其在美国市场的专利到期由于仿制药在市面上以极低的价格出售，立普妥销售大幅度下滑，跌出全球前十，这一标志性时刻意味着化学药黄金时代的结束。以“重磅炸弹”药品为主线是研究化学药范式比较好的维度。在参考李杰教授的著作《“重磅炸弹”药物：医药工业兴衰录》的同时，笔者结合在美国药学院学习及作为临床药剂师的经验，整理了这部分内容。这里并没有面面俱到覆盖全部的治疗领域，例如：计划生育药品（Birth ControlPills）、治疗儿童多动症（Attention Deficit Hyperactivity Disorder，ADHD）的药品、抗生素等。本章按照治疗领域，归纳经典案例，主要提及重要的科学家、药品主要作用原理（Mechanism of Action）及临床贡献、涉及的制药公司。标题按照突破性机理、适应症（Indication）及同类最优（Best-inclass）或同类第一（First-in-class）药品的结构呈现。02经典案例一：H2阻断剂及消化性胃溃疡，Zantac1986年，泰胃美的年销售额超过10亿美元，是全球第一个“重磅炸弹”药品。泰胃美（Tagamet）是治疗消化性溃疡药品，由史克公司在英国的JamesBlack团队发现，在此之前，史克是默默无名的美国制药企业，在泰胃美成功之后，升格为全球知名制药公司之列，按照销售金额，位居第九位。泰胃美属于H2受体阻抗剂（H2 blocker），用于减少胃酸分泌，治疗疾病为十二指肠及胃溃疡、酸反流性烧心、消化不良等。在泰胃美出现前，消化性溃疡的治疗方案主要是休息、清淡饮食、服用抗酸剂等。患者因为溃疡复发而需接受手术。而根据Lancet发表的一项研究，泰胃美上市以后，美国溃疡手术的数量比此前下降30%。世界卫生组织（WHO）也将泰胃美列入世界最基本药物之一。鉴于泰胃美的专利在1994年到期，公司在1980年后半期就开始启动临床试验，寻求美国FDA批准非处方药（Over-the-counter，OTC）版本。这一保护利润的策略，日后被其他制药企业效仿。泰胃美给患者带来巨大福祉，在商业上也取得非凡成绩，可是它有两个短处，一是药品的半衰期（Half-life）只有2个小时，意味着每天需要服用四次，对于患者而言，用药依从性（Medication adherence）较差。另一个问题是部分患者会产生轻度皮疹的副作用。英国公司葛兰素制药（GSK.US）研制了善胃得（Zantac），并于1983年上市销售。虽然同为H2受体阻抗剂，但善胃得的效价强度（Potency）更高，因此半衰期为3个小时，每天只需服用两次，并且副作用较少。鉴于以上优势，以及高超的定价策略：葛兰素将善胃得的价格定得高于泰胃美50%，并且将额外收入投资在市场营销。产生结果是，1986年善胃得的销售超过20亿美元。鉴于H2 Blocker的革命性发现，以及泰胃美及善胃得的辉煌业绩，其他制药公司纷纷进入这个领域，其中有三家获得成功：日本山之内（Yamanouchi）、美国礼来（EliLilly，LLY.US）和日本帝国（Teikoku）。山之内研发出世界上第三个H2 Blocker—Pepcid。1988年，美国礼来制药（Eli Lilly）在美国上市了第四个H2 Blocker—Axid。泰胃美、Pepcid专利分别于1994年及2020年到期，善胃得及Axid的专利也都于2002年到期；专利到期后，这四家公司都以降低药品剂量的方式，将仿制药（Generic drug）以通用名形式在非处方药市场（OTC）上广泛销售。03经典案例二：质子泵抑制剂及GERD，Losec胃酸对于消化蛋白质及脂肪不可或缺，食物经胃酸降解后进入小肠，营养物质被吸收，不可降解物被排出体外。胃酸不足会引起各种不适，但是胃酸过多会引起烧心（Heartburn）及溃疡（Ulcer）。患者一直采用非处方药的抗酸剂产品，例如：AlkaSeltzer、Maalox、Mylanta、Pepto-Bismol、Tums以及Gaviscon等。这些产品大多含有简单的无机硷作为药物中的活性成分（Activeingredient），通过中和胃酸，可以在几分钟内缓解症状。这些药品疗效时间短，一般维持大约几个小时左右。由于胃酸持续出现，这些OTC产品的药效治标不治本。1990年代初，质子泵抑制剂（Proton-PumpInhibitor）洛赛克的出现，是一个里程碑，改变了这个领域的格局。其药理作用为不可逆地抑制胃壁细胞上的氢/钾离子ATP酶（H+/K+ATPase），比H2Blocker更加强效。First-in-Class药品，包括：洛赛克（Losec）、耐信（Nexium）以及其他me-too药品，例如：普托平（Prevacid）、潘妥洛克（Protonix）和波利特（Pariet），可以有效地阻止胃酸的大量分泌，接近90%的患者可以获得完全缓解。这些药品半效期较长，每天只需服用一次。图1：质子泵抑制剂的作用机制9质子抑制剂的研究与开发过程，再次证明创新药品的基础科学研究及商业合作的全球特徵。需要强调的是，这一领域的进步是无数科学家、临床医生坚持梦想、相信直觉，以及运气的综合结果。几个关键科学家对于这一全新领域做出非凡的贡献：1、GeorgeSachs10的课题组证实：氢/钾离子ATP酶是运输胃酸通过黏膜和胃壁细胞的质子泵；2、制药公司AstraHassle11的药化学家们对于分子结构做出巨大贡献，最终洛赛克问世。1988年，瑞典药政局批准药品用于治疗十二指肠溃疡及反流性食道炎。洛赛克为胃溃疡治疗带来一场革命，在1999年销售达到60亿美元。虽然洛赛克非常有效，但并不是适用于全部患者，这主要是因为它具备与众不同的生物利用度（Bioavailability）。1987年，AstraHassle开始研究更好生物利用度的后备化合物，最终开发出耐信，2000年及2001年在瑞典和美国获批。而当时洛赛克的美国专利即将到期。随着洛赛克的巨大成功，其他制药企业也纷纷加快me-too药物的开发，其中几个成功的药品包括：1、1984年，史克与德国Byk Gulden公司达成协定，共同开发质子泵抑制剂，最终发现泮托拉唑（Pantoprazole），由于这个产品的水溶性（Watersolubility）很好，水中稳定性高，得以成为世界上第一个上市的用于特护病人给药的质子泵抑制剂，于1994年被美国FDA批准上市；2、由日本武田公司（Takeda Chemical Industries）发现的普托平；3、日本卫材（Eisai）发现的Aciphex。图2：各质子抑制剂历来的化学结构发展及开发年份质子泵抑制剂被广泛使用，其中洛赛克等被降低剂量，转换成OTC销售。2003年，美国市场质子剂抑制剂的销售额为135亿美元，仅次于降胆固醇的他汀类药物（Statins），数百万患者从中受益。2005年，西澳大利亚的病理学家Robin Warren及医生Barry Marshall发现幽门螺旋杆菌在胃炎及消化性溃疡中扮演的角色，并获得诺贝尔生理学或医学奖。基于这个发现，治疗幽门螺旋菌的一线标准治疗方案得以诞生，这一重大发现将胃溃疡治疗又推进一步。04经典案例三：Anti-histamines及过敏治疗，Claritin过敏症是美国第六大慢性疾病，患者超过5,000万，每年因此产生的医疗费用超过180亿美元。过敏症主要由花粉、食物、尘螨、动物等引起，春天是由花粉引起的过敏高峰。另外，因为海鲜、花生等食物引起的过敏也非常普遍。过敏的症状主要包括：瘙痒、肿胀、皮肤发红、打喷嚏、流鼻涕和流眼泪。科学家们一直在探索过敏的机理，寻求治疗方案。世界上第一个抗组胺药（Anti-histamine）是由瑞士科学家Daniel Bovet于1937年发现，抗组胺药Phenbenzamine及Pyrilamine分别于1942年及1944年上市。Bovet也因此于1957年获得诺贝尔生理学或医学奖。第一代抗组胺药主要的作用机理为阻断H1受体（H1receptor）。但由于亲脂性较高，这类药品可以比较容易地通过血脑屏障（Blood-BrainBarrier，BBB）进入大脑，阻断大脑内的受体，导致比较强烈的中枢神经系统（Central Nervous System，CNS）副作用，例如：瞌睡、镇静、眩晕、记忆损失等。作为广泛认知并且至今依然大量使用的第一代抗组胺药品Benadryl，是由美国辛辛那提大学化学教授George Rieveschl于1940年代初发明。这个药品还被用于其他适应症（例如：晕车、晕船、止吐等），知名的品牌为Dramamine。位于新泽西州的先灵葆雅（Schering-Plough）公司，在2009年被默沙东收购之前，就有发现、生产、销售抗组胺药。第一个产品Trimeton因其瞌睡的副作用小于市场上其他的同类药品，而被广泛使用于感冒及过敏。先灵葆雅的化学家FrankVillani在第一代产品上稍加改善，开发出Piriton，这种药半衰期更长，每天只需服用一次，获得了巨大成功，至今这个药的有效成分Chlorphenamine依然被广泛使用在OTC的感冒及过敏药中。第二代抗组胺药的CNS不良反应明显减少，主要是因为它们可较少地穿透血脑屏障。第一个产品为Hoechst Marion Roussel的Seldane，1985年在美国上市，是当年最畅销的处方药。这个药品由AlbertKerr发现，是首批直接通过电视广告向消费者推销的药品之一，反响空前。先灵葆雅的Villani团队在1970年发现氯雷他定（Loratadine），在1980年申请专利，这类阻胺药具有较小或者没有镇静反应。1993年，Loratadine终于获得美国FDA批准，商品名为Claritin。1997年，FDA放宽对于处方药的广告规定。先灵葆雅在1998、1999年花费3.22亿美元用于市场推广，Claritin的年销售额由1997年的14亿美元，增长至2000年的26亿美元。为了解决开瑞坦专利到期而导致的专利断崖，先灵葆雅开发了Clarinex，于2002年上市销售，但这个产品的疗效并没有优越很多。Claritin及Clarinex一举将先灵葆雅推入世界一流制药公司的行列。05经典案例四：血液稀释药（Blood thinner），波立维（Plavix）血液主要由红细胞、白细胞、血小板及血浆组成。红细胞的作用是运输氧气到各个器官，白细胞的主要作用是抵御细菌及病毒的侵入，血小板是黏而少的组成部分，占大约1%，促进血液凝固。失去凝血功能的人患有血友病（Hemophilia），这类患者需要定期注射凝血因子。然而，如果血小板过多，会引起血液黏稠，导致血栓等心脑血管疾病。经常长途飞行的旅客，由于长时间局限于狭窄空间久坐不动；或者一些需要长期站立工作的职业（例如：药剂师），都容易患有深部静脉血栓（Deep Vein Thrombosis）。“栓塞”是指凝血块在体内通过循环系统迁移而导致阻塞，是非常危险、致命的症状。血液稀释药是预防及治疗血栓及栓塞的首选药物。1916年，科学家们在美国约翰霍普金斯大学发现肝素（Heparin），是世界上发现最早、至今依然被广泛使用的经典药品之一。Heparin是一种天然糖胺聚糖抗凝血剂，为医院常备药品，用于血液透析、血管手术、器官移植等，同时用于支架手术，挽救了数以百万计患者生命。Heparin基本上需要在医院诊所内注射用药，由于全球众多药厂生产，因此没有形成“重磅炸弹”产品。华法林（Warfarin）为另一款经典的临床抗血栓药物，与Heparin不同，可以口服用药。其作用原理为通过抑制维生素K依赖的凝血因数（II、VII、IX、X）的活化发挥抗凝作用，被广泛应用于临床抗凝治疗。虽然其价格低廉、且为口服，但存在较大的用药疗效及安全问题。许多食物、药物以及疾病都可能影响华法林的药效，为保证治疗的安全性及有效性，病人常常需要频繁抽血监测并对剂量进行调整。有鉴于华法林的较多瑕疵，药厂研发出新型口服抗凝血剂（Novel Oral Anticoagulants，NOACs），这类药物不需经常检测副作用，因此在一些适应症的治疗上正慢慢取代华法林。但同时，这类药物的价格为华法林的近30倍。目前市场上主要的NOACs药物为BMS和Pfizer的Eliquis，以及Johnson & Johnson和Bayer的Xarelto，在2020年全球畅销药物中排名第四及第十，全年销售额为91.7亿美元及69.3亿美元。Eliquis的销量甚至超过了BMS的肿瘤免疫疗法畅销药Opdivo。德国拜耳阿司匹林（Aspirin）由化学家Felix Hoffmann合成得出，至今已超越百年，依然被用于止痛、解热、抗凝，是制药历史上经典的药品之一。它的作用机理直到1971年才得以清晰的阐明。John Vane发现，阿司匹林通过抑制前列腺素合成酶（Cyclooxygenase）而起效，解释了其抗血小板、解热和抗炎等作用。Vane凭藉这一发现获得1982年的诺贝尔生理学及医学奖。1985年，时任美国卫生部长向公众宣佈，一日一片81毫克的阿司匹林有助于预防二次心肌梗死。从此，阿司匹林成为家庭药箱的必备品。法国的制药巨人赛诺菲（Sanofi）是后起之秀，1973年才成立。公司的化学家Jean-Pierre Maffrand凭藉两个血液稀释药Ticlid和Plavix使Sanofi成为世界一流的制药企业。1978年，Ticlid获批上市。1993年，Sanofi选择与美国的百时美施贵宝（Bristol-MyersSquibb，BMS）合作，在美国进行氯吡格雷（Clopidogrel）的临床III期开发、市场推广与销售。Clopidogrel与阿司匹林的作用机理不同，可选择性阻断血小板上的ADP受体，从而抑制血小板凝聚。一份大规模的临床试验CAPRIE结果证明，Clopidogrel比阿司匹林更加有效，并且对于肠胃的副作用更小。1997年4月，Sanofi及BMS递交在美国上市申请，被授予“优先审评”。1997年11月，FDA批准Clopidogrel以商品名Plavix在美国上市，批准适用症为预防和治疗因血小板高聚集引起的心、脑及其他动脉循环障碍疾病。在获批后的一年内，仅在美国就有超过300万的患者服用Plavix。日本的第一三共（Daiichi Sankyo）通过修饰Clopidogrel开发出Effient25，并于2009年在美国上市，这一药品是Me-too药，它比Clopidogrel作用更强，起效更快，但是安全性较差，出血事件频率较高。阿斯利康的倍林达（Brilinta）对于血小板聚集抑制活性是可逆的，且无需经过肝脏代谢活化，于2011年获批在美国上市。06经典案例五：止痛、降温、消炎类及COX-2抑制剂，Celebrex人类有记录历史，就有关于疼痛的描述，并且疼痛经常伴随发烧（Fever）及发炎（Inflammation）。有两类药品被视为经典，其中一类是非类固醇抗发炎药（Non-Steroidal Anti-Inflammatory Drugs，NSAIDs），这类中的代表是阿司匹林（Aspirin）、布洛芬（Ibuprofen）等。阿司匹林的起源是柳树树皮，可以追溯到公元前1500年。1897年，德国拜耳（Bayer）化学家Felix Hoffmann将其制备合成。早期的阿司匹林对于胃肠道有一定的副作用，后期通过肠溶剂型（Enteric Coating），已经基本解决这一问题。布洛芬被使用在经痛，也是儿童感冒OTC药品中常见的活性成分。这类的其他药品还包括了Naproxen26、Indomethacin、Diflunisal及DiclofenacSodium。另一类经典止痛降温药品为乙酰氨基酚（Acetaminophen/Paracetamol），商品名为泰诺（Tylenol），至今其作用机制还未完全明了，这个药品在美国医院内基本每个病人都会配置。目前，acetaminophen是感冒药中主要的活性成分之一，同时也具备滴剂（Drop）或者口服液（Syrup）等剂型给儿童使用。鉴于用药过量（Overdosing）对于肝有损伤的副作用，FDA建议成人每天的摄取量不超过4克。在制药行业历史上，美国强生制药（Johnson & Johnson）对泰诺安全意外事件的处理，被行业视为经典的危机公共关系处理案例，也大大提升了强生制药的品牌形象。环氧化酶（COX-2）抑制剂的出现，改变了这个领域的行业格局。两个代表药品为美国辉瑞的西乐葆及美国默沙东的万络，它们相继成为重磅产品，但是结局各有不同。环氧化酶包括两种亚类型（COX-1及COX-2），COX-1保护胃黏膜及维持血管扩张；COX-2主要分布在有炎症的细胞和组织中，在急性炎症反应中被启动。因此，选择性抑制COX-2的抗炎药更为安全有效。美国孟山都（Monsanto）公司的Phillip Needleman领衔发现世界上第一个COX-2抑制剂Celecoxib。1998年，美国Pharmacia公司收购了孟山都的药物板块，1999年开始与辉瑞合作，将药品以商品名西乐葆（Celebrex）上市。1999年，美国默沙东公司的Prasit领衔团队研发出世界上第二个COX-2抑制剂Vioxx（万络）。这两个药品的适应症包括骨关节炎症（Osteoarthritis）及风湿性关节炎（Rheumatoid Arthritis）。2003年，西乐葆的后续产品Bextra获批上市，由辉瑞及Pharmacia公司合作市场推广。同一年，辉瑞制药收购Pharmacia，获得COX-2抑制剂产品线。2004年，默沙东的VIGOR28临床试验中结果显示，与服用Naproxen的患者相比，服用Vioxx的患者心机梗死的发病率增加5倍。2004年9月30日，公司自愿从市场上召回Vioxx，资本市场反应剧烈，数月内默沙东市值下跌300亿美元，这对于公司的声望是巨大打击。一直到生物制药PD-1研发的意外成功，公司才再现雄风。2005年，由于潜在的心肌梗死及严重皮肤过敏等副作用，辉瑞也自愿撤回Bextra。目前，全球市场在COX-2抑制剂领域仅存辉瑞制药的Celebrex。即便如此，在治疗自身免疫系统的生物制药出现之前，COX-2抑制剂在关节炎治疗领域独领风骚。07经典案例六：SSRIs与抗抑郁类药品，「百忧解」Prozac抑郁是在美国非常普遍的一种精神疾病。在中国，由于严重缺乏治疗精神疾病的专科医生，估计有大量未经过诊断的病人。1950年代，三环类抗抑郁药（Tricyclic Antidepressants，TCAs）是最常用的药品类别，在一定程度上缓解症状，但是副作用比较大，例如：瞌睡、便秘、视力模糊，更为严重的是，如果剂量超过10倍，容易引发心律失常而导致死亡。另一类比较常用的药品为单胺氧化酶抑制剂（Monoamine oxidase inhibitors，MAOIs），对于治疗抑郁有一定帮助，但是容易产生同许多药品的互相作用（Drug interaction）。出身香港的华裔科学家汪大卫（David Wong）在美国礼来（Eli Lilly）所带领的课题组研制了影响深远的名药百忧解（Prozac）。百忧解属于全新药品类别：选择性血清素再吸收抑制剂（Selective Serotonin Receptor Inhibitors，SSRIs），同传统的三环类抗抑郁药相比，具备以下优点：1、副作用小，尤其是对于中枢神经系统；2、药效稳定、半衰期长，每天服用一次即可；3、还可以用于神经性贪食症或者强迫症。FDA在1988年正式批准上市，鉴于它的有效性及安全性，百忧解迅速成为重磅炸弹。这个突破性药品甚至被评为20世纪最伟大的发明之一。在2003年专利保护期截止前，销售峰值23亿美元，占礼来制药全部收入的三分之一。这个药品使礼来制药成为精神类领域的巨人，此后礼来制药又开发了欣百达（Cymbalta）、再普乐（Zyprexa）、择思达（Strattera）。在这一领域的另一个畅销药品是英国GSK的Paxil，一度在美国畅销成为「重磅炸弹药品」，但是2003年专利到期后，由于价格低廉的仿制药出现，其销量大幅下降。美国惠氏制药（Wyeth）的怡诺思（Effexor）于1993年上市，销售峰值在2008年达到39亿美元，专利到期后，在2009年销售仅5.2亿美元。另一类治疗抑郁及强迫症的一线用药是辉瑞的复甦乐（Zoloft），销售峰值达到33亿美元，2006年专利到期后，销售也跌至5亿多美元。08经典案例七：GABA及抗癫痫药品，Neurontin癫痫（Epilepsy），俗称「羊癫风」，是大脑神经元突发性异常放电，导致短暂大脑功能障碍的一种慢性疾病。全球大约有1%的人口患有癫痫，到目前为止，并没有根治的方法。药物为控制癫痫症状的主要方法，目的在于减少或防止发作。控制癫痫的第一个有效药品是苯巴比妥（Phenobarbital），由Emil Fischer于1903年合成，但却有催眠的副作用，这个药品至今依然在医院被广泛使用于镇静。制药企业Parke-Davis的大仑丁（Dilantin）在1939年上市，是第一个结构与巴比妥相似，但没有催眠副作用的抗癫痫药品，具有划时代的意义。但这个药物有可能会带来白血球减少的副作用，增加感染风险。Parke-Davis通过一系列在抗癫痫领域的后续产品奠定了领导地位。作为一个新的作用机理，加巴喷丁（Gabapentin），商品名为Neurontin，于1993年被美国FDA批准辅助控制癫痫，并且于1994年上市销售，后续更是在临床被常用于缓解糖尿病或带状疱疹引起的神经痛。2001年销售额到达17.5亿美元，于2003年达到销售峰值30亿美元，其中主要原因是由于辉瑞制药对其off-label use的推广。09经典案例八：HMG-CoA还原酶抑制剂及治疗高血脂药品，Lipitor高血脂症指血液中脂类物质过多，使血液黏稠度增高，这些脂类会在血管壁内膜沉积，逐渐形成小块，阻塞血管，导致血流变慢或者断流。根据发生的部位不同，会引起冠心病、脑中风、肾动脉硬化，并产生一系列的诱发疾病。血脂主要由胆固醇、甘油三脂及类脂组成，与临床有比较密切关系的主要是胆固醇及甘油三脂。根据不同的作用机理，治疗高血脂的药物种类比较多，但是全球公认最有效的是他汀类药物（Statins），作用机理为抑制HMG-CoA还原酶（HMGCoA reductase），从而降低血液中的低密度脂蛋白—胆固醇（LDL-C）。1987年，美国得克萨斯大学的科学家Michael Brown及Joseph Goldstein因为对于胆固醇调节机理的研究，获得诺贝尔医学及生理学奖。多项大规模临床试验结果显示，Statins可针对性减少胆固醇的生成，对于减少动脉粥样硬化性心血管疾病有显著作用。Statins的历史可以追溯到1976年，日本科学家AkiraEndo从桔青霉提取了美伐他汀（Mevastatin）。1979年，默沙东的科学家也另从土曲霉素中提取了洛伐他汀（Lovastatin）。这两种为天然他汀。1987年，默沙东的Zocor被美国FDA批准上市，这是第一个半合成他汀，为First-in-class药品。此后，美国BMS及日本第一三共制药研发了me-too药品Pravastatin。1993年，瑞士诺华制药研发出氟伐他汀（Fluvastatin），是第一个全合成他汀。1996年，美国Warner Lambert公司的立普妥（Lipitor）被批准上市，后来公司被辉瑞制药收购。这款药物也为全合成他汀，凭借辉瑞制药强大的市场推广能力，以及优于同类药品的疗效，Lipitor成为超级重磅炸弹，在2011年专利到期之前，累计销售1,250亿美元，是人类历史上第一个销售超过1,000亿美元的药品。2003年，英国/瑞典阿斯利康的可定（Crestor）及日本兴和的力清之（Livalo）分别在美国与日本上市，它们的药物相互作用较少，半衰期长，可以在一天内任意时间服用，其中力清之的生物利用度非常高。可定在2015年全球销售峰值到达50亿美元，2016年仿制药上市后，销售额大幅下降。图3：各他汀类药物的化学结构34在他汀类药物风光20年后，前蛋白转化酶枯草溶菌素9（PCSK9）于2003年被首次报导。从分子机理阐明到相应药物上市仅用了10几年时间，是又一类划时代的药品。临床试验结果表明，PCSK9抑制剂可以非常明显的降低血液中的LDL-C水平。2015年7月及8月，美国安进（Amgen）研发的Repatha获得EMA及FDA批准上市。2015年7月及9月，法国赛诺菲及美国再生元（REGN.US）联合开发的Praluent也分别获得FDA及EMA批准上市。与他汀类是化学合成的药品不同，PCSK9是单克隆抗体药物（Monoclonal antibody），具有靶向性强、副作用小的特点，但是由于生物制药品的制作成本较高，药品定价较高，销售不及预期。虽然如此，在治疗指南中，针对他汀不耐受患者或者服用大量他汀后、LDL-C水平依然较高患者，推荐使用PCSK9抑制剂或者联合他汀使用。10经典案例九：呼吸系统疾病及「一代名药」Advair呼吸系统疾病在全球高踞前列，主要包括慢性阻塞性肺病、哮喘，及过敏性鼻炎。近20年以来，全球COPD的发病率整体下降，这与各国政府加强对于COPD的教育及疾病管理密切相关。超过90%的死亡发生在低等收入或者高收入国家。在吸烟率及人口老龄化较高的国家，发病率有提升的趋势。哮喘多发生在幼儿及青少年，发病率较高，每万人中患者超过55人。相对于COPD，哮喘的死亡率较低，合适的病情管理及用药可以比较好的控制病情。过敏性鼻炎近年来呈明显上升趋势，与环境、季节、过敏原有明显关系。临床治疗主要以吸入制剂为主，患者一般需要在其疾病发展过程持续日常使用吸入制剂。吸入制剂的四种主要剂型包括雾化剂、干粉剂、气雾剂、鼻喷剂，其中干粉制剂携带方便，是最普及的剂型。纵观呼吸制剂发展历史，英国的葛兰素史克、英国/瑞典的阿斯利康以及德国的勃林格殷格翰（Boehringer-Ingelheim，BI）占据绝对领先及主导的地位。1969年，葛兰素史克的第一款哮喘药品Ventolin上市。1961年、1975年及1980年，勃林格殷格翰的Alupent、Atrovent及Berodual分别上市。在上世纪90年代，阿斯利康的Pulmicort、葛兰素史克的BeconaseAQ及Flovent是最常使用的药品。这些药品都具有单一有效药物成分，其辅助的呼吸器械装置也相对简单。葛兰素史克的Advair Diskus是最常见的治疗COPD及哮喘的药品，长期位列全球销量前十名。这款呼吸制剂混合了两种药效的药物，并使用了独特的呼吸装置。呼吸制剂是药品及器械的组合，并且对于呼吸装置的技术要求非常高。因此，尽管2011年AdvairDiskus的化合物专利到期、2013年FDA出了仿制指南、2016年呼吸装置的专利保护到期，直到2019年1月才有仿制产品在美国上市。2017年，葛兰素史克的首款三合一吸入制剂全再乐（Trelegy Ellipta）被FDA批准上市。呼吸制剂正从单剂、双剂，向三合一有效制剂方向发展。但是，全球销量最好的产品依然是相对早期的成熟产品Advair、Spiriva及Symbicort。11经典案例十：PDE5i及勃起功能障碍，Viagra1998年3月，万艾可（Viagra）在美国上市，被称为「蓝药丸」，是制药史上的里程碑之一。在此之前，勃起功能障碍（Erectile Dysfunction，ED）并没有被广泛关注，一方面是因为涉及个人隐私，难以启齿；另一方面是因为没有比较好的治疗方法。那时，辉瑞制药在研发治疗肺动脉高血压药物的过程中，偶然发现该药的副作用可对病者的性生活有改善，因此对阴茎海绵体平滑肌的作用展开了研究，并研发出万艾可，迅速获得商业上的成功，是制药行业典型的「无心插柳柳成荫」案例。辉瑞制药依靠其强大的、行业内一流的市场推广及销售能力，利用铺天盖地的广告，使患者、医生及公众认为勃起功能性障碍是人类正常疾病的一部分，可以治疗、可以改善婚姻及生活质量，甚至是人的基本权利的一部分。辉瑞制药成功说服美国政府给低收入人群的联邦医疗补助（Medicaid）报销此药。ED是指持续性的不能获得或者不能维持勃起以获得满意的性生活，时间超过3个月。ED的流行性病学难度比较大，根据美国马萨诸塞州的2019年调研，40-70岁男性患病率为52%；在中国，一项针对11个城市的ED调查研究表明，40岁以上男性为高发人群，发病率超过40%。ED目前无法根治，需要长期治疗。在口服药品出现之前，主要的治疗方法包括真空负压勃起装置、阴茎海绵体药物注射疗法、手术治疗。这些疗法在欧洲发达国家的使用率不高（大约20-30%），在中国更低。ED的病因比较复杂，主要有心理因素（焦虑、紧张、悲伤等精神状态）、心血管疾病（高血压、高血脂、糖尿病）及忧郁症等疾病所致的神经问题、本身睾丸发育问题或者受伤、以及药物副作用影响。万艾可属于5型磷酸二脂酶抑制剂（PDE5i），对于环磷酸鸟苷（cGMP）的水解起拮抗作用，可以维持阴茎海绵血管舒张，保持勃起状态。在PDE5i领域一共有三个药品，美国辉瑞的万艾可（Viagra）、德国拜耳的艾力达（Levitra），以及美国礼来的希爱力（Cialis）。Cialis具备起效时间较短（30分钟），持续时间长（36个小时），以及不受适度饮酒的影响等优势。因此，目前Cialis的全球市场份额已经超越Viagra。注：本文节选自由香港商务印书馆出版的《生命科技投资启示录·捕捉下一只独角兽》，文章已获出版社及作者授权。（欢迎转发，请联系：shuisongye）作者简介柳达柳达先生是一位药剂师，但更是一位投资者，双重身份的结合令他眼光独到。独角兽是科学家的梦想，也是投资者的追求。它的诞生，要有好的初心、好的研发团队、好的领军人物、好的投资者，以及好的政策环境。独角兽，是人心中的祥瑞。遇见它，对研发团队而言，意味着梦想成真；对投资者而言，则意味着巨大的回报；对于人类社会，它的意义显然要大得多。因为每一个生命科技独角兽的诞生，都是点亮人类战胜不治之症征途的一个火把。这麽一个一个的点着，点着，前赴后继，最终成为光明大道。推荐阅读卖了8年的PD-1，还能保持20%的增长率，它是怎么做到的？这款药被2022版上海市新冠病毒感染诊疗规范推荐，临床价值在哪里？罗氏2022，营收近700亿美元！新增长抵消新冠影响点击这里，报名创新药BD高阶研讨会【上海站】！