跳至主要内容新英格兰医学杂志NEJM证据新英格兰医学杂志人工智能NEJM催化剂NEJM期刊观察参考文献1原文分享瑞替普酶与阿替普酶治疗急性缺血性卒中的比较作者:李舒亚 ,医学博士,顾红秋,博士 https://orcid.org/0000-0003-1608-1856,李浩 ,医学博士,博士,王雪春 , MD ,金 敖明,博士,郭树明 ,医学博士,陆国志 ,医学博士,+9 ,为RAISE 研究人员*作者信息和附属机构发布于2024 年 6 月 14 日新英格兰医学杂志2024 ; 390:2264 - 2273DOI: 10.1056/NEJMoa2400314第390 卷第24期版权所有 © 2024信息与作者指标与引用查看选项参考媒体表格分享
抽象的
背景阿替普酶是早期再灌注治疗的标准药物,但仍需其他溶栓药物。瑞替普酶与阿替普酶相比,在急性缺血性卒中患者中的疗效和安全性尚不明确。
方法我们将缺血性卒中患者按1:1的比例随机分组,分别接受静脉注射瑞替普酶(一次18毫克,30分钟后再次注射18毫克)或静脉注射阿替普酶(0.9毫克/公斤体重;最大剂量90毫克)。主要疗效结局为功能转归良好,定义为90天时改良Rankin量表评分为0或1分(范围:0分[无神经功能缺损、无症状或完全康复]至6分[死亡])。主要安全性结局为症状出现后36小时内出现症状性颅内出血。研究摘要瑞替普酶与阿替普酶治疗急性缺血性卒中的比较
结果共707例患者被分配接受瑞替普酶治疗,705例患者被分配接受阿替普酶治疗。瑞替普酶组79.5%的患者和阿替普酶组70.4%的患者获得了良好的功能结局(风险比,1.13;95%置信区间[CI],1.05~1.21;非劣效性P<0.001,优效性P=0.002)。瑞替普酶组700例患者中有17例(2.4%)在发病后36小时内出现了症状性颅内出血,阿替普酶组699例患者中有14例(2.0%)出现了症状性颅内出血(风险比,1.21;95% CI,0.54~2.75)。瑞替普酶组 90 天内颅内出血发生率高于阿替普酶组(7.7% vs. 4.9%;风险比,1.59;95% CI,1.00 至 2.51),不良事件发生率也高于阿替普酶组(91.6% vs. 82.4%;风险比,1.11;95% CI,1.03 至 1.20)。
结论对于缺血性卒中症状出现后4.5小时内的患者,瑞替普酶治疗获得良好功能结局的可能性高于阿替普酶治疗。(由华润昂德生物医药等资助;RAISE在ClinicalTrials.gov注册号为NCT05295173。)瑞替普酶与阿替普酶治疗急性缺血性卒中的比较2分23秒
再灌注治疗是缺血性卒中一项有循证依据的干预措施。1,2静脉注射阿替普酶是国际认可的标准溶栓剂,适用于症状出现后 4.5 小时内的急性缺血性卒中。3-5最近的研究表明,替奈普酶(一种基因改造的阿替普酶)单次注射即可获得与阿替普酶相似的临床益处。6,7一些指南建议,对于已知发病后 4.5 小时内的急性缺血性卒中患者,应使用阿替普酶或替奈普酶。8-10随着卒中治疗质量的不断提高,急性缺血性卒中静脉溶栓治疗的需求大幅增加。11 2015年至2019年,静脉溶栓治疗的应用增长了60.3%,在症状出现后4.5小时内接受治疗的患者中,静脉溶栓治疗的应用率达到22.9%。12多样化、有效且价格合理的溶栓药物仍需开发。瑞替普酶是一种重组纤溶酶原激活剂,其特点是采用双重推注方式(两次推注间隔 30 分钟)和固定剂量方案。13-16瑞替普酶已在许多地区获准用于治疗急性心肌梗死。15-18一项荟萃分析比较了瑞替普酶和阿替普酶在急性心肌梗死患者中的疗效,结果显示,两种治疗方法在死亡率或致残性中风发生率方面没有显著差异。19在一项 II 期随机对照试验中,接受两次 18 mg 剂量瑞替普酶治疗的患者获得良好功能结果的比例高于接受两次 12 mg 剂量治疗或接受每公斤体重 0.9 mg 剂量阿替普酶治疗的患者,并且较高剂量的瑞替普酶并未增加致命性出血的风险。20我们进行了瑞替普酶与阿替普酶治疗急性缺血性卒中 (RAISE) 试验,以比较 18 mg 双倍推注剂量加 18 mg(间隔 30 分钟)的瑞替普酶和标准阿替普酶在急性缺血性卒中患者中的功能结果,这些患者在症状出现后 4.5 小时内可进行静脉溶栓治疗。
方法
试验设计和监管RAISE 试验是一项 3 期、多中心、前瞻性、开放标签、非劣效性、随机试验,并采用盲法终点评估;该试验在中国 62 个研究中心进行。参与研究中心列于补充附录,可与本文全文在 NEJM.org 上获取。试验方案之前已发表21 年,可在 NEJM.org 上获取。由于没有安慰剂,并且为了避免延迟使用溶栓剂,因此实施了开放标签设计。该试验经北京天坛医院和每个参与研究中心的机构审查委员会批准。所有患者或其代表均提供了书面知情同意书。独立的数据和安全监察委员会监察试验进展,定期评估安全性结果、总体试验完整性和试验实施。颅内出血、其他有临床意义的出血事件以及任何原因导致的死亡由独立的临床事件委员会评估,该委员会成员不知晓试验的分组情况。当地调查人员保证其他严重不良事件的准确性和完整性。试验药物(瑞替普酶和阿替普酶)由华润昂德生物科技制药有限公司免费提供给试验中心。该公司为本试验提供了资金,但未参与数据分析或解读。研究人员负责数据收集和试验实施。康龙化成(南京)临床服务中心是一家独立的合同研究机构,负责数据管理和统计学分析。最后一位作者设计了本试验。前两位作者撰写了论文初稿。所有作者均决定投稿发表,并保证报告数据的完整性和准确性,以及试验对方案的忠实度。
试验患者患者符合以下条件:年龄在 18 至 80 岁之间,能够在最后一次已知健康状况良好后 4.5 小时内接受静脉血栓溶解治疗,卒中发作前功能状态良好(改良 Rankin 量表评分≤1 分,评分范围从 0 [无神经功能缺损、无症状或完全康复] 至 6 [死亡]),并且患有致残性缺血性卒中,国立卫生研究院卒中量表 (NIHSS) 评分为 4 至 25 分(范围为 0 [无神经功能缺损] 至 42 [死亡])。本试验中血栓溶解的资格基于中国指南建议5 ,该建议与其他国家指南(包括美国3和欧洲4 )一致。对于有神经功能缺损症状的患者,通常通过非造影 CT 或磁共振成像诊断缺血性卒中。如果患者既往接受过或计划接受血管内血栓切除术,则不参与本研究。关于纳入和排除标准的更多信息,请参阅补充附录和研究方案。
治疗符合条件的患者按1:1的比例随机分配接受静脉瑞替普酶或静脉阿替普酶治疗。随机化过程采用交互式网络应答系统(随机化和试验供应管理eBalance[版本5.3],浙江泰美医疗科技)进行,区组长度可变。静脉溶栓治疗以开放标签方式进行。瑞替普酶以两次18 mg静脉推注给药,每次给药时间为2分钟;第一次剂量在随机分组后立即给药,第二次剂量在30分钟后给药。阿替普酶的给药剂量为0.9 mg/kg(最大剂量90 mg),其中10%的剂量在1分钟内以推注方式给药;剩余剂量在随后的60分钟内静脉输注。所有其他治疗均遵循缺血性卒中管理的标准规范。
结果主要疗效结局为功能转归良好,定义为90天改良Rankin量表评分为0分或1分。次要疗效结局包括功能转归良好(定义为90天改良Rankin量表评分为0~2分)、90天改良Rankin量表评分呈序数分布、NIHSS评分早期显著恢复(定义为24小时和7天时NIHSS评分下降≥4分或≤1分)、90天时Barthel指数评分≥95分(范围0~100分,评分越高,独立功能越好)。主要安全性结局是36小时内发生2起根据欧洲合作急性卒中研究III (ECASS III) 定义的症状性颅内出血。其他安全性结局包括7天内发生根据ECASS III 定义的症状性颅内出血;36小时内发生根据卒中溶栓安全实施监测研究22定义的2型脑实质出血;任何颅内出血;根据国际血栓与止血学会标准23,24 的大出血和临床相关的非大出血;7天内和90天内因任何原因死亡;以及发病后90天内发生的不良事件和严重不良事件。这些结局的详细定义见补充附录。临床评估由接受过专门培训和认证的神经科医生在30天和90天进行,这些神经科医生对试验分组不知情。90天时的改良Rankin量表评分通过面对面访谈或电话访谈获得。临床事件委员会根据临床症状、实验室检查和影像学数据裁定终点事件。不良事件和严重不良事件根据标准术语进行分类。
统计分析根据既往阿替普酶试验1,2以及比较瑞替普酶与阿替普酶的 2 期试验20,我们假设阿替普酶组 62.5% 的患者改良 Rankin 量表评分将达到 0 或 1 分。我们估计,假设实际疗效风险比为 1.05,脱落率为 3%,则 1412 例患者的样本量将为本试验提供 85% 的检验功效(在 0.025 的单侧显著性水平下),以显示瑞替普酶在良好功能结局方面不劣于阿替普酶,风险比的 95% 置信区间下限高于 0.93。非劣效性界值0.93的定义是,与安慰剂相比,阿替普酶疗效至少保留最保守估计值的50%,该估计值基于两项随机临床试验得出的风险比95%置信区间的下限1.15。1,2根据期刊政策,我们报告意向治疗人群的疗效结果,而不是统计分析计划(随方案提供)中概述的改良意向治疗人群。我们使用多重填补法填补缺失数据,如补充附录中所述。计划在非劣效性检验后对主要结果进行优效性分层检验,两项检验的双侧 α 水平均为 0.05。非劣效性的 P 值来自 Farrington-Manning 评分检验。如果风险比的 95% 置信区间的下限高于 1,则可确定优效性。瑞替普酶与阿替普酶的风险比是使用稳健泊松回归模型计算的,25将试验中心作为随机效应。此外,我们还报告了使用恒等链接函数的二项式回归模型估算的绝对风险差异和 95% 置信区间。26采用有序逻辑回归分析改良Rankin量表评分的有序分布,并使用卡方检验来评估比例优势假设。对主要结局进行敏感性分析,以评估主要分析的稳健性。敏感性分析包括:当数据缺失并非随机发生时进行的临界点分析;27对改良意向治疗人群中90天改良Rankin量表评分患者的分析;对改良意向治疗人群中采用多重填补技术和不同并发事件处理策略的分析;以及对符合方案人群的分析。采用稳健泊松回归模型分析安全性结局,以试验中心作为安全性人群的随机效应,该人群包括随机分配接受瑞替普酶或阿替普酶治疗且至少接受过一次治疗后安全性评估的患者。除主要分析外,所有分析均未进行多重性校正,因此不应从这些分析中得出因果推断。所有统计学分析均使用SAS软件9.4版(SAS Institute)进行。
结果
试验患者2022年3月21日至2023年6月22日期间,来自中国62个研究中心的共1,412例急性缺血性卒中患者被随机分组,并被纳入意向治疗人群,其中707例患者被分配接受瑞替普酶治疗,705例患者被分配接受阿替普酶治疗。排除13例未接受瑞替普酶或阿替普酶治疗的患者后,1,399例患者被纳入安全性人群(补充附录图S1 )。试验人群的代表性见表S1。方案偏差总结于表S2。
患者特征两组患者的特征均衡(表1以及表S3和S4)。患者中位年龄为63岁(四分位距,56~70岁),70.5%为男性。NIHSS评分中位数为6分(四分位距,5~8分),从卒中发作到给予瑞替普酶或阿替普酶的中位时间为180分钟(四分位距,135~222分钟)。共计45例患者(瑞替普酶组20例,阿替普酶组25例)接受了挽救性血栓切除术。表 1
意向治疗人群患者的基线特征。
疗效结果1412例患者中,1370例(97.0%)获得了功能良好结局(90天改良Rankin量表评分为0分或1分)的数据。由于数据缺失,共有42例患者(瑞替普酶组22例,阿替普酶组20例)的90天改良Rankin量表评分通过多重填补法进行填补。瑞替普酶组 79.5% 的患者报告功能预后良好,阿替普酶组 70.4% 的患者报告功能预后良好(风险比 1.13;95% 置信区间 [CI],1.05 ~ 1.21;非劣效性 P<0.001,优效性 P=0.002;风险差异 9.4 个百分点;95% CI,3.3 ~ 15.4)(表 2)。在临界点分析(图 S2)和其他敏感性分析(表 S5、S6 和 S7)中观察到了相似的疗效。在主要预后的亚组分析中未观察到异质性(图 1)。图 1
与阿替普酶相比,瑞替普酶对预定亚组的主要疗效结果的影响。表 2
主要和次要疗效结果。瑞替普酶组 85.3% 的患者报告功能结局良好(90 天改良 Rankin 量表评分为 0 至 2 分),阿替普酶组 79.8% 的患者报告功能结局良好(风险比为 1.07;95% CI,1.02 至 1.12)。对 90 天改良 Rankin 量表评分进行有序分析时,瑞替普酶组的中位评分为 0(四分位距为 0 至 1 分),阿替普酶组的中位评分为 1(四分位距为 0 至 2 分),这表明瑞替普酶组功能更佳(改良 Rankin 量表评分较高者的常见优势比 [瑞替普酶 vs. 阿替普酶] 为 0.61;95% CI,0.27 至 0.95)(表 2和图 2)。瑞替普酶组的其他次要疗效结果均得到改善(表 2)。图 2
90 天改良 Rankin 量表分数分布。
安全结果在安全性人群中,瑞替普酶组700例患者中有17例(2.4%)在36小时内发生了症状性颅内出血,阿替普酶组699例患者中有14例(2.0%)在36小时内发生了症状性颅内出血(风险比,1.21;95% CI,0.54~2.75;P=0.64)。瑞替普酶组1.7%的患者在36小时内发生了2型脑实质出血,阿替普酶组1.4%的患者在36小时内发生了2型脑实质出血(风险比,1.20;95% CI,0.36~4.03)。瑞替普酶组有 30 名患者(4.3%)在 90 天内死亡,阿替普酶组有 24 名患者(3.4%)在 90 天内死亡(风险比为 1.25;95% CI 为 0.66 至 2.35)。瑞替普酶组颅内出血发生率高于阿替普酶组(7.7% vs. 4.9%;风险比,1.59;95% CI,1.00 ~ 2.51),临床相关非大面积出血发生率(5.4% vs. 2.4%;风险比,2.23;95% CI,1.03 ~ 4.84)和不良事件发生率(91.6% vs. 82.4%;风险比,1.11;95% CI,1.03 ~ 1.20)也高于阿替普酶组(表3)。其他安全性结局,包括7天内出现症状的颅内出血、90天内出现大出血以及90天内出现严重不良事件,在两组间均相似(表3)。表 S8 和 S9 分别提供了不良事件和严重不良事件的列表。表 3
安全结果。
讨论RAISE试验表明,静脉注射瑞替普酶在获得良好功能结局方面不劣于静脉注射阿替普酶。瑞替普酶组患者90天时获得良好功能结局的比例比阿替普酶组高9.4个百分点。在症状性颅内出血发生率方面,两组间无显著差异,死亡率亦无显著差异。我们观察到,瑞替普酶组90天时任何颅内出血和不良事件的发生率均高于阿替普酶组。瑞替普酶固有的潜在优势在于其在疗效和致死性出血风险之间的良好平衡。全球开通闭塞冠状动脉策略研究(GUSTO III)18和急性心肌梗死期间瑞替普酶与阿替普酶通畅性调查(RAPID II)16试验表明,在急性心肌梗死患者中,瑞替普酶的疗效与阿替普酶相似,在死亡或出血性卒中方面的结局无显著差异。除这些试验外,缺乏关于急性缺血性卒中患者治疗益处和瑞替普酶相关风险之间平衡的更多参考数据。我们的试验表明,在符合条件的急性缺血性卒中患者中,瑞替普酶在改善患者功能结局方面优于阿替普酶,且不会增加症状性颅内出血和死亡率。此外,瑞替普酶组24小时NIHSS评分早期显著恢复的患者比例比阿替普酶组高10个百分点。这一发现提示,瑞替普酶获益的潜在机制可能与更高的血管再通率有关。瑞替普酶在颅内出血、临床相关的非大面积出血以及总体不良事件方面存在安全性问题。先前的试验表明,对于症状出现后4.5小时内的急性缺血性卒中,替奈普酶的疗效不劣于(且不优于)阿替普酶。6,7然而,缺乏直接比较替奈普酶和瑞替普酶的试验。由于不同试验人群的异质性,间接比较的结果存在固有的局限性。因此,可能需要开展包括瑞替普酶和替奈普酶在急性缺血性卒中的头对头比较试验。在本试验中,我们观察到瑞替普酶组和阿替普酶组中功能预后良好的患者比例高于之前的试验,包括替奈普酶与阿替普酶在急性缺血性脑血管事件中的比较 (TRACE-2) 试验(替奈普酶组为 62%,阿替普酶组为 58%)6和阿替普酶与替奈普酶在急性缺血性卒中患者中的比较 (AcT) 试验(替奈普酶组为 37%,阿替普酶组为 35%)7 。这种差异可能归因于亚洲患者动脉粥样硬化血栓形成的患病率高于栓塞,28,29以及我们试验中入院时的年龄相对较小和 NIHSS 评分较低(主要反映轻度卒中)——所有这些因素都强烈预测患者的功能预后会更好。30-33既往研究已探讨了急性心肌梗死患者瑞替普酶的快速注射方案。结合药代动力学-药效动力学分析与临床结果,已证明与单次快速注射相比,双次快速注射可提高再灌注成功率,并降低早期血栓形成率。34,35 单次快速注射和双次快速注射方案的安全性保持一致。双次快速注射方案在选择剂量和第二次给药间隔方面具有更大的灵活性。有必要进一步探索,以确定急性缺血性卒中患者瑞替普酶的最有效给药方案。我们的试验存在局限性。本试验采用开放标签设计。即使患者被随机分组,且结局由不知晓试验分组的研究者评估,仍可能存在潜在偏倚。如果证实了非劣效性,则优效性检验被预设为嵌套检验,这可能导致优效性结果的统计学支持不够有力。此外,3%的患者的主要结局数据缺失,因此在分析中使用了填补数据。这项在中国进行的试验排除了符合血管内血栓切除术条件的患者和80岁以上的患者。本试验中女性患者的代表性低于男性。因此,研究结果可能不适用于其他患者群体。这项试验纳入了急性缺血性卒中患者,这些患者在最后一次确诊病情后4.5小时内符合静脉溶栓治疗的条件。结果显示,瑞替普酶在90天时获得良好功能结局方面优于阿替普酶。然而,瑞替普酶组患者的颅内出血发生率高于阿替普酶组。
笔记本文于 2024 年 6 月 14 日发表在 NEJM.org 上。作者提供的数据共享声明与本文全文可在 NEJM.org 上查阅。本研究由华润昂德生物制药有限公司、国家重点研发计划项目(2022YFC2502400 和 2022YFC2502404) 、国家自然科学基金项目(U20A20358) 、中国医学科学院医学科学创新基金项目(2019-I2M-5-029)和北京市科学技术委员会项目(Z221100007422050)资助。作者提供的披露表格与本文全文可在 NEJM.org 上获取。
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参考1.美国国家神经疾病和卒中研究所rt-PA卒中研究组。组织型纤溶酶原激活剂用于治疗急性缺血性卒中。《新英格兰医学杂志》 1995;333:1581-1587。CrossrefPubMed科学网谷歌学术2.Hacke W, Kaste M, Bluhmki E 等。急性缺血性卒中后3至4.5小时应用阿替普酶溶栓治疗。N Engl J Med 2008;359:1317-1329。CrossrefPubMed科学网谷歌学术3.Powers WJ, Rabinstein AA, Ackerson T 等。急性缺血性卒中患者早期管理指南:2018 年急性缺血性卒中早期管理指南的 2019 年更新:美国心脏协会/美国卒中协会面向医疗保健专业人员的指南。《卒中》2019 ;50(12):e344-e418。CrossrefPubMed科学网谷歌学术4.Berge E, Whiteley W, Audebert H 等。欧洲卒中组织(ESO)关于急性缺血性卒中静脉溶栓治疗的指南。《欧洲卒中杂志》 2021;6:I-LXII。CrossrefPubMed科学网谷歌学术5.董倩,董燕,刘玲等。中华医学会卒中分会科学声明:急性缺血性卒中静脉溶栓治疗。《卒中与血管神经学》 2017;2:147-159。CrossrefPubMed科学网谷歌学术医生职位2025年10月27日纽约神经病学寻找神经肌肉神经科医生 - Northwell Health纽约放射学远程/混合体像放射科医生弗吉尼亚州夏洛茨维尔物理医学与康复UVA 招聘!物理医学与康复系教授德克萨斯州家庭医学家庭医学 - 开放给 J1 和 H1B俄克拉荷马州俄克拉荷马城耳鼻喉科加入经验丰富的同事和支持团队的成熟耳鼻喉科诊所 - Midtown O加利福尼亚州莫雷诺谷放射学介入放射科医生 - RUH类似产品原创文章 NEJM 2024 年 7 月 18 日替奈普酶治疗缺血性卒中 4.5 至 24 小时,无需血栓切除术熊勇等原创文章 NEJM 2025 年 7 月 10 日卒中血栓切除术前静脉注射替奈普酶邱志杰等原创文章 NEJM 2025 年 4 月 03 日阿替普酶治疗后循环缺血性卒中4.5至24小时S. Yan等人原创文章 NEJM 2024 年 9 月 05 日辅助静脉注射阿加曲班或依替巴肽治疗缺血性卒中O. Adeoye等人原创文章 NEJM 2024 年 2 月 22 日替奈普酶用于治疗卒中,4.5 至 24 小时灌注成像选择GW Albers 等人下载 PDF更多内容来自第390卷第24期原文2024年6月27日自由的使用贝那利珠单抗清除嗜酸性粒细胞治疗嗜酸性食管炎ME Rothenberg 等人原文2024年6月27日自由的布加替尼治疗NF2相关神经鞘瘤并伴有进展性肿瘤SR Plotkin 等人原文2024年6月27日Dupilumab 治疗伴有血液嗜酸性粒细胞 2 型炎症证据的 COPDSP Bhatt 等人
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