辽宁百健生物科技发展有限公司

科学界对CD154靶点的探索，走过了一条从挫折到重生的非凡之路。这个曾因安全性问题险些被埋没的靶点，正以全新姿态重返免疫治疗舞台中央。CD154，也称为CD40配体（CD40L），是肿瘤坏死因子超家族的一员，主要表达在活化的CD4+ T细胞表面。它的受体是CD40，表达于抗原呈递细胞（如B细胞、树突细胞、巨噬细胞）上。CD154与CD40的结合提供了T细胞活化的关键共刺激信号，对于B细胞活化、抗体类别转换、生发中心形成和记忆B细胞发育至关重要。这一通路在免疫应答中发挥着中枢调节作用，使得CD154成为了治疗自身免疫疾病和器官移植排斥的理想靶点。然而，CD154药物的研发历程却充满了戏剧性——曾在早期临床研究中遭遇重大安全挫折，却如今在自身免疫疾病领域重新绽放光彩。 01 CD154的生物学机制与治疗潜力 CD154/CD40信号通路在免疫系统中扮演着双重角色。一方面，它是适应性免疫应答的关键激活途径；另一方面，该通路的异常活化也与多种自身免疫疾病的发病机制密切相关。当CD4+ T细胞识别抗原后，会上调表达CD154，与B细胞上的CD40结合。这种相互作用提供了T细胞依赖的B细胞活化所必需的共刺激信号，导致B细胞增殖、抗体类别转换和亲和力成熟。在自身免疫性疾病中，CD154/CD40通路的过度激活会导致自身反应性B细胞的活化和自身抗体的产生。例如，在系统性红斑狼疮（SLE）患者中，CD154的异常表达通过NF-κB信号通路参与疾病发病。CD154/CD40信号还通过上调各种粘附分子的表达，促进炎症细胞向组织的迁移，从而在组织炎症损伤中发挥作用。这使CD154成为治疗自身免疫病和移植排斥的有吸引力的靶点。 02 CD154药物研发的曲折历程 早期挫折与安全性问题 CD154靶向药物的研发历程可谓一波三折。早在20世纪90年代初期，艾迪制药和百健公司（现为Biogen Idec）就将两个不同的抗CD154单克隆抗体推进到多个I/II期临床试验。由Idec开发的Idec-131是人源化的IgG1单抗，源自鼠抗人CD154抗体。早期研究表明，这类抗体在系统性红斑狼疮、多发性硬化症和特发性血小板减少等疾病中表现出显著疗效。然而，随着临床试验的进行，研究人员观察到了未预料到的毒性——主要是血栓栓塞事件。这种安全性问题导致所有临床试验被迫暂停，CD154靶向药物的开发一度陷入停滞。 机制探索与安全性优化 毒性问题的根源在于CD154在血小板活化和凝血过程中的作用。研究人员发现，传统抗CD154抗体通过Fc段与血小板上的FcγRIIA受体相互作用，导致血小板活化和聚集。 为了克服这一挑战，多家公司开展了安全性优化策略： (1) 百健艾迪公司和UCB开发了长效抗CD154 Fab片段（CDP-7657或鲁利单抗），旨在改善药代动力学特性并减少毒性。 (2) 百时美施贵宝开发了针对CD154的结构域抗体-Fc融合蛋白，在小鼠疾病模型中显示出疗效。 (3) 另一种策略是开发含有Fc突变的抗CD154抗体，如包含E269R和K322A突变的人IgG1恒定区，这些突变减少了与C1q和FcγR2/FcγR3的结合能力，从而降低血小板活化和血栓形成的风险。 当前研发进展 近年来，CD154靶向药物研发取得了显著进展： Horizon Therapeutics公司的CD154配体拮抗剂dazodalibep在治疗干燥综合征（Sjögren's syndrome）的2期临床试验中，达到了临床主要终点。该公司正在设计并启动3期临床开发项目，这使其成为全球首个挺进3期临床的CD154药物。研究表明，CD154阻断可在自身免疫病和移植耐受的小鼠及非人灵长类模型中诱导CD4+ T细胞耐受。目前，αCD154阻断已在自身免疫病和移植的临床试验中开展测试。 03 CD154靶向治疗的研究意义 CD154靶向治疗的研究意义重大，主要体现在以下几个方面： (1) 解决未满足的医疗需求：自身免疫性疾病如系统性红斑狼疮、干燥综合征等目前治疗选择有限，CD154靶向药物为这些患者提供了新的希望。CD154/CD40信号通路的异常在多种自身免疫疾病发病机制中起关键作用，靶向这一通路可能实现更根本的治疗。 (2) 诱导免疫耐受：CD154阻断能够诱导CD4+ T细胞内在耐受，这对于自身免疫病、移植和慢性感染等领域的治疗至关重要。研究表明，CD4+ T细胞耐受的标志是PD-1、CTLA4、IRF4、BATF和NFAT1的上调，这些分子可能成为治疗监测的生物标志物。 (3) 短期干预带来长期获益：CD154靶向药物的独特之处在于可能允许具有长期临床益处的短期干预。早期临床数据显示，即使短期使用抗CD154抗体，也能产生持久的临床效果。 (4) 机制上优势：与广泛免疫抑制剂不同，CD154靶向治疗更具特异性，主要影响T细胞依赖的B细胞活化，可能减少广泛免疫抑制带来的感染风险。 04 CD154靶向药物的未来发展方向 随着CD154靶点研究的深入，未来发展方向呈现多元化趋势： 新型药物形式开发 除了传统的抗体药物，双特异性抗体、纳米抗体、抗体片段等新型药物形式将是研发重点。这些新技术能提高靶向性和治疗效果，同时降低系统性毒性。 联合治疗策略 CD154靶向药物与其他免疫调节剂（如PD-1抑制剂、CTLA-4抑制剂）联合使用可能会产生协同效应。理论基础是同时靶向免疫应答的不同环节可能更有效地控制异常免疫活化。 扩大适应症范围 除了自身免疫性疾病，CD154靶向药物在器官移植、慢性移植物抗宿主病等领域也有应用潜力。早期研究显示，抗CD154治疗可预防非人灵长类动物的肾移植排斥反应。 个体化治疗策略 基于CD154表达水平和疾病分子分型的个体化治疗是未来发展方向。通过开发预测性生物标志物，识别最可能从治疗中受益的患者群体，提高治疗精准度和有效率。 应对现有挑战 CD154靶向药物的未来发展也需要应对几个重要挑战： (1) 安全性优化：需要进一步优化分子设计，最大限度降低血栓栓塞风险。这可能包括开发无Fc效应的抗体片段或通过点突变减少FcγR结合能力。 (2) 给药方案优化：探索最佳给药方案和治疗持续时间，以实现长期疗效与安全性之间的最佳平衡。 (3) 耐药机制研究：研究可能出现的耐药机制并开发相应策略，如联合治疗方案或交替用药策略。 05 国内研发布局与机遇 中国在CD154靶点的研发布局相对滞后，但正迎来重要发展机遇： (1) 市场需求巨大：中国自身免疫疾病药物市场增长率显著高于全球，预计将从2019年的24亿美元增至2030年的241亿美元。这一巨大市场为CD154靶向药物提供了广阔空间。 (2) 研发策略选择：国内企业可借鉴国际经验，聚焦安全性优化的分子设计，避免早期全抗体药物的血栓风险。开发针对亚洲人群特异性的药物变体也可能是一个差异化策略。 (3) 联合治疗探索：国内企业可探索CD154靶向药物与现有治疗方法的联合策略，如与传统免疫抑制剂或新型免疫调节剂联合使用，可能产生协同效应并降低单一药物剂量。 (4) 生物标志物研究：发现和验证预测疗效和安全性的生物标志物，有助于实现个体化治疗，提高临床试验成功率。CD154表达水平、NF-κB活化状态等可能是潜在的生物标志物。 CD154靶点药物的开发经历了从早期的挫折到如今的复兴，见证了靶点生物学理解深化如何推动药物研发策略转变。随着2024年更多临床数据的读出，CD154靶向药物的发展路径将更加清晰。Horizon公司的dazodalibep有望成为首批上市的CD154靶向药物，为干燥综合征患者带来新的治疗选择。那些能够精准把握分子设计特性、深入理解免疫机制、并有效管理毒性反应的企业，将在这一领域占据领先地位。对于国内药企来说，聚焦安全性优化的新型药物形式和联合治疗策略可能是实现差异化发展的重要机会。CD154靶点的研发历程告诉我们，药物开发需要不断更新对靶点功能的认识，及时调整研发策略，才能在激烈的竞争中脱颖而出。随着对CD4+ T细胞耐受机制理解的深入和新型安全技术的应用，CD154靶向药物有望在自身免疫疾病和器官移植领域发挥重要作用。 文章来源于网络、如有侵权请联系作者删除

摘要：百健的渐冻症药 Qalsody、Sarepta 的杜氏肌营养不良症药 Vyondys 53、MacroGenics 的乳腺癌药 Margenza—— 这些药物都栽在了关键或确证性临床试验上，却多数被 FDA 批准上市或仍在销售。这一现象撕开了 FDA 审批体系的争议口子：当药物未能证明疗效，审批灵活性该如何把握？专家们观点对立，有人呼吁严格撤市，有人坚持 “失败试验≠失败药物”，而加速审批通道下的证据漏洞，更让这场困局难寻答案。一、失败试验下的 “幸存药” “试验没过关，药却没下架”，正在成为 FDA 审批中的常见场景。 2025 年，多款知名药物陆续曝出关键试验失败的消息：百健用于治疗渐冻症的 Qalsody，未能在确证试验中证明疗效；Sarepta 的两款杜氏肌营养不良症药 Vyondys 53 和 Amondys 45，连 96 周爬楼梯能力这一核心指标都没达标；MacroGenics 的乳腺癌药 Margenza，同样栽在了关键试验上。 但这些药并未就此退出市场。Sarepta 甚至计划和 FDA 谈判，想把这两款药的 “加速批准” 转为 “常规批准”，理由是 “有真实世界证据和良好安全性”；百健、MacroGenics 也靠着生物标志物数据、其他次要终点结果，保住了药物的市场资格。 耶鲁大学医学院教授约瑟夫・罗斯团队 2023 年在《JAMA 内科学》发表的研究，更揭开了一个更普遍的问题：2018 年至 2021 年，FDA 批准的 210 种新药里，有 21 种至少一项关键试验未达到主要疗效终点，占比约 10%。“我很惊讶，居然有 10% 的批准是在主要终点无效的情况下做出的。” 罗斯对媒体坦言，“但反过来想，FDA 审批本就有足够灵活性，或许也不算意外。”二、争议核心：生物标志物靠谱吗？ 这场困局的焦点，集中在 “生物标志物” 的使用上。 最典型的案例是百健的阿尔茨海默病药 Aduhelm。2021 年，该药通过加速审批上市，成为首个宣称能治疗阿尔茨海默病病因的药物。但它的获批依据，并非患者认知功能改善等临床结果，而是 “能减少大脑中的淀粉样蛋白斑块” 这一生物标志物。 这一决定直接导致 3 名 FDA 资深评审员辞职。罗斯指出，多年数据显示，FDA 常用的生物标志物，和患者实际临床获益的关联度并不高。“比如癌症领域的缓解率、无进展生存期，我们已经明确知道，它们和患者的症状改善、总生存期没什么关系，却还在反复用。” 但前 FDA 肿瘤部门主任哈普里特・辛格有不同看法。她在临床研究机构 Precision for Medicine 担任首席医疗官时强调：“里克・帕兹杜尔（前 FDA 药物评估与研究中心主任）教会我的一点是，失败的试验不等于失败的药物。” 在辛格看来，很多试验失败并非药物无效，而是设计出了问题。比如免疫疗法，早年用 “缓解率” 这种短期终点评估，结果频频出错，后来发现它更适合用 “总生存期” 来衡量；还有患者选择不当、试验操作失误，都可能让有效药物栽在试验里。三、撤市难题：确证试验的 “空窗” 更棘手的是，即便药物关键试验失败，FDA 也未必要求后续确证。 罗斯的研究显示，在 21 种关键试验未达标的获批药物中，FDA 仅对 7 种（约三分之一）提出了确证试验要求。这意味着大量 “疗效存疑” 的药物，缺乏后续验证就长期留在市场。 Sarepta 的两款药就是如此。它们的确证试验 ESSENCE 显示，患者 96 周爬楼梯能力未获改善，但公司仍在推进 “转常规批准”。罗斯对此态度坚决：“FDA 当时批准这些药时，已经够灵活了，甚至可以说宽容，前提是企业要完成确证试验。现在试验失败，公司就该面对现实，把药撤出市场 —— 它们没效果。” 但辛格举的安进 Lumakras 案例，又凸显了决策的复杂性。这款首个 KRAS 靶向药 2021 年靠单臂 II 期试验加速获批，2023 年 III 期确证试验因对照组患者大量退出，结果无法解读。“我们本可以选择撤市，但考虑到患者需求迫切，且药物确有 36% 的客观缓解率，最终还是保留了它。” 辛格说，这正是 “失败试验≠失败药物” 的典型例子。 如今，FDA 的困局早已不是 “批不批” 那么简单。一边是患者对新药的迫切需求、企业的研发投入，一边是公众对药物安全性的信任、医保体系的负担。如何在 “加速创新” 和 “科学严谨” 之间找到平衡点，仍是摆在 FDA 面前的难题 —— 毕竟，没有患者愿意用健康，为审批的模糊地带买单。 参考来源：https://www.biospace.com/fda/fdas-conundrum-what-to-do-with-approved-drugs-that-fail-pivotal-or-confirmatory-trials 识别微信二维码，添加生物制品圈小编，符合条件者即可加入 生物制品微信群！ 请注明：姓名+研究方向！ 版 权 声 明 本公众号所有转载文章系出于传递更多信息之目的，且明确注明来源和作者，不希望被转载的媒体或个人可与我们联系(cbplib@163.com)，我们将立即进行删除处理。所有文章仅代表作者观不本站。

帕金森病是一种以中脑多巴胺能神经元进行性丢失为核心的神经退行性疾病。长期以来，以左旋多巴为代表的药物治疗主要针对运动症状，无法延缓疾病根本进展。近年来，随着对病理机制（尤其是α-突触核蛋白和特定遗传通路）的深刻理解，研发范式已从对症支持转向追求疾病修饰疗法（DMT），旨在减缓、阻止甚至逆转疾病进程。目前，多个前沿方向取得了令人瞩目的进展。 一、靶向病理核心：α-突触核蛋白清除策略 α-突触核蛋白的错误折叠、聚集及细胞间传播，是帕金森病神经退行的关键驱动因素。针对这一病理蛋白的清除策略是当前研发的核心焦点。 免疫疗法：分为主动与被动免疫。主动免疫通过疫苗（如UB-312）激发患者自身产生抗体；被动免疫则直接输注单克隆抗体。罗氏的Prasinezumab 在临床研究中虽未达到所有主要终点，但在特定亚组中显示出延缓运动功能衰退的潜力，这凸显了患者精准分层在未来试验中的重要性。百健的Cinpanemab等项目虽遇挑战，但为领域积累了关键数据。 抑制聚集的小分子药物：如口服化合物Anle138b，能特异性结合α-突触核蛋白寡聚体，阻止其形成有毒纤维，临床前研究显示良好神经保护作用，已进入II期临床试验。 这些直接干预核心病理的尝试，标志着治疗思路的根本性转变。 二、聚焦遗传亚型：精准医疗的突破口 约5-10%的患者由单基因突变导致，针对这些靶点的治疗为精准医疗提供了清晰路径。 LRRK2激酶抑制剂：LRRK2是常染色体显性遗传最常见的致病基因。其激酶功能亢进与神经元损伤相关。BIIB122 等LRRK2抑制剂正在进行大规模III期试验，有望成为首批针对特定遗传亚型的疾病修饰疗法。尽管需关注潜在的可逆性外周副作用（如肺部变化），但其前景广阔。 GBA1基因突变疗法：GBA1突变是帕金森病最强的遗传风险因素，导致溶酶体功能障碍，妨碍α-突触核蛋白清除。策略包括小分子伴侣疗法（如Venglustat，旨在稳定突变酶功能）和底物减少疗法。这些疗法不仅适用于携带突变者，也可能惠及存在共同溶酶体功能障碍的散发性患者。 针对PINK1/Parkin（线粒体自噬）等通路的探索也在进行中，标志着治疗正走向基于生物标志物的个体化时代。 三、神经保护与修复：重塑神经网络 超越“清除”与“纠正”，直接保护神经元并促进修复是另一根本策略。 调控神经炎症：慢性神经炎症加剧神经元死亡。靶向NLRP3炎症小体等关键炎症通路的抑制剂（如Inzomelid）在临床前模型中显示出保护潜力，相关临床研究正在展开。 神经营养因子与细胞疗法： GDNF家族配体：通过脑内慢性输注或新型递送系统，为残存多巴胺能神经元提供支持，尽管临床结果不一，但技术优化持续进行。 细胞替代疗法：利用人多能干细胞分化的多巴胺能神经前体细胞进行移植，旨在直接“替换”丢失的神经元。早期临床试验显示移植细胞可存活并部分改善症状，无肿瘤形成，但在标准化、功能整合及免疫排斥方面仍需突破。这被认为是可能实现神经回路重建的终极策略之一。 四、治疗技术革新：优化症状管理 即使在对症治疗领域，技术进步也极大提升了患者生活质量。 持续多巴胺能刺激：左旋多巴-卡比多巴肠内凝胶和阿扑吗啡皮下持续输注，通过稳定给药有效控制晚期患者的运动波动和异动症。 无创精准外科与基因治疗： 磁共振引导聚焦超声：可无创、精准消融大脑特定靶点（如苍白球），治疗药物难治性震颤，为不适于开颅手术者提供新选择。 基因疗法：通过病毒载体向特定脑区递送治疗性基因（如GAD基因），旨在从分子层面调控异常神经环路。 总结与展望 当前帕金森病药物研发正处于一个从对症到对因、从普适到精准的转型期。靶向α-突触核蛋白、基于遗传分型的精准治疗、神经保护与再生，共同构成了多层次、多管齐下的研发图景。 然而，挑战依然存在：疾病进程漫长，需要更敏感的生物标志物（如α-突触核蛋白种子扩增检测）来早期诊断、精准分层和评估疗效；疾病异质性要求个体化治疗方案；长期安全性与疗效验证仍需时间。 未来成功的疾病修饰，很可能并非依赖单一疗法，而是基于患者特定生物标志物谱的、在疾病早期启动的联合治疗策略。随着科学突破、临床创新与国际合作的深化，真正能够改变帕金森病进程的疗法正从愿景加速迈向现实，为全球患者带来新的希望。