InstaDeep Ltd.

最近AI圈最大的新闻，莫过于特朗普推出的“星际之门”。 OpenAI、软银和甲骨文将成立合资公司Stargate，共同大力投资AI基础设施，预计在未来四年投资5000亿美元，其中初始资金1000亿美元将立即投入。 在白宫举行的新闻发布会上，甲骨文的创始人、CEO拉里·埃里森（larry Ellison）表示正在利用OpenAI和软银的工具开发癌症疫苗。 “一旦我们对癌症肿瘤进行基因测序，就可以为患者接种疫苗，为每个人设计一种疫苗，以预防癌症，”他说道，“你可以在大约48小时内使用AI制造这种mRNA疫苗。” 埃里森进一步表示，针对特定癌症开发癌症疫苗，并在48小时内提供该疫苗是“人工智能的承诺”。 消息一经发布，立刻引来广泛讨论，许多人对此感到兴奋不已，mRNA疫苗企业Moderna在22、23号两天累计涨幅达18.11%。 但是很快，来自医学界的冷水便当头泼下，许多专家公开表示，这个想法过于乐观以至于荒谬。 加拿大肿瘤学家、放射科医生William Makis批评道：“这不是人工智能承诺，甚至不是一个好的科幻小说，而是纯粹胡说八道”。 医学博士、医学畅销书作者Berci Meskó表示：“听起来很棒，但现实却遥不可及，所以这很容易误导人。在这些技术安全有效地惠及患者之前，严格的研究、试验和监管是必不可少的。” 尽管埃里森的说法听起来十分宏伟，但还是有不少声音质疑该目标实现的可行性。 虽然AI已经在癌症筛查以及mRNA疫苗研发中展现出不俗的能力，但客观来说，“48小时设计并制造癌症疫苗”仍过于理想化，更像是迎合“星际之门”计划的炒作。 不过，埃里森的言论仍然为我们提供了一个充满想象力的未来视角，通过融合人工智能与生物科技，将可能彻底改变癌症诊疗方式，目前许多科学家正朝着这一愿景努力。 AI助力，抽一管血提前发现癌症 癌症是全球范围内导致死亡的主要原因之一，而早期筛查被认为是降低癌症死亡率、提高治愈率的最有效手段之一。 在所有癌症早筛手段中，液体活检指的是通过血液等体液检测癌症早期标志物，具有无创、便捷、可重复性强的优势，近年来广受关注。 这也就是埃里森所说的；“所有癌症肿瘤的微小碎片都会在血液里漂浮，我们可以通过验血进行癌症早期检测。” 在AI技术的加持下，液体活检的检测灵敏度、数据分析效率和临床应用价值得到显著提升，为癌症早筛提供更精准、更高效的解决方案。 去年11月，一项发表在《Nature communication》的研究成果显示，加利福尼亚大学开发的一种基于深度生成式AI模型Orion的液体活检测试，通过分析血清样本中的oncRNAs来检测早期非小细胞肺癌，总体灵敏度达到94%。 数据显示，AI+活体检测曾经备受资本瞩目：2020年全球生物医疗领域融资排名前十的公司中，半数为液体活检领域公司，且均使用了AI技术。 这一领域的知名公司包括： Grail：成立于2016年，是一家专注于多癌种早筛的液体活检公司，其旗舰产品Galleri™通过AI分析ctDNA实现癌症早期检测，累计融资超20亿美元，后被illumina以71亿美元价格收购，因反垄断法从中剥离。 Freenome：成立于2014 年，专注于利用多组学平台，通过计算生物学、机器学习等技术开发癌症及其他疾病的早期血液检测筛查工具，在2024年2月获得罗氏领投的2.54亿美元，至此累计融资达13.5亿美元。 Caris Life Sciences：成立于 1996 年，通过全面分子特征分析及人工智能算法，为癌症患者提供个性化治疗方案、开发生物标志物和发现新治疗靶点等，公司在2024年与默克达成潜在交易总额高达14亿美元的合作。 Karius：成立于2014年，利用人工智能驱动的cfDNA液体活检方法进行疾病筛查，2024年5月获得1亿美元C轮融资，累计融资超过3.15亿美元。 mRNA双雄，深度布局AI 新冠疫情的爆发，让mRNA疫苗一炮而红。 辉瑞/BioNTech和Moderna在不到一年的时间便各自开发出了mRNA新冠疫苗，2021年全球销售收入超过587亿美元。 马斯克曾对这项技术赞不绝口：“医学的未来是mRNA，基本上你可以使用mRNA治愈一切。它就像一个电脑程序，你可以对其进行编程以执行所需的任何操作。” BioNTech创始人在接受媒体采访时表示，他们对未来几年的癌症疫苗充满乐观，预计mRNA癌症疫苗会在2030年之前上市使用。 如果说mRNA是治疗癌症的曙光的话，那么人工智能正在加速这一希望的到来。 近年来，不断有研究显示，AI可以应用于新型mRNA疫苗的研发，包括抗原候选物的鉴定、免疫原性的预测、优化结构稳定性和密码子的使用、提高脂质纳米粒（LNP）的设计效率等。 BioNTech早在2011年便利用计算机设计mRNA疫苗，并开发了机器学习算法改进新表位的预测，相关成果于2017年发表在《自然》上。 2023年，BioNTech以4.4亿美元收购了InstaDeep，目的是在AI驱动的药物发现和开发下一代免疫疗法和疫苗方面建立世界领先的能力。 据悉，此前双方共同开发的人工智能驱动的早期预警系统 (EWS)平均提前两个月识别出超过90%的世界卫生组织指定新冠变体，加快了疫苗的研发。 Moderna则于2016年建立了名为"内部计算"的机器学习平台，目的是用计算的方法设计个性化的mRNA序列。 新冠疫情期间，Moderna运用算法仅42天的时间就从序列中辨别出需要的突变，加速了疫苗的研制。 2023年，Moderna和IBM宣布达成合作，利用人工智能和量子计算等尖端技术来加速mRNA疗法的研究。 此外，AI也可以通过优化试验设计、加速患者招募、实时监测数据以及预测治疗效果等方式，加快疫苗的临床试验。 去年4月，Moderna宣布和 OpenAI展开合作，利用GPT-4促进整个企业的特定任务或流程，包括一款名为DoseID的GPT，这款应用能够根据病人的数据，在临床试验阶段推荐最佳给药剂量。 识别微信二维码，可添加药时空小编 请注明：姓名+研究方向！

本次大会由金力院士领衔，聚焦“创新科技成就未来健康产业”，旨在汇聚全球科学与产业精英，共创大湾区健康产业发展新机遇。欢迎报名！ 一种“谨慎乐观”的情绪已经弥漫在生物医药行业很久了。 2024年曾被许多人视为“并购大年”。但纵观一整年，除了诺和诺德为扩大GLP-1药物产能而以110亿美元收购Catalent旗下三个工厂外，没有任何一笔并购超过50亿美元——即使是在2021年的交易低谷，也尚且有几项超100亿美元的交易。 伴随着专利悬崖的迫近，对MNC而言，打开钱包、填充“子弹”，变得越发紧迫。一些分析师因此直言“今年情况很有可能发生逆转”。 良好的现金状况助长了人们对并购浪潮发生的信心。来自Healthcare Investment Banking的《生物制药并购与战略合作洞察：2024年回顾与2025年展望》显示，目前各家MNC的现金总额达1700亿美元。 近期落幕的第43届JPM大会似乎对前述信心有所印证：强生宣布将以146亿美元收购Intra-Cellular加码CNS领域治疗，礼来、GSK也相继在肿瘤赛道出手几十亿美元。累计约182.5亿美元的总对价，超过过去七年任何一年的水平。 JPM大会向来被为生物医药行业的年度重要风向标。2019年至今，至少14起并购交易在大会期间发生。从并购方来看，出手最为阔绰的是强生，共达成两笔交易、花费166亿美元；紧随其后的是礼来，花费105亿美元。 从适应症来看，其中一半都集中在肿瘤，另外一半则依次分布在免疫、罕见病、心肾疾病、肝病、哮喘、神经精神病学，以及人工智能。写意君将之梳理如下。 1 2025年 1月13日至16日，第43届JPM大会 神经精神病学、罕见病、肿瘤 强生将以146亿美元收购Intra-Cellular Therapies。后者由诺贝尔奖得主Paul Greengard在2001年创立，于2014年登陆纳斯达克，其商业化产品主要是卢美哌隆（Lumateperone，商品名Caplyta），一款用于成人精神分裂症、成人双相抑郁的多靶点抗精神病药物。该药物的2023年度销售额已超4.6亿美元。 2024年12月，Intra-Cellular 宣布已向FDA提交一份补充新药申请，以期将Caplyta作为成人抑郁症（MDD）的辅助治疗药物。此前的临床研究中，该药物已在减轻抑郁症方面显示出统计学显著和具有临床意义的改善。 Intra-Cellular的候选药还包括适用于广泛性焦虑症、阿尔茨海默病的ITI-1284、治疗帕金森病的PDE1抑制剂Lenrispodun（ITI-214）、PDE抑制剂ITI-1020（癌症免疫疗法），以及用于疼痛和情绪障碍的ITI-333、治疗情绪和其他神经精神疾病的ITI-1549等。 GSK将收购胃肠道间质瘤（GIST）精准疗法公司IDRx。根据协议条款，GSK将支付10亿美元的预付款，并在达到监管批准里程碑后，额外支付1.5亿美元的潜在里程碑付款。 GIST是一种罕见病。临床上，其病情进展与KIT基因密切相关：80%的GIST由KIT基因突变引发；约90%的患者在接受一线治疗后会出现新的KIT基因突变，通常导致疾病复发、治疗选择有限。 IDRx的主打候选药物IDRX-42是一种具有高度选择性的KIT酪氨酸激酶抑制剂，正在开发用于GIST患者的一线和二线治疗。IDRX-42已展示出对所有关键的原发性和继发性KIT突变体的活性，其设计旨在改善GIST患者的治疗效果，具有“best-in-class”的潜力。 一项在晚期GIST患者中进行的I/Ib期研究显示，IDRX-42 在晚期GIST患者中具有较好抗肿瘤活性，且安全性可控。GSK计划在2025年加速其研发，并寄望于借之为2031年及以后的业务增长助力。 礼来宣布收购Scorpion Therapeutics的PI3Kα抑制剂项目STX-478。Scorpion是一家专注于开发小分子精准肿瘤疗法的生物技术公司，STX-478是一种每日口服一次的突变体选择性PI3Kα抑制剂，目前正在进行1/2期临床试验，用于治疗乳腺癌和其他晚期实体瘤。 通过选择性靶向癌细胞但非健康细胞中的通路，STX-478能够克服现有PI3Kα通路药物的主要局限，有望通过更深入的通路抑制提供更好的疾病控制，同时改善患者的耐受性。 根据协议，Scorpion的股东未来可能收获至高25亿美元的预付款及后续里程碑付款。此外，作为交易的一部分，Scorpion将分拆出一个新的独立实体，以保留其员工和非PI3Kα管线资产。礼来将持有该新公司的少数股权。 2 2024年 1月8日至11日，第42届JPM大会 肿瘤、哮喘 2024年JPM大会期间，有4笔并购交易达成。但总对价偏低，不到50亿美元。 强生宣布以20亿美元收购Ambrx Biopharma。Ambrx是一家临床阶段的生物制药公司，旗下合成生物技术平台可用于设计和开发下一代ADC。 Ambrx 拥有多个ADC管线。其中，靶向HER2受体的ARX788目前正在乳腺癌、胃癌/GEJ癌和其他实体瘤临床试验中进行广泛研究。此前，ARX788已获FDA授予的快速通道资格，用于治疗HER2+转移性乳腺癌治疗，亦获胃癌治疗孤儿药资格。 ARX517靶向前列腺特异性膜抗原（PSMA），后者是前列腺癌的临床重要生物标志物。ARX517此前已被FDA授予快速通道资格，用于治疗在雄激素受体通路抑制剂治疗无效后进展为转移性去势抵抗性前列腺癌（mCRPC）的患者。目前，一项相关临床I期研究正在推进中。 GSK宣布收购Aiolos Bio，并为此支付10亿美元的预付款，以及高达4亿美元的里程碑付款。此外，GSK还将负责向恒瑞医药支付基于成功的里程碑式付款以及分级版税。 Aiolos Bio的核心资产AIO-001引进自恒瑞医药，是一种长效抗胸腺基质淋巴生成素（TSLP）单克隆抗体，在哮喘、慢性鼻窦炎伴鼻息肉等疾病的治疗中展现出相当潜力，具备同类最佳潜质。 默沙东以约6.8亿美元的总股本价值收购Harpoon Therapeutics。Harpoon是一家临床阶段的免疫治疗公司，专注于开发一类新型 T 细胞接合器。 被收购时，Harpoon拥有三个技术平台，分别为：TriTAC（三特异性 T 细胞激活构建体平台）、ProTriTAC（旨在将前药概念应用于 TriTAC 平台）和TriTAC-XR（着力于缓解细胞因子释放综合征）。 其主要候选药物 HPN328此前已被FDA授予治疗SCLC的孤儿药资格，是一款靶向δ样配体3（DLL3）的T细胞接合剂。DLL3是一种抑制性经典Notch配体，在SCLC和神经内分泌肿瘤中高水平表达。 诺华以2.5亿美元首付款和高达1.75 亿美元的开发里程碑付款收购Calypso Biotech，后者专注于一系列自身免疫适应症的单克隆抗体的研究和开发，在白细胞介素-15（IL-15）方面尤其具有专长。 Calypso Biotech的主要候选药物CALY-002是一种潜在best in class的治疗性抗体，可结合并中和IL-15。被收购时，该候选药物正在乳糜泻和嗜酸性粒细胞性食管炎患者的Ib期试验中进行评估。 3 2023年 1月9日至12日，第41届JPM大会 心肾疾病、肝病、人工智能 2023年JPM大会期间发生的并购交易有3笔。 阿斯利康拟以13亿美元收购CinCor Pharma，借此巩固其心肾疾病领域在研新药产品管线。 CinCor是一家位于美国的临床阶段的生物制药公司，专注于开发治疗顽固性和不受控制的高血压以及慢性肾病的新型疗法。被收购时，其主要候选药物为Baxdrostat（CIN-107），一种高选择性口服小分子醛固酮合成酶抑制剂，在高血压、原发性醛固酮增多症和慢性肾脏疾病的治疗中展现出潜力。 法国Ipsen宣布将以9.52亿美元的总对价收购Albireo，一家专注于开发儿童和成人胆汁淤积性肝病治疗药物的创新药企。 Albireo的核心资产Bylvay（odevixibat）是一种口服非全身性回肠胆汁酸转运抑制剂（IBATi）。该药物是美国和欧盟首个获批用于治疗进行性家族性肝内胆汁淤积症的药物，亦在其他罕见病（如Alagille综合征，ALGS）中展现出治疗潜力。 被收购时，Albireo还持有数个临床阶段资产，例如用于治疗成人胆汁淤积性肝病的A3907，以及一种口服全身牛磺胆酸钠共转运肽（NTCP）抑制剂等。 BioNTech则宣布收购人工智能和机器学习技术公司InstaDeap。根据协议，BioNTech拟以约3.62亿英镑现金和BioNTech股份收购InstaDeep的剩余股份，InstaDeep股东将有资格获得额外的、基于业绩的未来里程碑付款至高约2亿英镑。 该次收购支持BioNTech的战略，即在人工智能驱动的药物发现、下一代免疫疗法及疫苗开发方面建立世界领先的能力。收购协议达成前，BioNTech已与InstaDeep开展多年合作，并在2022年对InstaDeep进行初始股权投资，作为其B轮融资的一部分。 4 2022年 1月10日至13日，第40届JPM大会 2022年JPM大会期间未传出任何并购交易。 甚至整个一月，也仅披露了1起并购：UCB出手19亿美元收购致力于开发罕见病药物的Zogenix。被收购时，Zogenix的核心产品Fintepla已登陆欧盟、美国市场，该药物能够通过调节血清素机制和sigma-1受体活性来减少癫痫发作的频率，曾获FDA突破性疗法和优先审评资格。 5 2021年 1月7日至13日，第39届JPM大会 免疫、肿瘤 2021年JPM大会期间，有2项并购交易达成。 赛诺菲以11亿美元的预付款及最高3.5亿美元里程碑付款收购Kymab，一家利用其专有的集成平台（统称为 IntelliSelect®）开发全人源单克隆抗体疗法、专注于免疫介导的疾病和免疫肿瘤学的公司。 被收购时，Kymab的核心管线之一是KY10055，一种靶向关键免疫系统调控因子OX40L的全人源单克隆抗体，其时已在特应性皮炎等自身免疫性疾病的治疗中展现出相当潜力。 Chimerix则以7800万美元收购Oncoceutics，后者的股东还可能获得至高3.6 亿美元的开发、监管和销售里程碑，以及一定比例的特许权使用费。 Oncoceutics是一家临床阶段的生物技术公司，开发一类新型化合物亚咪啶酮。被收购时，其主要候选药物之一是ONC201，一种口服小分子多巴胺受体D2（DRD2）拮抗剂和酪蛋白溶解蛋白酶（ClpP）激动剂，其时该药物已在进行复发性H3 K27M突变神经胶质瘤的注册临床试验，并被FDA授予快速通道资格，用于治疗成人复发性H3 K27M突变高级别胶质瘤。 6 2020年 1月13日至16日，第38届JPM大会 免疫/肿瘤 2020年JPM大会期间，仅有一项并购交易“官宣”：BioNTech以约6700万美元收购Neon Therapeutics，以增强其免疫肿瘤学研发管线。 Neon是一家生物技术公司，聚焦于开发新型新抗原靶向T细胞疗法。被收购时，Neon的核心管线之一是NEO-PV-01，一款个性化的新抗原靶向T细胞治疗候选药物，该药物在黑色素瘤、NSCLC、膀胱癌等疾病的治疗中展现出潜力。 根据协议条款，被收购后，Neon将与BioNTech的子公司Endor Lights合并。 7 2019年 1月7日至10日，第37届JPM大会 肿瘤 2019年同样只有一起并购交易在JPM大会期间达成——礼来以80亿美元收购抗癌药物研发公司Loxo Oncology。 Loxo成立于2013年。被收购时，持有的主要管线/产品包括多款口服TRK抑制剂、种口服RET抑制剂、口服BTK抑制剂，其中包括与拜耳合作开发并成功商业化的“广谱抗癌药”Vitrakvi，该药物能够在多种癌症中起效。 不过，当年的JPM大会上，被谈论最多的也许还是百时美施贵宝和Celgene在会前宣布的那起收购——百时美施贵宝以740亿美元收购Celgene，全球最大的两家癌症药物研产公司合二为一。这起史上规模最大的制药业并购案，被视为“重塑生物制药行业”的存在。 同写意媒体矩阵，欢迎关注↓↓↓

2024年4月3日，BiopharmaTrend联合创始人Andrii Buvailo博士在BiopharmaTrend网站发表文章It’s Been a Decade of AI in the Drug Discovery Race. What’s Next。以下为全文内容。 2012年通常被视为深度学习革命的开端。 这一年，Alex Krizhevsky和他的同事在研究论文ImageNet Classification with Deep Convolutional Neural Networks中提出的深度学习模型AlexNet，在大规模视觉识别挑战赛ImageNet中获胜，彻底击败了其他机器学习竞争对手。 当年的另一个著名事件是，另一个深度神经网络在数百万个随机YouTube视频中自发识别出一只猫。谷歌神秘的X实验室的科学家们建立了一个由16000个计算机处理器组成、拥有10亿个连接的神经网络，他们从未告诉该网络要寻找猫，也未告知它猫是什么。而人工智能自行学会了识别，并标记出与猫脸相对应的像素模式。 虽然深度学习的概念早在20世纪60年代就已为人所知，但这项技术直到2010年才开始变得切实可行，这主要得益于计算能力的巨大进步，使得训练如此复杂的模型成为可能。此外，2000-2010年，用于训练的大型数据集（如ImageNet）日益增多，计算基础设施（如亚马逊的弹性计算云）也不断崛起，这些都是推动2010-2012年开始的深度学习革命的重要因素。 多年来，一些领先的人工智能药物研发公司的药物研发进展。详见下文。 注：2024年8月8日，Recursion和Exscientia合并，参见 两家顶尖AI制药公司合并，打造具备端到端能力的全球药物发现技术领导者 人工智能在药物发现中的历史轨迹 在BiopharmaTrend数据库《The State of AI in the Biopharma Industry》中记录的500多家人工智能赋能型药物研发初创企业和规模扩大企业中，超过80%都成立于2012年前后，即深度学习成为主流趋势的时期，这也就不足为奇了。 2012年 早期成立的人工智能公司包括Atomwise（基于结构的小分子筛选）、Exscientia（靶点发现和小分子设计）、AbCellera（基因组学驱动的抗体设计）和Flatiron Health（临床数据集成商和肿瘤学临床研究分析机构）。 2013年 一年后，出现了其他著名的人工智能驱动型企业，包括小分子药物发现领域的 BenevolentAI、Cyclica和Recursion Pharmaceuticals，以及生物技术领域的Zymergen。 2014年 人工智能领域的进展加速，这一年又出现了一个重要的里程碑，后来被当时Facebook的首席人工智能科学家杨立昆（Yann LeCun）称为 “过去20年里深度学习领域最酷的想法”。 2014年6月，Ian Goodfellow发表了一篇开创性论文，介绍了生成对抗网络（GANs）。这一突破性概念不仅改变了生成式人工智能领域，也为其发明者赢得了 “GAN之父” 的历史地位：他赋予了机器想象力。这一突破激发了下一轮的创新和药物发现创业，其中可能包括2014年成立的最著名的人工智能驱动型公司--Insilico Medicine。Insilico Medicine由Alex Zhavoronkov博士共同创立，率先将深度学习应用于小分子药物设计，随后又应用于靶点发现。该公司还采用了GAN技术，并随后构建了一系列基于GAN的药物发现计算工具，包括用于指纹识别的DruGAN、用于SMILE的ORGAN等。 根据我从Insilico Medicine收到的电子邮件信息，他们的大多数靶点都是新靶点或具有足够的新颖性，他们主要依靠其Pharma.AI引擎成功发现了新靶点和针对这些靶点的分子（详细管线信息见下表1）。 2015年 这一年，一家著名的人工智能公司XtalPi在麻省理工学院校园和中国成立，该公司从一开始就专注于将量子物理、人工智能、云计算和大规模机器人工作站集群相结合。有趣的是，该公司最初披露了一个内部管线，其中包括至少10个针对多种适应症的早期发现项目。不过，目前该公司只专注于合作伙伴关系和CRO服务。正如A-1申请文件所示：“我们已与生物技术公司、制药公司和学术机构建立了多项合作关系，合作方在肿瘤学、神经学、呼吸学和炎症性疾病等多个治疗领域开展研究。在某些情况下，我们至少保留对这些合作项目的部分所有权，通常在两位数的百分比范围内。我们不负责推进这些项目的临床前开发，只负责产生临床前候选药物”。 根据公司发送给BiopharmaTrend的电子邮件，XtalPi从未打算像其他公司建立管线那样开展这些项目。在推出一站式药物发现业务之初，公司就在内部启动了几个概念验证发现项目，以向客户展示能力并积累研发数据。目前，XtalPi提供由人工智能和（机器人）湿实验室驱动的药物发现解决方案（包括小分子和抗体），在为临床候选药物确定新分子的“0到1” 创新过程中发挥着更加突出的作用。 2015-2019年 在随后的几年里，许多以人工智能为核心的知名公司相继成立，以解决药物发现和开发的各个方面问题，其中包括Insitro、Relay Therapeutics、Valo Health、Verge Genomics等公司。我们应该提到一个值得注意的例外--总部位于纽约的人工智能药物发现公司薛定谔（Schrödinger），该公司成立于1990年，远远早于深度学习时代。早年，该公司以开发化学信息学解决方案和药物研究软件而闻名。在过去十年中，薛定谔也顺应了人工智能的潮流，大幅增加了产品种类，推出了基于人工智能的新工具，并最终建立了内部候选药物管线，拥有两个I期资产（表1）。 要想了解人工智能在药物发现和开发领域的市场，应该注意的是，BiopharmaTrend报告中记录的500多家人工智能初创公司中，有一大类并没有开发自己的候选药物，也没有内部管线。例如，榜单上许多成功的公司，如CytoReason（人工智能疾病建模）或BenchSci（人工智能驱动的科学试剂搜索引擎），都为人工智能在制药和生物技术行业的应用做出了有意义的贡献。但它们的重点是服务、软件许可和研发合作。制药行业的其他两大类人工智能初创企业包括药物再利用领域的企业（如Healx和Lantern Pharma）和临床试验领域的人工智能供应商（如Medidata）。在本报告中，我们只关注那些能够从头开始设计和推进候选药物（主要是小分子药物）并拥有内部管线的公司。 人工智能设计的候选药物浪潮 自2012年以来，数百家人工智能初创公司纷纷成立，并竞相建立各种药物发现系统，但这些努力所产生的首批临床前和临床候选药物的浪潮却姗姗来迟。例如，Insilico在2019年首次成为头条新闻，他们达到了一个显著的概念验证里程碑，在短短21天内预测出了一个名为DDR1的知名靶点的分子，并成功在体外和体内验证了预测结果。同年，总部位于多伦多的Deep Genomics宣布推出“业界首个人工智能发现的候选疗法” DG12P1，用于治疗威尔逊病。Deep Genomics的人工智能平台在18个月内精确定位了特定的基因突变，并帮助设计了一种化合物来纠正这种突变。 2020-2022年 2020-2022年前后，BenevolentAI、Exscientia、Insilico Medicine、Deep Genomics等公司的一系列临床前候选提名包括人工智能发现的靶点和分子，2022年前后，数十个人工智能生成的分子进入临床试验阶段。为了了解多年来人工智能发现的多种分子的进展情况，我们对一些最发达的人工智能药物发现平台进行了历史管线分析，其中包括（按字母顺序排列）：BenevolentAI、Exscientia、Insilico Medicine、Deep Genomics等，以及BenevolentAI、Exscientia、Insitro、Insilico Medicine、Recursion Pharmaceuticals、Relay Therapeutics、Schrödinger、Verge Genomics和Valo Health。 本分析不包括合作伙伴项目。 表1  2023年至今 2023年，第一波人工智能设计（或声称人工智能设计）的候选药物进入市场。正如公司代表在发给BiopharmaTrend的一封电子邮件中解释的那样，出现了一些人工智能设计的候选药物临床试验的挫折。其中包括Exscientia的癌症候选药物EXS21546，该公司出于战略管线优先顺序的考虑终止了该药物的临床试验。 住友制药和大塚制药合作开发的人工智能精神分裂症候选药物，在两项三期研究中的疗效未能超过安慰剂。住友制药的子公司Sunovion为该合作带来了化合物，然后使用PsychoGenics的SmartCube技术对这些化合物进行筛选，该技术利用计算机视觉来分析和定义接受潜在药物治疗的小鼠的行为。 除了负面数据，BenevolentAI的主打药物BEN-2293在特应性皮炎2a期研究中未能击败安慰剂，导致该公司裁员多达180人，并重组其产品线以节省现金。该公司的估值在2022年大幅下降，此后再也没有恢复，目前约为1.45亿美元（表2），与早些年的估值相比相差无几。 尽管创业多年，融资数亿美元，但一些人工智能公司尚未生产出任何临床候选药物。例如，根据Endpoints News最近对Atomwise联合创始人兼首席执行官Abraham Heifets博士的采访，该公司不得不削减“数百个人工智能发现项目”，最近只专注于几项资产的内部开发。目前，其所有候选药物都处于临床前阶段。 Insitro成立于2018年，由著名深度学习科学家Daphne Koller博士领导，是另一家在推进内部候选药物方面步伐看似“缓慢”的公司。在创业6年、筹集了6.43亿美元风险投资后，该公司只有3个候选药物处于发现阶段（表1）。尽管如此，Insitro与BMS、吉利德（Gilead）等公司达成了一系列强有力的外部交易，而且公司非常注重疾病生物学建模。因此，内部管线的有限性可以用不同的侧重点来解释，或许我们可以期待公司在不久的将来迅速扩大产品组合。 另一方面，业界也有一些“受人工智能启发”的成功案例。比如Insilico Medicine，在不到3年的时间里成功建立了由17个临床前候选药物组成的临床管线，令人印象深刻。其中一些候选药物目前已进入临床试验阶段，包括最近一个治疗特发性肺纤维化（IPF）的2期候选药物，5个针对不同适应症（包括肾纤维化、炎症性肠病（IBD）、免疫肿瘤学和COVID-19）的1期候选药物，以及大约12个处于后期开发阶段的临床前项目。值得注意的是，Insilico Medicine发现的大多数人工智能项目都是针对高新颖性靶点的first-in-class候选药物或针对中等新颖性靶点的best-in-class候选药物。该公司持续发现新靶点的明显能力源于其靶点发现引擎PandaOmics。  另一家领先企业Recursion Pharmaceuticals似乎在整体上不断取得进展，因为该公司采用了一种强大的多方面方法来构建其端到端人工智能引擎操作系统，以及高通量生物实验设施和机器人生产线。该公司拥有一个由两个I期和三个II期候选项目组成的强大管线，其中两个是从以前的开发商那里获得的内部许可。还有一个候选项目没有超过I期，被搁置了。但值得注意的是，根据Endpoints的文章，Recursion Pharmaceuticals并没有兑现该公司十年前宣传的利用人工智能“生产100种药物”的承诺。这说明，即使拥有最前沿的人工智能技术和研发基础设施，药物发现也是一项极具挑战性的工作。 2023年，Verge Genomics从其主要候选药物VRG50635的1期临床试验中获得了安全性和耐受性方面的积极数据，该药物有望成为所有形式ALS的最佳治疗药物。Verge Genomics利用公司的全人类人工智能平台CONVERGE™开发药物发现项目。 此外，FDA批准了A2A制药公司关于TACC3蛋白 - 蛋白相互作用 (PPI) 抑制剂A2A-252的新药研究 (IND) 申请，这也展示了人工智能在加速药物开发方面的潜力。A2A Pharmaceuticals利用其人工智能驱动的SCULPT计算平台，在4人精干团队和有限资金的支持下，成功推进了包括A2A-252在内的两个临床阶段项目。 药物发现领域的人工智能不断整合 药物发现领域的人工智能竞赛已经持续了十多年，如今我们看到了该行业整合的种种迹象。 在过去6年中，该领域发生了30多起并购事件。根据BiopharmaTrend报告，在药物发现、生物技术和临床试验领域，一些以人工智能为重点的交易包括：2018年罗氏以19亿美元收购Flatiron Health；2019年Valo Health收购Numerate；2020年Insitro收购Haystack Biosiences。9亿美元收购Flatiron Health；2019年Valo Health收购 Numerate；2020年Insitro收购Haystack Biosciences；2021年Genentech收购 Prescient Design；2022年Ginkgo Bioworks以3亿美元收购Zymergen；2023年BioNtech以5.49亿美元收购InstaDeep，以及Recursion Pharmaceuticals以约9000万美元的总价双双收购Cyclica和Valence Labs，等等。 下图概括了其中一些著名的交易： 另一个推动整合的因素是“大科技”巨头向生命科学领域的扩张，包括英伟达、Alphabet、微软等。它们利用自己在人工智能研究方面的尖端资源、世界一流的技术基础设施（软件、云、计算能力）和灵活的商业模式。 Alphabet子公司DeepMind在蛋白质建模领域的成功、Isomorphic Labs最近与礼来和诺华的合作、英伟达基于人工智能的Clara Discovery平台的出现（从药物设计到医疗保健研究）以及微软云在生命科学领域的应用，都广为人知。 正如Alex Zhavoronkov博士在《福布斯》文章中写道的那样：“我预测英伟达将在2024年推出其医疗保健平台，这样就不再需要新的人工智能药物发现（AIDD）公司了。新药研发公司将能够在云端、亚马逊或本地的英伟达GPU大规模集群上使用英伟达工具。这不太可能伤害到拥有端到端AIDD平台和重要验证的成熟AIDD企业，但会抑制几乎没有差异化的初创企业的形成，同时也会增加该领域的可信度。” Zhavoronkov博士继续谈到微软：“2024年，我们有望看到制药和生物技术领域的大语言模型（LLM）大规模增长，而微软是主要提供商。即使一些初创公司在基准测试中取得了优异成绩，并提出了新的模式，它们在大型制药公司中也没有机会。制药业非常保守，从新供应商那里部署生成式人工智能面临太多合规性和法律挑战。微软使在Azure云上使用最新OpenAI模型和实施复杂的人工智能平台架构变得非常容易。而且微软的业务遍布全球。我预测，许多内部-外部LLM架构都将建立在微软平台上。” 其次，根据BiopharmaTrend报告，风险投资公司越来越优先考虑数量较少的成熟人工智能药物发现公司，而不是新的平台公司，这是整合的迹象。 最后，“大型制药公司”和领先的生物技术公司越来越多地从外部合作转向建立自己的人工智能力量，这实际上减少了新型初创公司赢得研发资金的机会。大型制药公司越来越多地选择成熟的技术供应商和经过验证的人工智能作为药物研发引擎。 人工智能在药物发现领域的整合自然导致了一批独特的人工智能领跑者的形成--这些公司设法建立了足够的人工智能能力、稳健的商业模式，并赢得了大客户。从下面的表2中可以看出，与该领域的一些同行相比，包括Insilico Medicine、Recursion Pharmaceuticals、Schrödinger和XtalPi在内的几家公司表现出了强劲的财务实力。 表2 表3 展望未来 随着初创公司的进入门槛不断提高，药物发现领域的人工智能正在不断整合，但同时也为那些能够高效创新、筹集资金并利用新技术的新创公司提供了更多机会。 大型科技公司加入游戏 可以预见，微软、Alphabet和英伟达（NVIDIA）等大型技术供应商的影响力将越来越大，它们将越来越多地成为新创企业的引力点。例如，英伟达的Inception计划目前已培育了1800多家医疗保健初创企业，这些企业正在开发基于GPU的尖端工具，以优化运营、增强诊断和开发新型疗法。 2024年，预计制药和生物技术行业将大幅扩大对大型语言模型（LLM）的采用，主要是通过微软的Azure云，利用OpenAI的模型进行人工智能驱动的药物发现（AIDD）。尽管出现了一些具有潜在卓越LLM的初创公司，但制药行业内严格的合规性和法律框架有利于像微软这样的老牌供应商，因为微软为在全球部署生成式人工智能提供了全面的支持。AIDD市场的整合趋势预计将加剧，少数几家老牌实体将凭借其经过验证的平台和行业对采用新供应商创新的谨慎态度而占据主导地位。 “大药企”的人工智能试点时代已经过去 大药企的人工智能实力已经发展到可以在内部进行创新的地步，对外部试点项目的依赖程度也在降低。与周围所有人达成大量人工智能协议的时代已经过去。2024年及以后，我们可能会期待大型制药公司与最成熟的人工智能药物发现平台之间建立越来越多的战略合作伙伴关系。这种合作的范围和总报酬的规模都将不断扩大。现在，一些交易不仅包括未来里程碑付款和版税支付的承诺，还包括可观的预付款。 2023年9月，Insilico以8000万美元的预付款向加利福尼亚州的Exelixis出售了一种潜在抗癌药物的开发和销售权，并正在与上海复星医药合作开发另一种抗癌候选药物。大约在同一时间，Exscientia与默克集团（Merck KGaA）合作，专注于肿瘤学、神经炎症和免疫学领域的人工智能驱动药物开发，预付款为2000万美元，潜在的里程碑高达6.74亿美元，另外还包括所开发疗法的销售版税。 人工智能在临床试验中的验证 随着越来越多的人工智能药物研发公司的候选药物进入临床试验阶段，我们将对人工智能如何真正改变创新质量有更深入的了解。显然，人工智能可以加快研究速度，降低研究成本。但它能提高成功的概率吗？这还有待更详细的了解。 与此同时，值得一提的是，虽然人工智能在改变早期药物发现模式方面的作用仍有待验证和更多数据的支持，但人们已经感受到了人工智能在药物研发中的作用。在最近接受CNBC视频采访时，诺华首席执行官Vas Narasimhan分享了他对人工智能在药物研发中的愿景。他认为，在未来五年内，人工智能不会对药物研发的早期阶段产生影响（根据我们对Insilico Medicine、Recursion Pharmaceuticals和Schrodinger等几家领先公司的分析，我们并不完全赞同这一观点）。不过，Vas指出，人工智能已经对药物开发和临床研究产生了影响：例如，新的试验方案、与监管机构合作、处理大型患者数据集等。他估计，人工智能已经帮助节省了6-9个月的药物开发时间，这可以转化为显著的资金节省和加速。 数据是人工智能竞赛的新重点 最后，领先的人工智能公司已经认识到，生成和拥有自己独特的生物数据至关重要。这一认识标志着业界利用人工智能开发药物的方法发生了关键性转变。拥有最先进的模型和算法已经远远不够。能够生成或以其他方式获取和控制用于模型训练的大数据集（如全息、成像、电子病历等），已成为一个战略差异化问题。 一些公司，如Moderna、Recursion Pharmaceuticals和XtalPi，自然而然地发展成为数字生物技术公司，拥有人工智能控制的机器人高通量设施，可大规模运行临床前实验。 与此同时，人工智能的伦理应用也日益突出，国际社会正努力根据欧盟指令和美国行政命令制定指导方针，以应对安全风险，并在人工智能生成模型日益普及的情况下促进负责任的人工智能发展。 参考资料： https://www.biopharmatrend.com/ai-drug-discovery-pipeline/ --------- End --------- 感兴趣的读者，可以添加小邦微信加入读者实名讨论微信群。添加时请主动注明姓名-企业-职位/岗位或姓名-学校-职务/研究方向。