Hainan Shiyao Zhongqi Pharmaceutical Technology Development Co., Ltd.

截至目前，在2024年里“新药”领域融资金额TOP10企业中，除了ADC、核药等一直以来的热门领域外，有超过50%的企业均选择专注于“靶向抗癌药”方向，足见肿瘤新药研发的重要地位。但更值得注意的是，在5家靶向抗癌药企业中，却有两家biotech企业不约而同地选择专注于“合作致死”领域或者“DDR靶向抗癌药”。2024年4月，英派药业宣布顺利完成4亿元人民币D+轮融资；本轮募集资金将加速塞纳帕利（Senaparib）的商业化布局以及其他多个肿瘤合成致死作用机制的创新药开发，包括PARP1选择性抑制剂等。2024年2月，先声药业公告称其子公司先声再明完成了全新一轮9.7亿元融资，据资料显示，先声再明研发策略上主要聚焦肺癌、胃肠道肿瘤、妇科肿瘤等核心领域，机制上则重点关注肿瘤免疫、癌症驱动基因以及合成致死等。可是，何为合成致死？何又为DDR？合成致死有何魅力能与ADC、PD-1等热门抗肿瘤领域同台竞技？DDR机制肿瘤的“合成致死”治疗策略所谓“DDR机制”，是指生物为应对自然界中广泛存在的DNA损伤，进化出的多个具有部分重叠或互补功能的DDR通路，传统的化疗、放疗药物也正是通过对癌细胞DNA损伤的诱导来促使癌细胞凋亡，但癌细胞也可以通过激活上述系列DDR通路来修复自身DNA的损伤导致放疗效果减弱，癌细胞产生耐药。经此，如何阻断DDR机制就成为当下抗癌药的主要研究方向之一，合成致死”的治疗策略诞生。图1：合成致死概念图片来源：一度医药而所谓“合作致死”，是指肿瘤细胞中一个DDR通路存在缺陷时，可以通过另外的补偿通路继续存活，而同时阻断两个或更多基因，继而发生突变而导致细胞死亡的模式，就是协同致死在肿瘤治疗上的体现，具体方法是：“发现肿瘤中特定基因失活后，用相关药物抑制其合成致死搭档，可特异性地杀死癌细胞，不危害健康细胞。”也因此，协同致死被认为是更有效、更低毒的个性化癌症治疗之一，是肿瘤靶向药物治疗的一个新方向。百花齐放在研究的DDR药物主要靶点随着基因测序与筛选的进步，以及对DDR机制的深入理解，越来越多合成致死基因组合被发现，新的针对DDR关键分子的靶向治疗成为抗肿瘤治疗的新策略，据文献资料显示，目前约有450个基因编码参与DDR的蛋白均可能成为潜在的治疗靶标，大量的DDR关键分子的抑制剂正在进行相关临床试验。目前来讲，由于不同原因所造成的DNA损伤，现阶段PARP、ATM、ATR、CHK1、DNA-PK和WEE1等基因是DDR通路中最主要的靶点。表1：合成致死主要靶点基因及临床进展合成致死靶点基因癌细胞突变基因靶点成熟度全球最高临床进展PARPBRCA1/2成熟已上市ATRATM半成熟临床III期WEE1TP53临床II期ATMATR临床II期CHL1/2ATM/ATR临床II期PRMT5MTAP临床II期DNA-PKDDR临床I期RAD51AID未成熟靶点临床2期终止，其它在临床前图片来源：高特佳投资PARP抑制剂作为DDR靶向抗癌药中目前唯一上市的成熟靶点类型，PARP抑制剂能够结合到PARP1（和／或PARP2）的NAD+结合口袋，引起构象异构，造成DNA-PARP的不可逆解离，复合物长期存在之下，以致无法进行后续的修复。目前，美国食品药品监督管理局（FDA）已批准了奥拉帕尼、瑞卡帕尼和尼拉帕尼等PARP抑制剂的上市，主要用于治疗卵巢癌、乳腺癌与腹膜癌，而在PARP抑制剂的临床试验方面，目前全球有超过120种PARP抑制剂正在开发，适应症研究已经扩展到肺癌、胰腺癌、前列腺癌、胃癌、头颈部肿瘤等。部分PARP抑制剂研发阶段_药品名称靶点原研单位批准上市（蓝色国内已上市）olaparibPARP阿斯利康fuzuloparibPARP江苏恒瑞医药股份有限公司；江苏豪森药业集团有限公司pamiparibPARP百济神州有限公司；默克雪兰诺有限公司niraparibtosylatePARPTESARO Inc；默沙东rucaparibPARP;PARP-1;PARP3;PARP2Clovis Oncology Inc；辉瑞公司talazoparibPARPBiomarin Pharmeceutical Inc；Medivation Inc注册申请senaparibPARP-1;PARP2上海君实生物医药科技股份有限公司；南京英派药业有限公司临床III期davunetidePARP;GSK-3;γ-secretase;MAPT;ADNPAllon Therapeutics IncveliparibPARP艾伯维MP-124PARP田边三菱制药株式会社iniparibPARP-1赛诺菲saruparibPARP-1阿斯利康TQB-3823PARP-1;PARP2正大天晴药业集团股份有限公司根据PARP抑制剂的临床研究适应症区分，目前PARP抑制剂主要由三类构成：一者是主要用于具有生殖系BRCA突变的晚期或转移的乳腺癌或卵巢癌患者的治疗，其临床试验主要验证PARP抑制剂作为辅助或缓解治疗的疗效；二者是用于治疗不具有gbrcam，但具有其类似的临床和分子特征的相关肿瘤患者的治疗，即具有“BRCANESS”特征的患者，主要包括三阴性乳腺癌、高分化浆液性或低分化的卵巢癌；第三类PARP抑制剂临床试验主要是针对体细胞突变散发的肿瘤或其他DNA修复突变的基因的肿瘤，如胰腺癌和前列腺癌。ATR抑制剂ATR是PIKK蛋白家族成员之一，ATR由单链DNA结构激活，一旦被激活，ATR通过其下游靶发挥作用，促进DNA修复、稳定和停滞复制叉的重新启动以及短暂的细胞周期停滞。在之前的ATR抑制剂开发中，由于其靶向性较差，导致细胞内多种信号通路受到抑制，临床应用受限，并无任何一款药品上市，阿斯利康的ceralasertib研发进度最靠前，已进入了临床Ⅲ期阶段，国内布局ATR药物的则则有恒瑞医药、英派药业与德琪医药等少数几家药企。部分“ATM抑制剂”研究进度阶段药品名称靶点原研单位临床Ⅲ期ceralasertibATR阿斯利康临床Ⅱ期camonsertibATRRepare Therapeutics Inc；罗氏制药elimusertibATRBayer Healthcare Pharmaceuticals IncART-0380ATRMD安德森癌症中心； ShangPharma Innovation IncM-1774ATR默克ATRN-119ATRAtrin Pharmaceuticals LLC柏唑色替berzosertibATR福泰制药；默克临床Ⅰ期M-4344ATR福泰制药；默克HRS-2398ATR;UV-DDB上海恒瑞医药有限公司SC0245ATR无锡智康弘义生物科技有限公司；石家庄智康弘仁新药开发有限公司IMP-9064ATR上海瑛派药业有限公司DN-020198ATR上海迪诺医药科技有限公司ATG-018ATR德琪医药有限公司ATM抑制剂ATM激酶是重要的DNA损伤修复的上游激酶之一，同样隶属于PIKK蛋白家族成员，也是DNA损伤的重要感受器之一，其磷酸化下游多个靶点以响应DNA损伤反应，促进DNA双链断裂的信号级联放大。研究资料表示，在基因突变属性上，大约45%的套细胞淋巴细胞瘤和T细胞前淋巴细胞白血病病例含有ATM突变。在结肠直肠癌、胃癌和肺腺癌中，10%—20%的病例有ATM突变，总体上突变率较理想。目前全球领域约有13款ATM靶点的药物存在（如下图，蓝色为终止项目），研究最靠前的是阿斯利康的AZD-1390，目前已进入了临床Ⅲ期阶段，而国内药企只有石药中奇与英派药业有所布局。部分“ATM抑制剂”研究进度阶段药品名称靶点原研单位临床Ⅱ期AZD-1390ATM阿斯利康临床Ⅰ期GZ-17-6.02ATMGenzada Pharmaceuticals LLCM-4076ATM默克SYH-2051ATM石药集团中奇制药技术（石家庄）有限公司XRD-0394DNA-PK;ATMXrad Therapeutics IncWSD-0628ATMWayshine BiopharmaAZD-0156ATM阿斯利康M-3541ATM默克临床前AZ31ATM阿斯利康KU-59403ATMKuDOS Pharmaceuticals LtdCP-466722ATM辉瑞公司CGK733ATM;ATRKorea Advanced Institute of Science and TechnologyIMP-08ATM南京英派药业有限公司Wee1Wee1是DNA损伤修复（DDR）通路的一个重要激酶，参与细胞周期的调控，在G2/M期和S期检查点发挥关键作用，可以在DNA损伤时被激活，使细胞恢复细胞周期之前修复其DNA。其在胰腺癌、恶性黑色素瘤、恶性胶质瘤等多种恶性肿瘤中过表达，而且其在卵巢癌、黑色素瘤和胶质母细胞瘤中的高表达与相关肿瘤的不良预后相关。是目前较受期待的潜力靶点。目前，全球针对Wee1靶点并无获批上市的药品，但有多款新药已进入了临床阶段，智康弘义生物科技的SC0191与英派药业的IMP7068是国内该领域的代表。全球部分“WEE1抑制剂”研发阶段情况阶段药品名称靶点原研单位临床Ⅱ期SC0191WEE1无锡智康弘义生物科技有限公司;石家庄智康弘仁新药开发有限公司ZN-c3WEE1Zentalis Pharmaceuticals LLCDebio-0123WEE1Almac Discovery Ltd;Debiopharm International SA阿达舍替adavosertibWEE1;PLK1默沙东临床Ⅰ期APR-1051WEE1Aprea Therapeutics ABSY-4835WEE1首药控股（北京）股份有限公司IMP7068WEE1上海君实生物医药科技股份有限公司;南京英派药业有限公司临床前ATRN-1051WEE1Aprea Therapeutics ABACR-2316WEE1;PKMYT1Acrivon TherapeuticsSPH-6162WEE1上海医药集团股份有限公司ML118WEE1Scripps Research InstituteDN1609WEE1上海迪诺医药科技有限公司SDR-7995WEE1Schrödinger LLCSGR-3515WEE1;MYT1Schrodinger IncSDR-7778WEE1Schrödinger LLCNUV-569WEE1Nuvation BioATRN-W1051WEE1Aprea Therapeutics AB当然，除了上述PARP、ATR、ATM与Wee1靶点抑制剂外，DDR靶向抗癌药的Chk1/Chk2、PRMT5、DNA-pk等其他靶点也均有在研新药布局，且目前推进也均较为顺利。总体上而言，从数据上来看，DDR靶向抗癌药在研管线中涉及企业已经不少，但相较其他热门领域仍有不小的差距，且国内药企入局比例也并没有理性中那么高，也与此同时，较少的企业布局或许也意味较大的成功几率。并且，随着更多新的靶点、新的基因组合、新的合成致死概念得以补充，领域内也必定会有更大的想象空间。至于如何在众多抗癌创新疗法中脱颖而出，或许交给“联用”即可。多疗法联用DDR靶向抗癌药的未来众所周知，近年来风生水起的免疫疗法确实为癌症治疗带来了革命性的变化，也改善了多种癌症类型患者的治疗结果。而DDR靶向抗癌药作为分子靶向药，天生顺应性优势以及对放化疗的补足作用也奠定了其在维持治疗方面的重要地位。但无论哪种创新疗法，至少现阶段还无法做到对肿瘤治疗的广谱性与统一有效性，免疫疗法与DDR靶向抗癌药都让大部分患者无法从中获益。在这样的情况下，多疗法联用则成为未来各创新药疗法互相补足的要点，也是最终DDR靶向抗癌药仍能与免疫疗法、ADC、car-t同台竞技的关键。DDR靶向药+免疫疗法近年来，越来越多的证据支持靶向DNA损伤反应疗法（DDR靶向抗癌药）能够增强抗肿瘤免疫反应。关于以PARP为代表的抑制剂导致未修复DNA损伤可调节肿瘤免疫微环境的证据越来越多，多项临床前模型证明，PARP抑制剂联合免疫治疗可增强免疫反应，协同抑制肿瘤生长。据相关文献资料显示，DDR与免疫疗法新抗原生产率、T细胞的浸润和激活程度、T细胞杀伤功能激活比都有着正向推动作用，即通过产生肿瘤新抗原来增强肿瘤的免疫原性、激活细胞质免疫信号通路、通过激发免疫检查点分子的表达来调节免疫突触和激发免疫原性细胞死亡。DDR靶向药+ADC与大多数细胞毒性药物的情况类似，由于耐药机制的出现，ADC作为单一疗法产生的客观反应或临床益处的持续时间仍然受到限制。因此，ADC与其他抗癌药物的组合成为ADC药物开发的一个重要方向。目前，监管部门已批准了针对血液肿瘤的ADC与化疗/化学免疫治疗的组合，后续，抗血管生成药物、HER2靶向药物、DNA损伤应答剂和免疫检查点抑制剂（ICIs）的联合用药是目前积极研究的方向。小结单从市场潜力上来看，DDR靶向抗癌药的潜力相较免疫疗法、ADC、CAR-T等热门领域明显有所不及。以目前DDR靶向抗癌药的新药研发情况来看，如英派药业、恒瑞医药、正大天晴等诸多药企业仍无所畏惧的选择该领域，或许证明其确实存在独有的核心价值。从作用机制上看，DDR靶向抗癌药不仅符合当下精准治疗的核心理念；同时也不同于PD-1、ADC等领域的扎堆研发现象，DDR抗癌药可以更好的形成差异化竞争；根据目前多疗法联用的主流抗癌趋势之下，百家争鸣、齐头并进也意味着DDR靶向抗癌药总能有一席之地。DDR靶向抗癌药，未来可期！来源 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曾用6.7亿元孵化出23条有竞争力的产品管线，一梯队核心产品有望成为首款“国产替代”，临床数据的优势表现在股价上是半年里时有涨停……这家低调的Biotech，正逐步从小分子领域脱颖而出。一年一度的ASCO（美国肿瘤学会）大会如火如荼进行，其热度较往年有过之而不及。在这一顶级肿瘤学术舞台上，来自中国的几款FIC、BIC小分子“潜力股”让业内翘首以盼。其中，中国首个进入临床、且研发进度最快的国产三代ALK抑制剂（SY-3505）也以研究壁报的形式亮相。该产品尤其在今年3月获CDE附条件批准上市回复以来，就备受瞩目。在全球仅一款三代ALK抑制剂上市的当下，该产品能否率先打破进口垄断，惠及中国患者？这是一个颇具科学、临床和市场价值，以及社会意义的命题。SY-3505的“原创者”，正是业内有着“创新机器”之称的首药控股。在其十余年里打造的23个自主在研新药中，1款已申报NDA（新药上市申请），3款处于关键Ⅱ/Ⅲ期临床试验阶段，3款处于Ⅱ临床试验阶段。另外，首药控股还拥有200项授权发明专利，目前已向正大天晴、石药集团输出创新药11个。在扎堆布局、原创能力不足等问题引发创新药固有研投与产出关系备受挑战的当下，首药控股的投入产出比表现，成为了一抹难以忽略的亮色。更值得注意的是，2022年，众多Biotech度过了一个艰难的寒冬，裁员、砍管线、现金流吃紧。但首药控股却反其道而行：截至2022年底，其现金及现金等价物为11.9亿元，总资产规模同比大增21.32倍，资产负债率由报告期初的97.42%下降至7.07%。显著优化的现金流等状况，也助其抗风险能力更加稳固。另一面，其员工总数也较为稳定，多年维持着较强的凝聚力。近期，首药控股召开了2022年度暨2023年第一季度业绩说明会，结合会上透露的信息，得以获知这家Biotech的产品力几何，企业内功几深。01 国产替代未来已来与一些在2015年之后出生的创新药企不一样，首药控股虽成立于2016年，但其全资子公司赛林泰医药早在2010年就开始运营，至今已在小分子创新药领域深耕超过十年。基于较长周期的技术积累，首药控股锚定扎根小分子新药这一领域，并选择了有别于PD-1等已成红海的靶点，主攻ALK等细分赛道，成为了目前国内唯一一家在ALK阳性非小细胞肺癌治疗领域布局有一线、二线、三线全流程用药管理的创新药企。肺癌发病率及死亡率在全球及中国一直呈增长趋势，而在所有类型肺癌中，非小细胞肺癌（NSCLC）占肺癌发病率约85%。相较于化疗，靶向治疗能获得更好的疗效和更长的生存期。其中，继EGFR之后，ALK小分子靶向抑制剂已作为一线治疗方案被写入中国临床肿瘤学会和美国国立综合癌症网络制定的临床治疗指南。2011年，首个ALK抑制剂——辉瑞克唑替尼获FDA批准，两年后在中国上市。但目前除了在某些特定的临床下，一线治疗基本不再将克唑替尼作为首选药物，更多地是使用二代或三代ALK抑制剂。基于NSCLC这一大适应证下较多的患者需求，国内众多药企争相布局二代或三代药物，但布局二代+三代的ALK的药企，目前只有首药控股的SY-3505，且临床进展相对更快。当然，从市场竞争力和技术创新度这两个维度，SY-3505更令人瞩目。首先从未来商业化前景和竞争格局来看，SY-3505有望实现首个“国产替代”。目前，二代ALK抑制剂包括阿来替尼、塞瑞替尼和布格替尼，三者均为进口，恩沙替尼为国内自研。不过，二代ALK抑制剂进展后患者最常发生G1202R耐药突变，而三代SY-3505可有效抑制包括G1202R、F1174L、 L1196M等在内的多数耐药突变体，有效抑制突变型肿瘤生长，解决目前国内第二代ALK抑制剂耐药后的临床用药需求。而SY-3505目前面临的三代已上市竞争对手，仅有辉瑞的三代ALK抑制剂劳拉替尼。2018年上市的劳拉替尼于2022年6月进入中国市场，今年1月刚刚纳入新版国家医保药品目录。技术创新度上，SY-3505分子设计理念并非简单的改构或氘代策略，而是基于靶点特性和竞品缺点有针对性设计出的全新结构。截至目前，全球仅有一款三代ALK抑制剂(劳拉替尼)获批。劳拉替尼是大环类化合物，入脑率较高，54%的患者服用劳拉替尼有中枢神经系统症状。为了在确保化合物在脑部有高暴露量的同时，也能降低潜在的神经毒性发生率，首药控股在进行分子筛选时，在入脑率上设置了一个区间范围来评价化合物的性质，基于此，采用不同于劳拉替尼的母核结构，进行有针对性地筛选。从现有的临床数据表现上，SY-3505已在二代药物耐药患者中表现出了较明显的疗效、较高安全性和耐受性。如在疗效方面，截至今年2月，在一项600mg剂量下入组56名患者的试验中，几乎所有患者使用过1种及以上ALK-TKIs治疗，SY-3505的初步总缓解率（ORR）和疾病控制率（DCR）分别为38.3%和83%，针对22例基线有中枢神经系统转移的患者，ORR和DCR分别为50%和86.4%。整体来看，SY-3505作为三代国产的ALK抑制，在定价和本土推广的优势上，都具备一定的优势和前景。同时，首药控股同时开发二代和三代药物也可以降低一定的综合成本，从而使患者用药负担更低，提高药物的可及性和经济性，也能以此推动NSCLC精准治疗的不断发展。除了SY-3505之外，首药控股同领域的另一“武器”——二代SY-707的疗效和安全性具备一定的竞争力，且联用PD-1等拓展适应证的临床试验申请也已获国家药监局通过。02不卷靶点卷创新除了在ALK领域进击、夯实护城河深度的同时，为了走得更稳，首药控股也在核心产品基础上进行横向拓展。如在研管线中，SY-5007是最先进入关键II期的国产RET抑制剂。“RET”是NSCLC治疗领域精准治疗的新靶点。已有Ⅰ期临床数据显示，SY-5007在患者中具有良好的耐受性，在晚期RET融合阳性NSCLC患者中观察到了显著的抗肿瘤活性，此外在RET阳性甲状腺癌患者中同样表现出良好的临床活性与耐受性。此外，首药控股也拥有自主研发的高选择性、不可逆BTK激酶抑制剂SY-1530等后续产品，且临床进展较为迅速，另外公司还储备了LMP7/MAT2A抑制剂等多个临床前项目。接下来，首药控股该如何继续布局管线？公司表示会根据首次人体试验数据评估不同管线的优先级别和资源倾斜力度。同时也会根据产品情况去推进国际化进程，如开展海外临床试验及申报，持开放、谨慎的态度与跨国药企达成合作等等。回顾这十余年时间，从无到有，从有到丰富，从一廓城楼到更多疆土，不浮躁，不喧嚣，首药控股这家极为低调的创新药企，不讲概念，不讲故事，没有朝着资本曾蜂拥的方向去盲目布局，而是敢于布局RET、FGFR4、WEE1等新型靶点，以及在PROTAC、水解酶等新技术上积极落子。2016年以前，为了实现自身造血，首药控股先后与正大天晴、石药中奇合作开展20多个具有自主知识产权的新药项目。2017年以后，首药控股进入了一个更为快速的发展时期。2019年，公司进行第一、二轮增资，双鹭药业、经开区投资平台亦庄国投共计2.5亿资金进入。2020年，首药控股完成Pre-IPO融资，由中信建投资本、领承创投、华盖资本、崇德英盛等投资。2022年3月，首药控股在科创板上市。接下来，首药控制表示还将保持同比30%～50%增长的研发投入，继续“蓄航”前行。在行业历经艰难的调整期、逐步走向成熟期的当下，那些不“卷”靶点，反而有着较高投入产出比和强创新力的企业，愈发显得难能可贵。从今年首药控股的股价表现来看，它的确值得被更多人所看到，也已经被更多人看到。这家公司正一步步地兑现其在官网里反复强调的企业理念：创造中国患者能够吃得起的一类新药。

6月3日，诺和诺德向CDE提交了GLP -1受体激动剂司美格鲁肽注射液新适应症的上市申请，此次申报的适应症或为减重。这意味着司美这款降糖药在国内减重的适应证上正式得到监管的认可。司美格鲁肽是目前最畅销的GLP-1药物，在国内获批减重适应症前，已经以不可抑制之势在减重人群中广泛使用。一旦名正言顺，司美格鲁肽将彻底释放国内减重市场。中国GLP-1受体激动剂药物起步其实不算晚，翰森早在2017年就上市了一款艾塞那肽的“me too”，洛赛那肽；华东的利拉鲁肽仿制药也很早就启动了临床；同样的，还有仁会生物的贝那鲁肽。但由于这几款GLP-1产品本身的局限性，国内的跟随者只能在糖尿病的适应证中去抢份额，而面对在减重市场效果卓群的最新一代的长效GLP-1激动剂，真正迎战的国产选手，其实显得仍有些匆忙。华东医药除了利拉鲁肽也有后手，在司美格鲁肽专利到期前提出专利挑战，目前该专利被宣告无效，但诺和诺德上诉至北京知识产权法院，结局还是未知的。其它的后来者，比如双靶点赛道上，信达生物从礼来引入的玛仕度肽进展较快，不久前宣布其高剂量9mg在中国肥胖受试者的II期临床研究达到了24周主要研究终点。信达对标的是礼来的最新双靶产品替西帕肽，但相比于后者，信达的临床目前只局限在国内，或许对于信达而言，快速推进才是首要的目标，才能赶在其他竞争对手之前进入市场。参与者众多，使得这类药物的临床也出现曾经PD-1产品“病人不够用”的窘状。据一位知情人士透露，临床招募是一个很限速的环节，但开展临床研究的医院为了在短期内招募足够的入组患者，会去其他的医院把患者招过来。甚至有患者自己也很努力：为了达到实验入组标准，会在短期内暴食快速增重。“这类患者肯定更容易减重，因为他的体重长期低于基线体重，入组后的体重数据会出现偏倚，影响最终的研究结果。”从用户到企业，大家面对这个“能减肥的新药”，都呈现一种趋之若鹜的状态。回到GLP-1的药物开发上面，速度是影响在研企业唯一的要素吗？01从寡头之争到混战司美格鲁肽在中国上市一年，缺货也持续了一年。一位三甲医院的内分泌科医生表示，“司美格鲁肽在国内刚上市的时候，虽不能进院，但医院附近的药店是有货的，我们一般让患者去院外药店买。没过多久，院外药店开始缺货，上海为数不多的大三甲医院也只能两种剂型轮番供应。但是京东药房从来不缺货，售价高出市场价50%-100%。没有司美格鲁肽后，我们给患者的处方换回了利拉鲁肽。利拉鲁肽是日制剂，相比周制剂的司美格鲁肽，患者治疗体验差，而且花费更多。利拉鲁肽月花费1000多，司美格鲁肽月花费只需要700多。”缺货的原因不在渠道，而在原料供给。独揽API生产的诺和诺德正在慢慢释放产能，先后扩建其在丹麦卡伦堡、Bagsvaerd工厂和美国克莱顿的工厂的临床API产能。在最后一个工厂完工前（2027年），司美格鲁肽可能会持续处于紧缺状态。诺和诺德作为市场主导者的时日还有多久，不好说。老对手礼来准备了充足的弹药——5款 GLP-1R 多靶点激动剂。 来源：InsightGLP-1市场长期由诺和诺德、礼来双寡头轮流坐庄。2014年，诺和诺德的利拉鲁肽最先踢开减重适应症的大门，释放GLP-1类药物销售潜力，在2018年销售额达到顶峰。隔年，礼来的度拉糖肽开始力压利拉鲁肽成为同类销冠。如今，诺和诺德再次凭借司美格鲁肽注射剂占据上风，表现出极大的信心，一手开发司美格鲁肽片剂（7mg、14mg、25mg、50mg），一手研发司美格鲁肽和长效amylin(胰淀素)类似物cagrilintide组合的复方制剂，筑高防御壁垒。但随着减肥市场开始被各大MNC重视，如今，他们的竞争对手也不再只是对方。辉瑞、安进、诺华、武田制药和勃林格殷格翰等MNC正在临床开发中。而国内这两年受益于创新药改革带来开发速度的提升，布局者也迅速崛起，除了甘李药业、东阳光等糖尿病领域老玩家，恒瑞、石药、众生、信达、乐普生物等上市药企，华东医药、爱美客等医美赛道企业纷纷入局，更不乏以GLP-1起家的初创药企，比如先为达、银诺医药、闻泰医药。入局者多其实很好理解，在靶点得到验证的情况下，GLP-1的研发已经有百分之六十的确定性，人人都觉得自己能行。但追随者能稳赢吗？也不尽然。在礼来和诺和诺德对垒期间，阿斯利康的艾塞那肽、赛诺菲的利斯那肽、GSK的阿必鲁肽也曾参与GLP-1之战，后来因竞争力不足惨淡收场。赛诺菲彻底放弃糖尿病业务，阿斯利康的艾塞那肽销售收入连年下降，如果说这些“老产品”是被时代淘汰的，而GLP-1/GCG受体双重激动剂Cotadutide的研发失败让阿斯利康失去了翻身的可能。几家MNC的离场反映了开发GLP-1具有一定的挑战，这也再次印证了，药品开发需要长期的积累以及一些运气。“大家都开着船去探索冰山，能看到的只是冰山一角，绝大部分藏在海面之下。无论是GLP-1，还是我们熟知的任何一个靶点，从被发现到成药，都经过大量的科学研究。原研药企不会明确披露一个靶点能够成药的原理和适应症选择的原因。后续GLP-1在研企业仍然无法跳过水下的部分，他们需要重新做一遍研究。已经做了很长时间基础工作的药企，会有更大的机会。”一位生物医药产业资深专家说道。而实际情况是，对基础研究的敬畏没有影响药企扎堆，减重这块市场的吸引力，让这些参与者愿意放手一搏。而另一边，这种“难度”也是相对的，GLP-1相对其他创新药来说，研发难度低、周期短，也没有其他的靶点可做。这样一个竞争格局之下，国内GLP-1受体激动剂指南地位日益提升，市场进入急速扩增期。根据中金企信统计数据：中国GLP-1受体激动剂药物市场将以高达57.0%的年复合增长率扩增，并于2025年达到156亿人民币；其中，长效GLP-1受体激动剂药物，将在2025年达到107亿元，年复合增长率将超过100.0%。在现在的环境下，这样的机会大家都愿意上。02研发之踵：除了快还要追求什么？有PD-1的前车之鉴，药企们也不想成为同质化竞争的牺牲者，为了争取差异化优势，大家各显神通——诸如银诺医药迫不及待地抢先上岸，诸如信达生物希望利用双靶点的创新优势后发制人，更有华东医药两手都要抓，两手都要硬。GLP-1固然有创新空间。前述内分泌科医生认为，“糖尿病可供选择的治疗药物非常多，基本没有控制不下来的糖尿病。但肥胖市场上还是缺药的，即使如GLP-1也不能保证患者能达到目标体重，目前还需要不同机制的药物联用。给药方式也存在改进空间，无论是注射制剂还是口服制剂还可以进一步长效化，这样的生物制剂在心血管疾病、骨质疏松治疗领域是有的。”目前创新趋势与临床需求基本是匹配的，周制剂是标配，主要创新点在于口服给药和多靶点。司美格鲁肽片剂之后，礼来口服小分子GLP-1R 激动剂Orforglipron已经进入III期临床，辉瑞、齐鲁锐格、信立泰、诚益生物、硕迪生物都有布局。在多靶点赛道，双靶点甚至三靶点激动剂也不少见。但药企是真创新还是搞噱头，投资人有一种近乎本能的怀疑。前述专家表示，“药物研发的效用性和丰富性是两个概念，做多靶点是为了获得市场认可搞花活，还是因为单靶点没有那么强，需要通过双靶点才能拿下适应症？药企可以无限地叠加技术设计加靶点，还可以跟现有的药物联用，但是加的噱头越多，在临床和注册申报环节为自己设置的障碍越多，药企自身的压力越大。从产业端的实际利润来讲，能达到效果的前提下，越简单的成药结构越好。”即便是真创新，也很难做出差异性。条条大路都塞满了竞争对手，看似殊途，实际还是要卷速度。上市后又是另一番逻辑，这批卷速度的药企可能会继续卷价格。前述专家继续分析，“我相信GLP-1的竞争不会特别温和，因为它没有那么强的专利保护，每一家药厂的能力不会相差太多，跑到第一名的产品会有一段时间的优势，但后续竞争对手会接连出现。最终要看国内药厂的销售能力，GLP-1兼具严肃医疗和消费医药属性，两者的政策界限没有那么清晰，审批通道和销售渠道不一样。药企如何去定位GLP-1对销售有很大影响。”再远一点畅想，药企甚至会自己卷自己。前述医生举了一个例子，“诺和诺德以前主打的胰岛素是门冬胰岛素30（诺和锐30），后来是德谷门冬双胰岛素（诺和佳）。随着胰岛素市场萎缩，诺和诺德为了保住诺和佳的市场地位，把产品全部升级为诺和佳，覆盖掉诺和锐30的市场。产品生命周期的更替是医药历史的正常演化，但GLP-1的崛起对这家胰岛素业务为主的巨头产生的挤兑，不得不说也有一丝壮士断臂的味道。GLP-1在研企业一边被迫内卷，一边为内卷叫苦不迭。这可能是个无解的难题，各行各业全都卷，越是缺乏坚定方向和信心的人，越容易在内卷中迷失。03市场还没起来，产业链先行减肥产品最大的特点在于用户会主动推动产品的落地，不需要企业自主地去做渠道建设和市场教育，整个市场会推着你的产品向前走；另外，它属于“锦上添花”型需求，不在国家医保“保基本”的范围之内。一个很典型的例子：同样有着减肥效果的奥利司他，在去年全渠道销售额30亿，这个数字已经是绝大多数国产PD-1的天花板了。中国工程院院士张伯礼曾说过，“临床需要‘好药’，产业需要‘大药’”。当产业为GLP-1兴奋的时候，实际上是期待GLP-1概念为整个产业链带来红利。就像PD-1给国产创新药企以崛起的机会，GLP-1则有望成为新的业绩增长点。如果说fast follow的药企还存在不确定性，随着司美格鲁肽专利临期，仿制药（生物类似药）的黄金时代确确实实来了。据耀海生物统计，CDE公示信息显示，丽珠集团新北江制药、重庆派金、上海博唯/重庆宸安、珠海联邦制药、通化东宝、北京质肽生物等，均申报司美格鲁肽生物类似药；另有石药中奇和齐鲁制药，以化药新药进行司美格鲁肽的申报；国内生物类似药最高研发阶段已至临床III期。同时，司美格鲁肽原料药企业和CDMO受益于下游药物需求爆发，也迎来较高景气度，特别是天吉生物制药等原料药申报均获受理的上游企业。一位多肽原料药企的从业人员表示，几家国内原料药企业在几年前与国外的仿制药企业开始合作，一旦专利到期，预期仿制药和原料药都将同步增长。一家本土相关API公司被解读为与诺和诺德司美格鲁肽有合作后，股价大幅上涨。看起来市场有些迫不及待，希望搭上GLP-1的大船，穿越周期。END作者 | 吴妮编辑 | 旧梦来源 | 深蓝观不想错过赛柏蓝每日资讯，点击在看⬇️