Jiangsu Sheneryang High-Tech Co., Ltd.

通化金马的股价在连续多个涨停板后，终于出现了多空来回角力的场景：9月21日，一字跌停；今日开盘后又迅速封板涨停。从“基本面”角度来看待此次价格波动，无非就是股民们在“信与不信”之间来回摇摆：通化金马的阿尔茨海默症（AD）新药，值得下注吗？“好消息”8月31日，通化金马发布公告：公司及全资子公司长春华洋自主研发的琥珀八氢氨吖啶片召开Ⅲ期临床试验揭盲预备会，正式完成盲态数据审核。下一阶段，将进行数据库锁定、揭盲及统计工作。相关资料显示，通化金马的琥珀八氢氨吖啶片是一种新的乙酰胆碱酯酶抑制剂，具有双重胆碱酯酶抑制功能，可以同时抑制乙酰胆碱酯酶和丁酰胆碱酯酶，主要用于治疗轻中度阿尔茨海默症。股价正是伴随着该则公告开始连续疯涨的，当日开盘时股价仅6.85元，20天后几乎整整翻了一倍。9月20日，通化金马再度发布公告称，琥珀八氢氨吖啶片项目取得重大研究进展。该项目经过双盲、双模拟、随机、安慰剂/阳性平行对照Ⅲ期临床试验，日前已完成Ⅲ期揭盲和主要数据的统计分析。统计结果表明：琥珀八氢氨吖啶片Ⅲ期临床试验达到主要临床试验终点，试验呈阳性结果，试验药物对ADAS-cog的改善具有明显的临床意义；在安全性上，试验药物的不良事件及不良反应的发生率均低于两个对照组。与安慰剂组比较，结果具有显著的统计学意义。然而公告当日，通化金马却以开盘跌停封板。今日，股价又上演反转一幕，开盘即涨停封板。这戏剧的一幕背后是大家对这款国产AD新药的犹豫。据世界卫生组织（WHO）统计，目前全球有超过5500万人患有阿尔茨海默症（AD），人数还在不断上升，预计到2030年时将上升至7800万人。另据弗若斯特沙利文统计，2020年我国共有1250万阿尔茨海默症患者，随着人口老龄化加剧，预计到2030年患者将增至1950万人。由于市场空间巨大，全球研发的药企不少，但大多铩羽而归，其中不乏全球研发强企，这使得AD领域一直进展寥寥，全球市场上具有针对性的药物非常有限，多以改善症状为主。罗氏是AD领域坚定的布局者，屡战屡败、屡败屡战，去年11月，罗氏宣布其在研的AD药物Ganteneruma三期临床研究失败，原因是“未体现出具备统计学意义的治疗效果”。但退行性神经科学作为未来领域，罗氏倾注颇多。根据其研发日PPT，罗氏的相关管线中还有Semorinemab、Bepranemab、Trontinemab三款抗体药物，均处于临床II期试验阶段；一款名为GSM的小分子药物，临床I期试验已完成；另还有一款未披露名称的临床I期试验阶段药物，代号RG6289。因为阿尔茨海默症的发病机理至今不清楚，其研发难点在于无法针对有效靶点做药物设计，大多数药厂都在试错和碰运气。以靶向Aβ、Tau蛋白的单克隆抗体为代表的免疫治疗是AD治疗药物研发目前最热门的发展方向。资料显示，2003年以来，仅有两款针对阿尔茨海默症的新药获批上市，aducanumab和Lecanemab，两者都代表着当今AD领域的主流研发方向Aβ（β-淀粉样蛋白）。前者如今已在争议当中悄然“失败”，后者已于2023年7月6日，FDA将渤健和卫材共同研发的Leqembi全面批准为阿尔茨海默症药物，成为20年来首个获FDA全面批准的AD药物。7月17日，礼来制药宣布，其TRAILBLAZER-ALZ 2的3期临床研究完整结果显示，Donanemab显著减缓了早期症状性AD患者的认知和功能的下降。凭借这一战绩，礼来市值冲上新高。目前，渤健和礼来的阿尔茨海默症新药尚未进入国内市场。国内仅有绿谷制药的甘露特钠（GV-971，九期一）得到了附条件批准上市，但后续依然要进行临床疗效和安全性观察。如果通化金马发布的消息为真，在大型MNC踌躇不前的领域，一向不以研发见长的国内传统药企却取得了连续胜利，这可能吗？令人生疑的历史纵观通化金马的发展史，往好了说是跌宕起伏，往坏了说就是前科累累、令人生疑。其前任董事长，号称“中国伟哥之父”的闫永明曾于2001年携款潜逃澳大利亚等国，被列入“红色通缉令”，直到2015年底，闫永明选择认罪，退还巨额赃款，缴纳巨额罚金并回国投案自首，成为“百名红通”到案的第36人。由于闫永明的缘故，通化金马的声誉跌至历史最低谷，但即便其离开后，公司的管理也并未有明显改善。2012年4月15日，央视报道了包括通化金马在内的多家药厂生产的胶囊都被检出重金属铬含量严重超标，“问题胶囊”事发后，通化金马被迫查封胶囊剂生产车间以及召回全部胶囊产品。“问题胶囊”事件只是通化金马内部管理混乱的一个外部表现形式，自从通化金马集团上市后，不断拓展其业务，不再聚焦医药产业，而是将业务延伸到房地产、矿业等领域，其高层人事变动亦相当频繁。2013年，资本大鳄北京晋商联盟控股股份有限公司入主通化金马，立志重塑通化金马品牌，从产能、质量、财务、市场需求等方面改造金马，以期重回金马辉煌。2015年后，公司落入刘成文家族手中后，其接连并购圣泰药业、永康制药、源首生物等子公司。而在被曝出股东占用资金、公司财务造假等一系列丑闻后，2019年8月，张玉富通过持有北京晋商及其一致行动人共控制29.88%的股权，成为通化金马新实控人。2022年6月，持股19.66%的于兰军被动成为公司新实控人。直到今年7月19日，通化金马药业集团发生工商信息变更，张玉富再次成为法定代表人和董事长。持续数年的人事变动，带来的是经营连续性的断裂。2017年，通化金马曾试图通过非公开发行股份及支付现金的方式收购六家医院的100%股权，最终因未获得证监会审核通过，以失败告终。2020年12月，通化金马公告称，公司筹划的重大资产重组预案因新冠肺炎疫情对本次交易及标的公司经营产生较大影响，为集中精力发展主业，决定终止此次重组事项。该重组标的据悉是黑龙江省内一家医疗机构。业绩也是跌宕起伏：2019年-2022年，公司归母净利润分别为-20.42亿元、-3.59亿元、3527.33万元、3015.13万元。并且现金状况亦不佳：2022年年报显示，其资产负债率为49.45%；2023年半年报显示，其流动负债合计算5.17亿元，期末现金及现金等价物余额为2.26亿元。并且其控股股东北京晋商联盟投资管理有限公司持有的股份已全部被司法冻结，质押率超99%；最大股东于兰军持有的股份质押率亦接近80%。相比这样糟糕的财务数据，通化金马的研发费用则完全不够看，2016年以前，通化金马研发费用多为几百万元。自2018年至今年上半年才有所上涨，分别为6730万元、6691万元、5032万元、6351万元、6491万元、2172万元。值得一提的是，全球大药厂在AD领域的研发，投入且“打水漂”的资金量，按美元计，是千亿级别的。正是在2016年，通化金马通过投资长春华洋及其子公司江苏神尔洋两家企业，将琥珀八氢氨吖啶片的知识产权收入囊中。该不该信？当罗氏、礼来、渤健等MNC十余年的攻克，都难免遭遇失败时，通化金马这样一家创新基因薄弱、躺在投资人的“灰色名单”里公司，却释放了一个“重大创新突破”的消息，这件事天然就值得怀疑。要剖析琥珀八氢氨吖啶片靠不靠谱，可以先看看国内外获批的新药临床证据和设计。行业普遍看好的，已于FDA获批上市的Lecanemab，基于2022年11月29日发表于《新英格兰医学杂志》（NEJM）的三期临床试验结果，这项针对近1800名早期阿尔茨海默症患者的临床试验结果显示，该药物能使阿尔茨海默症患者的认知能力下降速度减慢27%。这些早期阿尔茨海默症患者在18个月时间里每两周接受静脉注射lecanemab或安慰剂，研究人员用18分制来测量他们的认知能力。结果显示，lecanemab将患者病情恶化的时间推迟了大约5个月。对比来看，琥珀八氢氨吖啶片的3期临床设计就“轻松”得多，不论是入组人数还是临床观察时间。据CDE官网数据，琥珀八氢氨吖啶片的多中心Ⅲ期临床试验研究，总计入组600人，主要目的是确证琥珀八氢氨吖啶片治疗轻、中度阿尔茨海默症26周的有效性和安全性。主要终点指标是认知功能：阿尔茨海默症评定量表—认知部分（ADAS-Cog）量表。在国内，2019年12月29日，同是聚焦AD适应证绿谷制药宣布“九期一”在国内正式上市，10天之后的2020年1月8日，据媒体报道，第一批“九期一”在各地药房已卖断货。尽管成功上市，有关“九期一”的质疑从未间断。首先，阿尔兹海默病随访要求2年左右时间，“九期一”的随访时间只有9个月；其次，被认为研究指标单一，生物标志物不明确；最后，主要研发人员耿美玉更被指论文有造假之嫌。2021年初，针对一系列质疑，绿谷在官网发布声明，表示该药的国内Ⅲ期临床试验覆盖了上海市精神卫生中心、北京协和医院牵头的34家国内三甲医院，聘请了全球知名的CRO公司艾昆纬IQVIA（原昆泰）负责管理和实施，试验过程的严谨性以及试验数据的真实性都经得起科学检验。当年12月，GV-971被纳入了《国家基本医疗保险、工伤保险和生育保险药品目录（2021年）》中。但舆论质疑并未随着该药纳入医保而停止，且公司自身也“不给力”。2022年5月13日，绿谷制药公告称，迫于脱落率和资金压力，提前终止该药国际多中心临床研究。5月16日，中国医学科学院学部委员饶毅再次发文质疑GV-971疗效问题，并发问绿谷制药在“躲什么”？“到国际做临床试验，真药当然愿意。但也有一些中国的假药做假动作，用于蒙骗国内群众的方法。典型的做法是去国际做临床，但永远不揭盲，不公布结果。他们去国际做临床是用于对国内人民做广告的一种方法：都敢在国外做临床，就不是假药吧。但不揭盲，不完成，其实就是假药去国外做临床的手法。”饶毅在文章中如此表示。值得一提的是，绿谷制药也是“前科累累”，其“中华灵芝宝”和“双灵固本散”都因虚假宣传饱受质疑，2008年，央视《每周质量报告》更是以“揭秘绿谷骗局”题进行了专项报道，引发了巨大的社会反响。通化金马的消息传出后，亦有不少临床医生发表观点称，与琥珀八氢氨吖啶片作用机制类似，针对乙酰胆碱和丁酰胆碱的阿尔兹海默病药物早有上市，如卡巴拉汀。即便确有疗效，这一类药品都只能做症状改善治疗，达不到外界预想中的“重大创新”层级。绿谷制药和通化金马，都可以说是以营销起家，并且在药品监管不健全、保健品和药品分野不明显的年代捞得第一桶金。但随着医药产业发展到今天，全行业都在呼唤“由仿到创”，单纯的营销驱动早已不再成立。这些企业的“创新”是否真正经得起检验，人们心中始终存在着一个巨大的问号。（本文仅为行业分析，不作为投资建议。）登记邮箱信息订阅E药经理人信息服务扫描二维码精彩推荐CM10 | 集采 | 国谈 | 医保动态 | 药审 | 人才 | 薪资 | 榜单 | CAR-T | PD-1 | mRNA | 单抗 | 商业化 | 国际化 ｜ 猎药人系列专题启思会 | 声音·责任 | 创百汇 | E药经理人理事会 | 微解药直播 | 大国新药 | 营销硬观点 | 投资人去哪儿 | 分析师看赛道 | 药事每周谈 | 医药界·E药经理人 | 中国医药手册创新100强榜单 | 恒瑞 | 中国生物制药 | 百济 | 石药 | 信达 | 君实 | 复宏汉霖 ｜翰森 | 康方生物 | 上海医药 | 和黄医药 | 东阳光药 |  荣昌 | 亚盛医药 | 齐鲁制药 | 康宁杰瑞 | 贝达药业 | 微芯生物 | 复星医药 ｜再鼎医药｜亚虹医药跨国药企50强榜单 | 辉瑞 | 艾伯维 | 诺华 | 强生 | 罗氏 | BMS | 默克 | 赛诺菲 | AZ | GSK | 武田 | 吉利德科学 | 礼来 | 安进 | 诺和诺德 | 拜耳 | 莫德纳 | BI | 晖致 | 再生元