SCHOTT Glass Tube (Zhejiang) Co. Ltd.

2025年3月3日，南京巴特弗莱医药包装材料有限责任公司（以下简称“巴特弗莱”）宣布完成数千万元天使轮融资，由华创资本领投，金雨茂物和拓烯科技跟投，若华资本担任独家财务顾问。本轮融资将用于推进新一代无硅油预灌封注射器平台的研发及产业化，打破国际垄断，助力中国药包材行业实现材料革命。 01 技术破局：无硅油高分子预灌封注射器引领行业升级 巴特弗莱成立于2022年，专注于以环烯烃共聚物（COC/COP）为原材料，结合无硅油润滑系统，打造高性能注射剂内包装材料平台。其核心产品——无硅油预灌封注射器，通过独特模具结构与全自动生产线，实现超低微粒水平、无钨、无硅油等国内首次技术突破，显著提升药物安全性。 巴特弗莱建成并投入量产的中国第一条无硅油高分子预灌封注射器全自动产线 “我们认为自己的产品必须要能够解决行业痛点，才能为客户带来价值，传统玻璃预灌封注射器依赖硅油喷涂润滑技术，同时在生产工艺上存在重金属钨残留、高能耗、高污染等问题。”巴特弗莱总经理尹富民表示，“我们的无硅油系统与盛州集团联合开发，已打破日本及欧洲技术垄断，形成从材料到生产的完整闭环，目前已经在复杂制剂上成功应用，性能具有显著优势。” 02 资本赋能：产业资源协同加速商业化落地 本轮领投方华创资本合伙人卢汉杰表示：“巴特弗莱在材料科学、机器人自动化、精密制造与药械协同上的综合能力，填补了国产高端药包材空白。华创资本将联动产业资源，助力其对接跨国药企与生物技术公司，推动产品全球化认证。” 金雨茂物合伙人李洪森表示：“巴特弗莱的团队执行高效、充满激情、专业专注、全球视野，其开发的高性能注射剂内包装材料有望打破国际垄断，成为国内外药械企业的高端包材新选择，解决行业内硅油带来痛点。金雨茂物将联合自身生态圈，赋能其持续开发全球领先的创新高端包材及医美产业的产品商业化。” 跟投方拓烯科技作为国内唯一实现环烯烃聚合物商业化生产的企业，将为巴特弗莱提供定制化原料支持，除了巩固医药行业中最为看中的供应链安全，还进一步强化其技术壁垒。 03 行业机遇：万亿级药包材市场亟待国产替代 根据动脉网《2025中国医药供应链白皮书》，全球预灌封注射器市场规模预计2030年突破80亿美元，中国占比超15%。然而，高端市场长期被肖特、欧壁、BD等国际巨头垄断，国产高端高性能内包材替代需求迫切。 巴特弗莱为中国生物医药市场开发的中国第一支无UV胶水/无硅油高分子插针预灌封注射器 “传统玻璃预灌封注射器生产工艺复杂，至少需要40个工艺步骤。”巴特弗莱执行董事高星宇表示，“我们的产品从注塑成型到最终包装，全部在百级层流下完成，仅需要12步左右的工艺步骤，不同于传统硼硅玻璃产品，我们不需要硅油，也不需要UV胶水，运行成本更低，放行成本更低，同时采用了多项先进制造技术如X光检测，对射式光源检测系统，产品质量更高，性能更好。” 04 专业解决方案 在过去的玻璃预灌封系统下，行业痛点为硅油带来的不溶性微粒、蛋白质聚集问题，以及工艺流程中带来的重金属钨污染。目前全球主流的无硅油方案以美国West Daikyo为代表的全覆膜解决方案，以及日本泰尔茂为代表的镀膜解决方案，两种方案各有优劣。目前，巴特弗莱已全面掌握全覆膜及镀膜两种无硅油解决方案，并完成商业化出货，可根据客户制剂特点及需求提供不同的无硅油系统产品。 此外，玻璃预灌封系统需要采用UV胶水将不锈钢注射针与玻璃针管结合，UV胶水带来的有机物污染和溶析出也是困扰行业的问题之一，巴特弗莱目前为全球第四，中国第一家突破了一体成型插针技术的公司，通过自研自动化与模具的精密配合及控制，可实现不锈钢针与针管一体成型，无需使用UV胶水，产品更简洁优雅，从源头解决了传统玻璃系统重金属钨污染以及UV胶水溶析出的问题。 在过去，受限于硼硅玻璃的加工性能，许多药企的定制化需求没有办法得到满足和响应，从制剂开发的角度来说也受到了许多限制，采用COC/COP材料后，设计自由度更高，成型自由度更高，巴特弗莱可以根据客户制剂的特性，通过CFD，Ansys等先进技术手段的加持，为客户提供定制化个性化的解决方案。 巴特弗莱根据玻尿酸制剂特点设计的专利双螺纹无硅油预灌封注射器系统 可将粘度为40000cp的玻尿酸注射推动力降低至20Nm，仅为竞争对手的1/4(搭配标准27G或29Gtw注射针) 05 先进制造技术 公司于2025年Q2将建成第二条全自动生产线（年产能6000万支），该产线为中国第一条高分子插针无硅油预灌封注射器全自动产线，打破了日本泰尔茂及美国West公司的产品垄断，实现了中国在这一产品上零的突破，同时该产线生产的预灌封注射器将首次引用100% X光在线检测系统，保证产品交付给客户的质量均一性，从包材端提升药品安全。 通过部署X光在线检测系统，巴特弗莱在行业内首次可以对装帽后的不锈钢针状态进行检测，提升包材质量，提高药品安全 06 商业化应用 巴特弗莱的首款无硅油高分子鲁尔预灌封产品已于2024年通过CDE/FDA备案，并于大陆地区率先应用于纳米晶类复杂注射剂，客户产品已于2024年提交药品上市申请。 双腔无硅油高分子预灌封注射器已完成设计定型，并与下游客户完成采购合同签署，该产品的定型与商业化生产在大陆地区也是首次，且允许客户在灌装后完成冻干，标志着公司在高端包材设计，包材应用以及专业技术支持上的领先和独创性。 关于巴特弗莱 南京巴特弗莱医药包装材料有限责任公司，致力于通过材料创新与智能先进制造，为全球生物医药企业提供安全、高效的注射剂内包装解决方案。公司拥有ISO15378质量管理体系认证，核心团队来自BioPharma与精密制造领域，从包材产品设计到小试生产，从客户模拟灌装，至客户商业化生产，为医药企业提供全流程专业技术支持。 动脉网注：本文不构成任何投资建议，仅作为信息传递之用。如需进一步了解企业详情，请联系官方渠道。 *封面图片来源：123rf 如果您想对接文章中提到的项目，或您的项目想被动脉网报道，或者发布融资新闻，请与我们联系；也可加入动脉网行业社群，结交更多志同道合的好友。 近 期 推 荐 声明：动脉网所刊载内容之知识产权为动脉网及相关权利人专属所有或持有。未经许可，禁止进行转载、摘编、复制及建立镜像等任何使用。 动脉网，未来医疗服务平台

摘要:对于冻干应用，初级容器系统（即西林瓶、胶塞、密封件）的选择必须经过仔细考虑，以避免在开发后期出现意外，以及在整个产品生命周期中可能出现的潜在成本问题。该系统必须提供无菌屏障，支持稳健的灌装/封口和冻干工艺，并保持顶空条件。可能无法找到完美的系统，需要做出妥协。在本章中，我们希望为读者提供工具和理解，以便为他们的应用做出最佳决策。 1.引言对于冻干应用，初级容器系统（即西林瓶、胶塞、密封件）的选择必须经过仔细考虑，以避免在开发后期出现意外，以及在整个产品生命周期中可能出现的潜在成本问题。例如，Pikal博士讨论了西林瓶类型和几何形状对干燥的影响。他的研究表明，尽管模制玻璃瓶和管状玻璃瓶之间存在明显的物理差异，但影响热传递以及因此影响主干燥的主要因素是西林瓶底部的外部形状，而不是玻璃的厚度。因此，即使是来自不同制造商的同类型和尺寸的西林瓶，也可能表现出显著不同的热传递特性，不应在未确定其对工艺的贡献之前互换使用。胶塞是另一个可能对冻干产品质量产生重大影响的组件。具体而言，Pikal博士展示了各种冻干产品的瞬态残余水分曲线图，以及胶塞弹性体材料属性和胶塞处理条件如何分别决定环境水蒸气渗透的特性和初始水分释放（来自胶塞）。选择合适的胶塞，并在蒸汽灭菌后的胶塞上允许足够的干燥时间，将最大限度地减少冻干产品在储存期间吸收过多水分的风险。这些是初级容器系统中长期以来被认为对冻干药品制造至关重要的几个方面。还有其他因素不太明显，有时被忽视，但同样重要，如本章所述。初级容器的作用，除了作为容器外，是提供无菌屏障并维持受控的内部条件，以保存其内所含产品。对于液体产品，从胶塞到密封（通常是铝制压盖，有或没有可拆卸的保护盖）的时间仅为几秒钟，因为西林瓶在灌装到胶塞再到封盖的过程中沿着生产线移动。对于冻干产品，初级容器系统面临额外的挑战。例如，从干燥周期结束时的胶塞（液压机将胶塞完全推入西林瓶中）到最终应用压盖，可能需要数小时。在等待依次卸载并运输到封盖站的过程中，容器密封需要保持，以确保无菌并保持西林瓶内的低湿度/减压条件。有人认为，对于在减压下胶塞的西林瓶，内外压差会产生一个净力，将胶塞向内推，直到封盖时才将其固定。确实，大气压力产生的力可能相当大。例如，在500毫巴的压差下，带有20毫米瓶口和12.6毫米开口内径的西林瓶，胶塞将被以大约6牛顿的力推入；对于带有13毫米瓶口和7毫米开口内径的西林瓶，力约为2牛顿。然而，必须指出，只有在西林瓶-胶塞系统在干燥周期结束时完全插入胶塞后立即保持完整性，并在此后保持完整性的情况下，才能达到这种状态。一个“漏气”的西林瓶-胶塞系统不会产生压差；随着冻干室恢复到环境条件，西林瓶也会如此。泄漏可能发生的原因有多种。组件可能简单地配合不当，无法形成适当的密封。在胶塞阶段，胶塞顶部可能会粘附在冻干机搁板上，当液压机缩回时，胶塞会被拉出西林瓶。最引人注目的密封失败是许多经验丰富的从业者所描述的“胶塞弹出”。在这里，胶塞在完全就位后，会自发地从西林瓶开口处移出。这是由于非最佳的胶塞和西林瓶几何形状以及胶塞处理条件的组合，其中过度使用硅油。为此，开发并安装了专门的设备“升起的胶塞检测器”，以在封盖前剔除未就位的胶塞的西林瓶，这也说明了这种缺陷的普遍性。初级容器系统除了提供坚固的屏障外，还需要执行其他功能。冻干胶塞带有通气孔，以便在干燥过程中排出水蒸气。要正常工作，胶塞必须在从灌装后将胶塞放在西林瓶上直到液压机最终将其推入完全就位位置的整个时间内，牢固地保持在“向上”或“冻干”位置。如果胶塞配合得太松，可能会在运输和装载操作过程中被移位，或者掉入西林瓶开口太深，阻塞水蒸气流动的路径。相反，配合得太紧的胶塞在胶塞过程中可能需要很大的插入力，根据每层搁板的西林瓶数量，所需的总胶塞力可能超过冻干机液压机的能力。胶塞弹性体材料本身应提供良好的密封（与西林瓶）和屏障性能，如前所述。此外，最终药品西林瓶（西林瓶、胶塞、压盖）应评估其与封闭系统转移装置（CSTD）的兼容性，因为近年来其在该领域的使用越来越普遍。许多CSTD使用非常大的（直径>2毫米）“针头”来刺穿胶塞，可能会导致过多的橡胶碎片，从而在重新配制的药品溶液中引入颗粒。如前所述，西林瓶的几何形状不仅对干燥操作中的热传递一致性至关重要，而且对于与胶塞的适当互动以获得坚固的容器密封也至关重要。此外，西林瓶底部的形状会影响加工性。大多数现代冻干机都配备了自动装载系统。在冻干机装载和卸载操作过程中可能会出现问题，因为西林瓶包的移动对搁板和装载系统转移斜坡之间的微小错位很敏感。西林瓶的脚跟形状对西林瓶在这一过渡过程中的平稳移动有重大影响。此外，底部非常平坦的西林瓶在搁板表面上移动时可能会表现出更高的摩擦力，尤其是如果存在冷凝水（由于搁板表面较冷）。我们指出了一些在开发冻干药品工艺时应考虑的初级容器的方面。本章的以下部分将更详细地讨论这些主题，并为提出的一些问题提供解决方案。最终，可能无法找到完美的系统，需要做出妥协。为此，我们希望为读者提供工具和理解，以便为他们的应用做出最佳决策。 2.初级容器 用于冻干应用的容器有多种选择。这不仅包括西林瓶、注射器或双室卡式瓶，还包括容器材料（玻璃或聚合物/塑料），所有这些都可以有或没有内表面涂层。对于玻璃西林瓶，还有另一个复杂维度，因为可以选择管状或模制容器。所有不同选择都有其优缺点。为了实现稳健的工艺，最大限度地减少西林瓶破损和加工问题，并获得最佳产品特性，至关重要的是要识别正确的组件。本节旨在涵盖影响容器冻干性能的最重要主题。 2.1.总体考虑 一般来说，药品容器必须以一种方式保护其内容物，以保持无菌和药品质量，并尽量减少药品与容器之间的相互作用（药品容器相互作用、离子浸出等）。管状西林瓶通常由I型硼硅酸盐玻璃制成。其他常见类型，II型或III型，指的是经过处理（例如，硫酸铵处理）的玻璃，以减少表面附近的钠含量。I型玻璃主要由SiO2（70-80%）和B2O3（7-13%）组成，它们构成了玻璃的骨架（网络形成者）。添加网络改性剂，如碱金属（Na2O和/或K2O，最高8%）、碱土金属（BaO和/或CaO，0-5%）和中间体（如Al2O3，2-7%），以获得所需的物理（例如，较低的成型温度、强度等……）和化学性质[4]。其他可选成分，如Fe2O3（约1%）或TiO2（约5%），被添加以获得琥珀色玻璃，这种玻璃对紫外线具有额外的保护作用。塑料/聚合物西林瓶是通过注塑成型的，由COP（环烯烃聚合物）或COC（环烯烃共聚物）制成。由于材料组成，消除了无机金属离子浸出问题。 2.2.热传递（玻璃西林瓶） 为了理解影响容器性能的因素，至关重要的是要捕捉冻干的不同阶段： 冷冻 升华（主干燥） 解吸（次干燥） 所有三个过程都需要良好的热传递，无论是向填充的药品传递还是从药品传递。这是实现优化冻干循环的先决条件，因为当前药品的温度对干燥时间和最终产品质量的影响最大。在冷冻阶段，需要将能量从产品转移到搁板中的热传递液体；在干燥过程中，热传递方向相反，因为冷冻产品必须被加热以进行升华过程。干燥期间西林瓶的热传递系数Kv是衡量搁板和容器之间每单位面积、温差和时间的能量转移率的指标。在选择容器时，Kv是一个有用的参数。在主干燥期间，热传递主要有三种机制，见图1： 图 1 初级干燥过程中的热传递机制 热对流（通过搁板和西林瓶底部之间的间隙） 热传导（从搁板到接触区域的容器） 热辐射 根据搁板温度和腔室压力，容器表现出特定的热传递阻力，从而直接影响冻干过程的持续时间和最终产品的质量。研究表明，西林瓶底部与搁板表面之间的气体间隙对热阻的贡献高达90%，因此是热传递不良的主要原因。因此，西林瓶底部的几何形状（与腔室压力一起）对热传递的影响最大，而西林瓶壁的厚度只有次要重要性。这一观察结果得到了其他多项研究的证实，这些研究表明西林瓶底部的曲率限制了热传递，因为它决定了西林瓶与搁板之间的直接接触面积。上述考虑得出的结论是，为了实现最高的热传递率，西林瓶的几何形状（底部）必须是平的、薄的和均匀的。图2显示了不同模制西林瓶与标准管状玻璃西林瓶的侧切面。 图 2 不同小瓶系统的示例侧向切割（BB 吹吹成型，PB 压吹成型，ST 标准管状小瓶） 因此，上述提供的图像表明，与模制小瓶相比，管状玻璃在热传递方面表现更优，因为模制小瓶由于其制造工艺，通常具有更高的底部曲率和壁厚。因此，预计管状小瓶的冷冻干燥性能会更好。然而，模制小瓶制造工艺的改进（例如 SGD 的 EasyLyo®）使得其与肖特公司（Schott）的 TopLyo® 小瓶（在 100 mbar 室压下仅相差 4%）的 Kv 值相似。此外，无论是模制小瓶还是管状小瓶，在 50–200 mbar 的压力范围内，Kv 的绝对值和对室压的依赖性都在同一范围内。这些观察结果得到了进一步研究的证实。因此，模制小瓶改进的制造工艺使其底部几何形状与管状玻璃小瓶相当，因此，相应容器的热传递特性也相似。在 200 mbar 时，药物产品甚至使用模制玻璃小瓶干燥速度更快 15%。然而，还需要考虑小瓶的结构特性差异。对模制小瓶的制造工艺（PB = 压吹与 BB = 吹吹）进行比较发现，不同小瓶的制造工艺和不同的玻璃成分对热传递有直接影响：PB 小瓶的 Kv 值略高于具有相同设计的 BB 小瓶。BB 工艺导致玻璃分布更加不均匀，因此冷却过程也不同。PB 小瓶被认为具有略微更好的热传递特性。关于玻璃成分，对透明和琥珀色玻璃小瓶进行的研究得出了不一致的结论。Cannon 等人报告了相同尺寸的透明和琥珀色玻璃小瓶之间显著不同的升华速率，而 Hibler 等人报告了一对几何形状相同的透明和琥珀色玻璃小瓶的 Kv 值相同。进一步的研究表明，添加着色剂（如 Ti 或 Fe）不会影响模制琥珀色玻璃小瓶的 Kv 值。这种效应是可以预期的，因为琥珀色玻璃在小瓶制造过程中冷却和固化速度更快。 2.3.玻璃与聚合物 2.3.1.热传递 聚合物或塑料小瓶通常因其优越的抗破碎性而被选用。这就是为什么它们通常用于较大体积或具有较高危险潜力的药物。从几何角度来看，管状小瓶由于更好的直接接触和增强的气体传导（底部凹度减小）而具有优越的热传递特性。因此，管状小瓶在小体积注射剂的冷冻干燥中占据主导地位，如前所述。从热导率角度来看，玻璃优于聚合物，因为其热导率系数更高，即其导热效率更高：• 玻璃：约 1.05 W∙m⁻¹∙K⁻¹ • 聚合物：约 0.2 W∙m⁻¹∙K⁻¹ Hibler 等人报告称，在 400 mTorr 的室压下，肖特公司的 TopLyo® 玻璃小瓶的热传递比聚合物 TopPac® 小瓶高出 30%，但聚合物 TopPac® 小瓶的热传递非常均匀。其他研究表明，在 68 和 100 mTorr 下，聚合物小瓶的初干时间比玻璃小瓶长 9%，而玻璃小瓶的变化仅为 3–4%。一般来说，根据肖特公司的说法，COC 的性能优于其他聚合物，如聚丙烯（PP）、聚对苯二甲酸乙二醇酯（PET）或聚氯乙烯（PVC）。被称为冷冻干燥“黄金标准”的 TopLyo® 玻璃小瓶的 Kv 值仅比 TopPac® 小瓶高出 8%（在 100 mTorr 室压下），但仍低于 SGD 的模制玻璃 EasyLyo® 小瓶。此外，还需要考虑在保质期内储存期间聚合物容器壁的水蒸气渗透以及氧气和/或二氧化碳的扩散。 2.3.2.破碎 2.3.2.1.冷冻干燥 虽然在冷冻干燥过程中小瓶破碎较为罕见，但对生产过程的影响非常高：不仅产品会丢失，而且由于需要停机和清洁，生产线的停机时间也会很长。一般来说，小瓶破碎量增加与以下因素有关： • 药物产品中辅料的浓度较高 • 填充体积较大（因此建议最大填充量为小瓶总填充容量的 35%） • 快速冻融循环在解冻期间显示出更多的小瓶破碎 • 慢速冻融（0.1 °C/min）在冷冻期间导致更多的小瓶破碎 • 小瓶在完全冷冻的终点处容易破碎 • 玻璃内部应力是由产品在冷冻期间膨胀产生的内部力引起的 尽管底部壁厚对热传递的影响很小，但壁厚的高变异性可能导致破碎率增加。底部内半径和外半径对小瓶破碎都有显著影响。底部腔体越大，内角越尖锐，破碎概率越高。冷冻材料会在该区域膨胀，并施加压力，可能导致所谓的“凸透镜”效应。外表面的形状对于小瓶底部与冷冻干燥架的接触面积很重要。如果角度太尖锐，可能会导致与内半径描述的相同的小瓶破碎行为。 2.3.2.2.低温储存 冻融温度条件对小瓶完整性有很大影响。在 -70 °C 冻融过程中，蛋白质产品的小瓶破碎发生，但在 -30 °C 冻融过程中几乎可以忽略不计。在冷冻期间，小瓶破碎的主要原因是蛋白质配方在冷却至低于 -30 °C 时发生热收缩，导致附着在冷冻塞上的玻璃向内变形，随后当侧壁与冷冻塞分离时（“拔塞”）玻璃快速移动。相反，在解冻期间的热膨胀导致正应变，解释了解冻期间偶尔发生的破碎。这就是为什么建议仅冷冻至 -30 °C，以避免在冻融过程中发生小瓶破碎。如果不可避免地需要在 -70 °C 下储存，那么玻璃小瓶破碎的风险就会增加，因为热收缩是冷冻配方的固有属性。Maurer 等人对玻璃小瓶的特性及其各自的破碎行为以及玻璃破碎理论进行了深入概述。 2.3.3.脱层和化学耐久性 在正常情况下，这些主题通常不在冷冻干燥产品的范围内，因为液体与容器表面的相互作用时间被减少到最低限度。但需要指出的是，使用聚合物小瓶可以消除脱层问题，聚合物小瓶通常对极端 pH 值具有更高的耐久性。 2.3.4.其他重要的实际考虑因素 需要注意的是，聚合物小瓶不能进行去热原处理，因此与采用洗涤 - 热去热原工艺的传统灌装线不兼容。聚合物容器通常以预灭菌的形式提供，需要在灌装线上进行无菌操作。 2.4.可提取物和可浸出物 冷冻干燥过程本身并不能消除药物产品与容器之间的相互作用。在填充后，在冷冻干燥之前，玻璃中的离子物质（如钠、钾、钙、硅或铝）可能会迁移到溶液中。但由于相互作用时间较短（仅为数小时至数天），绝对量相当低。这就是为什么风险被认为是非常低的，而且从玻璃中浸出的金属离子水平不太可能超过 ICH Q3D 元素杂质指南中规定的可接受限度。但即使在冷冻阶段，也需要考虑挥发性成分。它们来自聚合物部件（橡胶塞或容器），在冷冻干燥的减压循环期间以及在小瓶内低压条件下储存药物产品以促进复溶时产生。这些挥发性成分可以吸附在产品上，并在复溶后与产品发生相互作用。这就是为什么 FDA 明确指出需要进行提取研究，以确定“用于制造包装组件的材料是否适合其预期用途”。 2.5.雾化 在特定情况下，药物产品液体可能会沿着容器侧壁爬升（马兰戈尼效应）。冷冻干燥后，这种薄的干燥产品薄膜会以雾状形式可见，通常被视为外观缺陷，尽管研究表明，“雾化”通常不会危及容器密封完整性（CCI）。这种雾状物呈现出不规则的结构，如条纹、树枝、斑点，甚至是均匀的薄层（见图 3）。 图 3 不同小瓶类型的起雾行为 这些结构在同一批次的小瓶之间出现不一致。尽管雾化被归类为外观缺陷，但受影响的小瓶通常会被丢弃，因为严重的情况会达到肩部甚至小瓶颈部区域。即使实验表明对 CCI 没有影响，这也被认为是不可接受的。此外，雾化的存在可能对自动视觉检查设备构成重大挑战，并导致过多的不合格品。玻璃小瓶表面特性，结合容器的预处理以及冷冻干燥过程中的各种工艺参数，被认为对雾化倾向有显著影响。然而，目前预测单个容器的雾化行为被证明是一个无法解决的挑战。这就是为什么具有疏水表面的容器（硅化小瓶、具有疏水内表面涂层的小瓶或聚合物小瓶）被认为是唯一可靠的解决方案，因为它们可以防止药物产品溶液爬升。 2.6.涂层小瓶  小瓶内表面的涂层分为两类：硅油或疏水的 Si-O-C-H 层（见图 4），这些涂层通过等离子体诱导（或增强）化学气相沉积（PI（E）CVD）等气相沉积工艺施加。例如，有肖特公司的 TopLyo® 玻璃小瓶和 SiO2 材料科学公司的聚合物小瓶。容器本身被用作涂层沉积的反应室，这确保了只有内表面被涂层覆盖。TopLyo® 小瓶可以在大约 300°C 的温度下进行去热原处理，因为该涂层在这些温度下能够保持其功能性，因此，这些小瓶与传统的灌装生产线兼容。TopLyo® 小瓶声称具有以下特点： 更好的冻干块外观（见图 4） 防止冻干块塌陷 残留体积更小 优化的小瓶底部几何形状 图 4 （a）标准 I 型玻璃和 TopLyo® 的亲水性（上）和疏水性（下）表面的比较，以及（b）冷冻干燥饼外观的差异 3.弹性密封件  经施普林格许可，摘自施普林格，杨森。 3.1.密封件几何形状  冻干密封件必须与冷冻干燥过程兼容。该过程的第一步是将药液灌装到小瓶中，然后对小瓶进行部分塞封，即冻干密封件只部分插入小瓶瓶颈中（见图 5）。大部分塞子仍然突出在小瓶瓶颈开口上方。部分塞封的小瓶随后被运送到冷冻干燥室内进行冷冻干燥循环。只有在循环结束时，小瓶才会被完全塞封。在大多数情况下，塞封是在室内仍处于真空状态时进行的。从冷冻干燥机中出来的是一些在一定真空水平下含有冻干块形式的药品的小瓶，这些小瓶已经用塞子封好，但尚未用压盖固定。 图 5 半塞小瓶装有药液（右）和完全塞住的冷冻干燥饼（左）。在小瓶前面：冷冻干燥密封，其通气孔朝前 在初级干燥阶段，小瓶中的水从固态（冰）转化为气态（水蒸气），气体通过冻干塞的通气口从小瓶中排出。由于压力非常低，从小瓶中排出的气体体积是相当可观的，这意味着为了正常工作，通气口必须有一定的大小。然而，研究表明，通气口的大小并不是常见冷冻干燥过程的速率决定因素。通气口的大小远没有已经干燥的产品形成的阻力重要，额外的气体必须通过这个阻力才能从小瓶中排出。由于冷冻干燥过程以及小瓶从灌装站到冷冻干燥机的半塞封运输阶段，以及从冷冻干燥机到压盖站的塞封但尚未压盖的运输阶段，冻干塞的设计和尺寸具有一些独特的特点，这些特点在用于液体或干粉填充的塞子中是看不到的。 3.1.1.翻边厚度和翻边设计  当塞子牢固地处于其最终就位位置时，冻干塞的翻边是塞子位于小瓶瓶口边缘上方的部分。为了小瓶压盖的需要，包装制造商必须严格控制翻边厚度。在包装开发过程中，选择了一个铝 / 塑料盖，该盖的裙部内高能够抓住塞子的翻边高度加上小瓶瓶颈圈的高度，同时又能很好地折叠在小瓶的瓶颈圈下，牢固地固定塞子并确保容器的密封完整性。如果塞子翻边厚度过高，将盖子在瓶颈圈下压紧可能会变得困难，容器的密封完整性可能会受到影响，而翻边厚度过低则可能导致折叠的铝过多，这被认为是外观上不完美的压盖。对于冻干塞来说，其顶部翻边标记尤为重要。所有弹性密封件的翻边标记（见图 6）的功能可以描述为防止在储存、蒸汽灭菌和机械加工过程中塞子聚集。这种功能对于冻干密封件也是有效的；然而，还有一个与冷冻干燥循环结束时在冻干室内对小瓶进行最终塞封有关的额外功能。 图 6 带有一个、两个和三个通气孔的冷冻干燥塞子，以及具有不同法兰标记的塞子 如上所述，塞子是由位于其上方的搁板压下的。在这个阶段，当塞子接触到小瓶瓶颈时，对塞子施加了相当大的压力。压力传递到与搁板底部接触的塞子翻边，换句话说，塞子是用其翻边的顶部紧紧地压在一块不锈钢板上，由于良好的清洁性，该钢板的表面粗糙度很低。这些条件非常适合使塞子粘附在搁板的底部。在压下塞子后，搁板再次分开。在这个阶段，绝对不希望塞子粘附在搁板上。如果它们粘附了，那么搁板可能会稍微将塞子拉出其就位位置，从而损害密封的完整性，直到在压盖过程中应用铝密封。塞子粘附到搁板的另一个后果是，整个小瓶可能会从小瓶包装中被提起，然后在重力的影响下再次落下，但位置不正确（见图 7）。这种现象有高度不希望的后果，从产品损失和相邻小瓶的外部污染到无法自动卸载搁板。因此，塞子上的翻边标记，连同其他塞子特性和搁板特性，在防止这个问题方面发挥着重要作用。如果翻边标记设计良好，搁板粘附的可能性可以大大降低。在图 6 中所示的翻边标记中，右侧的标记在粘附到搁板方面是最糟糕的，因为翻边上的不间断圆圈可以在将塞子压下的搁板底部起到吸盘的作用。而中间的标记，由两个不同直径的不连续圆圈组成，这种情况极为不可能。在这一方面，左侧的设计表现出中间行为。 图 7 试验性冷冻干燥室的搁板，在塞子插入失败后的情况。塞子粘附在上方的搁板上，并且在提升搁板时，塞子/小瓶被拉出了小瓶包装。这种情况将对自动卸载系统构成巨大挑战。 作为翻边标记的替代方案，还有另一种防止粘附到搁板的解决方案。该解决方案包括在塞子翻边顶部涂覆一层不粘涂层，通常是一层含氟聚合物薄膜（见图 8）。其结果是，没有硅化橡胶表面接触搁板，而是完全不粘的塑料薄膜。另一种解决方案是对整个塞子涂覆一层不粘的含氟聚合物薄膜。在翻边顶部存在这种薄膜可以防止搁板粘附，而其在塞子部分的存在则有利于提高药物的相容性。需要注意的是，为了防止搁板粘附而对塞子进行涂覆或层压，对塞子成本有显著影响，因为除了涂覆或薄膜的成本外，标准的塞子制造工艺不能使用，必须采用更复杂、更昂贵的方法。 图 8 带有顶部法兰薄膜涂层的塞子（左）和完全涂层的塞子（右） 本章后面将讨论含氟聚合物涂层冻干塞的其他方面。  3.1.2.穿刺厚度  弹性密封件的穿刺厚度是指塞子被针头穿刺区域的厚度。这一厚度是一个重要的尺寸，因为它在决定塞子的碎片化（碎片化）行为、重新密封行为和针头穿刺行为方面起着重要作用。在其他因素如针头质量、针头斜面设计、橡胶化合物等保持不变的情况下，较高的穿刺厚度肯定会导致较高的穿刺力，并且在穿刺过程中，橡胶碎片更有可能被针头“刮掉”（称为碎片化或碎片化）。当使用较大直径的针头进行穿刺时，例如在封闭系统转移装置（CSTD）上使用的针头，这种情况越来越常见，碎片化行为往往更加明显。同时，至少从理论上讲，较高的穿刺厚度在拔针后能够更有可能实现适当的重新密封，这对于多用途小瓶来说可能很重要。此外，在小瓶压盖后，一旦确定了密封件 / 小瓶界面紧密密封，没有气体可以通过该途径进入，密封件的穿刺厚度就决定了塞子 / 小瓶 / 压盖组合对气体的渗透性。对于给定的橡胶材料，较高的穿刺厚度会导致对空气（氧气可能是一个问题）和水分进入小瓶，进而进入药品的渗透阻力更高。对于冻干塞来说，塞子中心的膜在压盖后作为气体屏障的作用尤其重要，其背景是双重的。首先，许多冻干小瓶是在冻干室内处于真空状态下塞封的。这种真空主要是为了便于冻干物的复溶，通过协助复溶液体的转移来实现，该复溶液体在大气压力下位于注射器中，因此将通过压力差被吸入小瓶中。显然，其意图是这种真空在整个药品的使用寿命内得以保持。因此，在冻干小瓶压盖后，塞子穿刺区域作为气体屏障的作用非常重要。穿刺厚度越高，空气进入的时间就越长。其次，冻干产品的原因是它在水环境中不稳定。主干燥和次干燥阶段的目的是尽可能多地从小瓶中去除水分，以确保药品的稳定性。因此，再次在压盖后，塞子的穿刺区域也起到了防潮屏障的作用。（当然，大气中的水分也是一种气体！）为了提高冻干小瓶对空气和水分进入的屏障性能，冻干密封件的穿刺厚度通常高于用于液体填充的塞子。这在 13 毫米的冻干密封件中尤为明显。  3.1.3.塞子设计  冻干密封件的塞子在功能方面比用于液体或干粉填充的密封件的塞子更为关键。为了应对不同的运输阶段和冻干阶段，冻干塞的塞子设计更为复杂。使用图 9 中的塞子图纸来说明塞子的不同功能。下面的讨论适用于这种特定设计，但可能只能部分转移到不同设计的冻干塞上。  图 9 一种冷冻干燥密封的特定设计及其重要尺寸 冻干塞的一个典型特点是塞子壁在 360° 的角度上不形成一个完整的圆柱体。它被中断以创建一个通气口，以便在冻干过程中排出升华的冰。在这个例子中，塞子壁被中断了两次，从而形成了两个 “腿”。接下来，很容易看出，上述塞子的塞子在塞子高度的不同位置有不同的直径。尺寸 D1 是塞子的直径，在压盖前确保密封件 / 小瓶的密封完整性。D1 略大于直径 D2。这个 D2 是在灌装冻干溶液后定位塞子时，第一个进入小瓶瓶颈的直径。为此，较小的直径是有优势的。然而，D2 也不能太小。它必须大于小瓶的内瓶颈直径，因为这种过盈尺寸将有助于塞子在半插入位置的稳定性。当然，在灌装线本身的所有运输阶段、前往冻干机的途中以及将小瓶装入冻干机的过程中，塞子必须牢固地留在小瓶上，不能倾斜或掉落，因为这将危及后续的工艺步骤。然而，塞子在半插入位置的稳定性不仅取决于 D2 与小瓶内瓶颈直径的过盈尺寸。还有另一个直径起作用，即 D3。D3 大于 D2，也大于内瓶颈直径。D2 和 D3 之间的过渡由一个倒角完成，从而在塞子的两个 “腿” 上形成了一个沿周长延伸的凸起。在半插入位置时，这个凸起靠在小瓶的边缘上。因此，它形成了一个障碍，防止塞子在与两个通气口 “平行” 的平面上倾斜和翻滚。同样有趣的是，还有一个部分凸起，位于塞子上稍低一点的位置。上述描述的凸起与这个部分凸起一起，在有限的角度上形成了一个环形空间，可以容纳塞子所在的小瓶的回弹边缘。这也增加了塞子在半插入位置的稳定性，因为形成了第二个防止倾斜和翻滚的障碍。只要塞子和小瓶被设计成相互匹配，这一说法就是有效的。如果不是这样，部分凸起将无法发挥其功能，但另一方面，它也不太可能对塞子稳定性产生负面影响。在塞子完全插入后且压盖前，通过大于小瓶内瓶颈直径的塞子直径 D1 来确保密封件 / 小瓶的密封完整性。然而，密封将仅延伸到塞子翻边下方和通气口上方的 H1 高度。密封高度是冻干塞的一个非常重要的尺寸。如果塞子在完全插入后，例如由于翻边 / 搁板粘附或在运输到压盖站过程中的机械振动而从小瓶瓶颈中爬出，那么部分密封高度就会丢失，压盖前的密封质量就会受到影响，部分或全部。升起的塞子可能会导致在塞子插入前存在的真空丢失。这被视为成品冻干小瓶的一个关键质量属性。可以在塞子塞子设计中采取额外措施来控制和防止塞子在完全就位后弹起，例如，在翻边下方提供一个回弹环和 / 或位于翻边下方的塞子主体上的一个环形环，该环形环与小瓶的回弹相接合。上述塞子中没有这些措施。如果塞子和小瓶没有被设计成完美匹配，它们也只会起作用。如果不是这样，那么在最坏的情况下，压盖前的密封完整性甚至可能会受到损害。关于塞子 / 小瓶匹配的示例和非示例的有趣插图可以在文中找到。 3.1.4.冻干塞几何形状的标准化 有关冻干塞的ISO标准。这些标准在塞子尺寸方面并不全面。只有最少的尺寸被标准化。这是由于随着时间的推移，市场上出现了许多不同几何形状的冻干塞，因此很难定义全面的通用标准尺寸。导致多样化的因素之一是通气口的数量。在图9中，有两个对称分布在塞子周长上的通气口（“双腿冻干塞”）。其他设计有三个通气口（“三腿冻干塞”）。还有一种常见的塞子类型只有一个但更宽的通气口（“雪屋塞”）。所有这些类型的塞子都如图6所示。 将通气面积分布在多个开口上还有其他后果，这些后果在冻干蛋糕重构和为患者准备注射时变得明显。图6左侧所示的雪屋型塞子的单个大通气口允许目视跟踪针头穿过塞子穿透区域进入小瓶的过程，至少如果重构溶液的浑浊度和塞子的大小都允许的话。针头连接到一个注射器上，在将药物溶液注入患者体内之前，药物溶液被收集在注射器中。对于雪屋型塞子，可以轻松目视监控小瓶中药物溶液有多少被抽入注射器并最终输送给患者。对于双腿塞子，这已经不太容易了。对于三腿塞子，这根本不可能，因为针头尖端总是会被隐藏，如果不是被压盖，就是被橡胶塞的腿。此外，这种类型的塞子还有一个额外的缺点，即当塞子处于完全就位位置时，腿被迫靠在一起。因此，在腿之间形成了毛细管，重构的药物溶液被滞留在其中。因此，这种三腿设计增加了小瓶中的残留体积。三腿设计的最后一个缺点是，在包装商包装或在运输到容器用户的过程中，腿会缠绕在一起，形成“双胞胎对”的塞子，这些塞子不再分开，并且会干扰填充线上的良好机器行为。 3.2.水分吸附/解吸和渗透行为 如果药物产品在水性介质中长期不稳定，并且只有在以冻干蛋糕的形式存在时才能保证其身份、强度、质量和纯度，那么就会采用冻干工艺。因此，在储存过程中，将水分远离冻干产品也很重要。一般来说，活性剂量越低，屏蔽产品免受水分侵害就越重要。这种屏蔽可以通过适当选择包装组件和压盖条件来实现。对于冻干药物产品，在包装后，有三条主要途径可能会被水“污染”：通过容器/塞子接口进入水分（图10中的路径“I”）、从弹性体塞子解吸水分（路径“D”）以及水分通过塞子渗透（路径“P”）。 图 10 冷冻干燥小瓶的水分进入路径 进入路径表明容器/塞子完整性不足，因此从微生物进入的角度以及从水分进入和小瓶内负压丧失的角度来看都是有问题的。对于更深入的讨论，请参阅本章其他部分中讨论容器密封完整性的内容。下面将进一步讨论解吸和渗透。用于注射的弹性体塞子在其制造过程结束时，总是要经过清洗和干燥过程。这个过程的目的是使塞子处于微生物和颗粒清洁的受控状态，并满足各种法规施加的监管要求。在这个过程的清洗和冲洗阶段，塞子在一定时间内暴露于水中，而在清洗之前的步骤中，塞子也在一段时间内处于湿润状态。这意味着在清洗和冲洗之前和期间，塞子有时间吸收水分。水分的吸收发生在塞子表面，不会渗透到其主体中。在清洗和冲洗后的干燥阶段，大部分水分会被干燥掉，但其中一部分会留在塞子中。留在塞子中的水分百分比将取决于塞子化合物、在清洗前暴露于水的持续时间、清洗后的干燥周期持续时间、干燥温度、干燥后的储存条件等因素。包装商提供的弹性体塞子的典型水分含量数量级为0.1-0.4%。然而，在无菌填充之前，弹性体塞子要经过灭菌处理。在大多数情况下，这是通过蒸汽灭菌塞子，然后进行干燥来完成的。在这个过程的第一部分，塞子被置于饱和蒸汽环境中，通常在121°C（2 bar）下持续30分钟。这个过程的明显目标是使塞子处于无菌状态，准备好用于填充。然而，其副作用是塞子会再次吸收水分（蒸汽！），塞子的水分水平增加到灭菌前初始水平的4-5倍。在更长的灭菌时间下，这种效果甚至更加明显。为了再次降低这个水平，塞子要进行干燥。干燥后的水分水平可以通过在干燥过程中改变温度和压力以及干燥周期的长度来影响。最近，即用型塞子的使用越来越受欢迎。这种塞子通过蒸汽或辐射进行灭菌。在后一种情况下，灭菌过程中显然不会吸收水分，但辐射剂量不能过大，以免降解弹性体。然而，不能排除在灭菌后的储存过程中低速率吸收水分，如有需要必须加以缓解。市场上已经推出了一些“低残留水分”橡胶配方，其特点是在蒸汽灭菌过程中与用于冻干塞的其他传统橡胶配方相比，水分吸收量显著降低。这种配方的这一特性可归因于其成分，它们不含或只含有少量容易吸收水分的橡胶成分。此外，它们还具有与其他更具吸水性的配方相当的干燥速率。这种橡胶配方的水分吸收和干燥行为如下图所示（图11）。 图 11 低吸水性橡胶化合物与典型化合物（均为溴丁基橡胶）的吸水/脱水对比 这种橡胶配方的优点是，在药物生命周期的开始时，塞子中的水分含量较少。由于塞子中的水分就在冻干药物的附近，因此很容易通过从塞子解吸而变得可接触，使用低残留水分塞子有利于药物稳定性。然而，要使这种推理成立，需要满足一些条件。第一个条件是，在干燥和放置在小瓶之间的时间内，经过灭菌和干燥的塞子不会再次吸收水分。在正常实际条件下，这不是问题，因为干燥后的塞子储存时间和储存条件并不极端，并且在蒸汽灭菌过程中吸收较少水分的塞子在暴露于大气水分时表现出相同的行为。然而，第二个条件是，从塞子解吸水分的机制不会被水分转移到药物产品的第二个机制所超越，即通过塞子的渗透。从塞子解吸水分和水分通过塞子渗透是两个同时发生的现象。然而，虽然塞子的水分吸收/解吸（图10中的“D”）由塞子组成和具有“亲水性”特性的材料的存在决定，但塞子的渗透（图中的“P”）与塞子的渗透性有关，这依赖于不同的物理原理。最容易转移到冻干蛋糕中的水分是蒸汽灭菌和干燥后留在塞子中的水分。这水分到达蛋糕的路径最短，因为它不需要通过塞子渗透。从塞子解吸水分的现象在小瓶完全塞住后立即开始。水分通过塞子渗透是一个长期起作用的效果，因为以这种方式到达蛋糕的水分首先必须通过橡胶塞子在其穿透区域的整个厚度渗透。理想的冻干塞子在塞住时应具有低残留水分水平和低水分渗透性，或者更一般地说，具有低气体渗透性。塞子的渗透性同样取决于塞子的组成，但与吸收/解吸的方式不同。塞子的渗透性主要由用作橡胶基础聚合物的弹性体的渗透性决定，其次是由橡胶中使用的填料类型决定。在冻干封闭中，总是通过使用卤代丁基弹性体（溴丁基或氯丁基）作为弹性体基础来实现低气体渗透性。目前使用的填料总是硅酸盐，但根据类型的不同，会达到较低或较高的渗透性。从冻干塞的止水性角度来看，将溴丁基或氯丁基与聚异戊二烯等渗透性更高的弹性体混合用于冻干塞的橡胶配方是不推荐的。这种混合有时用于液体填充的小瓶塞或预填充注射器的柱塞的橡胶配方中，以改善材料的机械性能，例如通过增加其弹性。 3.3.氟聚合物涂层 虽然用于冻干塞的橡胶配方的基础聚合物总是卤代丁基，但越来越多的冻干塞，特别是用于生物制品的，其表面覆盖有氟聚合物涂层。如果应用这种涂层，则它总是存在于面向冻干蛋糕的塞子区域（“药物接触区”），并且可能或可能不存在于塞子法兰的顶表面。在药物接触区应用这种涂层的主要原因是实现塞子与冻干蛋糕之间更好的相容性。实际上，改善相容性就是进一步降低封闭件与冻干药物产品之间相互作用的可能性。通过涂层的屏障效应来实现相互作用的减少，这意味着氟聚合物涂层进一步降低了从塞子中提取化学物质的可能性。 因此，涂层塞子的可提取物水平低于相同橡胶配方但没有氟聚合物涂层的塞子。在这方面，涂层作为塞子和药物产品之间的屏障。选择在药物接触区有氟聚合物涂层的塞子的优势在于，在药物稳定性研究中获得更高的成功率，并缩短药物产品的上市时间。在塞子法兰上应用氟聚合物涂层的原因不同。显然，涂层在这种塞子部分的屏障效应没有实际用途。然而，与涂层的卤代丁基基底不同，氟聚合物涂层具有完全不同的粘性。氟聚合物涂层使塞子完全不粘，即使没有施加硅酮也是如此。因此，法兰顶部涂有氟聚合物的塞子在被压下时不会粘附在冻干机架子的下侧。在法兰区域应用氟聚合物涂层是避免塞子粘附在架子上的最有效，但也是最昂贵的措施。在整个表面都涂有氟聚合物涂层的闭合件（不仅在药物接触区和法兰区，而且在侧壁和法兰下侧也存在）的进一步好处是，这种闭合件在其制造过程结束时不需要任何表面硅化，但也不会聚集在一起。表面没有硅化对于硅化敏感药物（如某些生物制品）的相容性是有益的。尽管氟聚合物涂层塞子有许多优点，但也有一些需要考虑的因素。首先，氟聚合物涂层不作为水蒸气屏障。氟聚合物涂层塞子的吸收/解吸行为不是由涂层决定的，而是由涂层所附的橡胶化合物的行为决定的。可以找到一个完全涂层塞子在蒸汽灭菌和干燥中水分吸收/解吸行为不受氟聚合物涂层影响的说明。因此，用这种类型的未涂层和氟聚合物涂层塞子密封的小瓶中的顶空水分水平也没有影响。其次，药物接触区的氟聚合物涂层并不局限于该区域，而是延伸到形成塞子插头的雪屋或腿部的外表面。当塞子处于冻干前的半降下位置以及在冻干机完全塞住小瓶后处于完全降下位置时，后者的表面会与小瓶瓶颈接触。 与未涂层塞子的典型硅化表面相比，氟聚合物层的行为不同。与硅化版本相比，氟聚合物涂层塞子更滑，并且在其他条件（如小瓶）相同的情况下，对半降下位置的位移更敏感。它们还更容易在完全塞入后和压盖前导致塞子上升。这反过来可能导致短暂的容器/塞子完整性失败，这种失败在塞住的小瓶被压盖时结束，但在那之前可能会导致小瓶顶空组成的变化，并可能影响无菌保证。总之，需要密切监测塞子/小瓶组合在填充后的运输阶段、冻干机的装卸以及卸载和小瓶压盖之间的行为。 4.容器密封性与完整性 罗伯特·奥维迪亚 罗杰·阿塞塔 选择冻干药品的每一个初级包装组件都需要仔细考虑，正如前面章节所提到的。制药公司还必须考虑所选瓶子、塞子和盖子之间的兼容性和尺寸契合度。卫生机构要求所有药品初级容器系统在压盖操作后必须具备可证明的容器密封完整性（CCI）；然而，对于冻干药品，塞好塞子但尚未压盖的瓶子在压盖操作之前也必须保持CCI和规定的真空度，因为它们可能在未压盖的状态下保持数小时，甚至数天。塞子和瓶子之间有三个主要的密封面：（1）塞芯密封，也称为阀门密封，（2）过渡密封，以及（3）台面密封，也称为法兰密封，如图12所示。长期以来，人们一直认为法兰密封是主要密封，发生在瓶子瓶颈顶部与塞子法兰底部表面的交界处。由于最终容器密封系统可能会经历许多应力（温度、压力、运输、振动等……），法兰密封被认为是唯一可以持续依赖的密封。在压上铝盖之前，瓶子被认为是封闭的，但尚未密封。塞芯密封，形成于塞子塞芯与瓶子内颈之间，被认为是一种次要密封。对于冻干产品，塞芯密封在冻干循环结束时塞子完全插入后保持顶空的质量特性方面发挥着关键作用；塞芯密封负责在压盖操作之前保持容器密封系统的完整性。 图 12 小瓶 - 塞子系统的密封表面：（1）塞子密封，（2）过渡密封，和（3）法兰密封 许多公司倾向于使用具有标准化尺寸和属性的组件，例如国际标准化组织（ISO）提出的组件，因为它们被认为是现成的合适选择。然而，将任何ISO瓶子与任何ISO塞子配对并不能保证该系统具有牢固的契合度，原因主要有三个。首先，ISO瓶子可能有三种不同的回弹选项，而特定类型的塞子可能无法与这三种都很好地契合。其次，ISO塞子有“冰屋”、“两腿”和“三腿”（在第3节中描述）等不同的通气配置，并且可能有或没有防弹环；一种瓶子类型可能无法与每一种塞子选项都很好地契合。第三，来自不同制造商的两个“相同”的ISO组件，或者即使是同一制造商但在不同生产场地生产的组件，尽管被认为是“等效的”，但它们的外观和触感可能不同。这并不一定是组件制造商的过错，因为对于ISO的建议可能存在多种解释，或者存在原材料的差异（例如，瓶子的不同玻璃管来源）。公司也可能有强烈的商业或技术理由选择不符合ISO标准的组件。由于组件存在许多变化，评估压盖和未压盖容器密封系统（CCS）的契合度是开发稳健冻干CCS的一个重要部分，以确保药品的安全性。 4.1.评估组件契合度的策略和方法 在每个产品的包装开发阶段，应使用质量源于设计（QbD）的理念来减少问题。也就是说，通过深入了解组件及其工艺来构建质量，并解决潜在风险。正确的组件选择通过最小化风险和减少损失来增强可制造性。在包装开发过程中，可以使用多种工具来评估组件之间的契合度。每种方法都有其优点和缺点，因此制药公司在选择初级CCS、排查现有配置的问题或设计定制配置时，应使用多种互补的技术。 4.1.1.可视化技术 可视化技术提供了一种定性评估组件如何契合以及它们之间的接触表面积的方法，从而可以快速淘汰明显不匹配的组合。据报道有三种不同的可视化方法，允许直接观察关键密封面。前两种方法由同一批作者报告，通过（1）使用新颖的图像生成技术并将每个组件的图像叠加在一起，以及（2）将塞好塞子的瓶子浸入油中，使用配备长焦镜头的相机进行摄影，来评估塞好塞子但未压盖的系统。在这项工作中，评估了四种不同配置的密封面和塞子保持特征。所有四种系统在两种方法下的图像和分析如图13所示。 图 13 对于（a–d），顶部表示叠加图像，底部表示油浸照片。（a）具有足够的密封表面但对塞子腿有向内压力的组件可能会使塞子法兰变形，从而使通气口上方的密封表面略微抬高，（b）具有足够的密封表面但缺乏使塞子完全插入的机制的组件（即，观察到塞子被抬高），（c）具有较差的密封表面且尽管有塞子防弹环，仍经常失去真空的组件，以及（d）具有坚固的密封表面和塞子保持特性的组件 前两种方法是快速、实验操作简便且成本低廉的评估未压盖系统的方法。一个潜在的缺点是它们无法可视化压盖系统，因为盖子阻碍了密封面的“光学观察”。微计算机断层扫描（micro-CT）是一种基于X射线的技术，能够以微米级分辨率生成图像，用于直接视觉分析不仅未压盖的，而且压盖的CCSs。此外，还可以生成每个单独组件的3D渲染图，并在图14中分析组件的感兴趣特征。微-CT不是一种高通量方法，需要昂贵、复杂的设备和软件。生成微-CT图像和3D渲染图的好处应与高成本和耗时的过程进行比较。叠加和油浸方法用于筛选未压盖系统更便宜、更快，而微-CT可用于压盖系统。 图 14 通过微计算机断层扫描的容器密封系统的顶视图、底视图（Bot）和侧视图，这些系统被渲染成 3D 模型；展示了分割前后的模型。分割提供了一种分析小瓶、瓶盖和塞子上各个感兴趣特征的方法。 最后，值得注意的是，微-CT是唯一能够在深度低温储存条件下（如-80°C）可视化原位系统的方法；然而，对于大多数冻干药品来说，这不是一个关注点，因为它们通常在室温或冷藏条件下储存。可以使用这三种方法中的任何一种直接视觉分析关键组件接触面。所有三种技术相互补充，并且与本章列出的其他方法也相互补充。 4.1.2.干涉配合计算：塞芯密封的评估 前一节介绍了评估组件配对的定性和快速方法。干涉配合计算是一种补充方法，可以对不同的有希望的配置进行定量比较。塞芯密封形成于塞子塞芯和瓶子孔之间。干涉配合百分比，是塞子侧向压缩的间接测量，可以计算以评估瓶子和塞子之间的塞芯密封的有效性。方程如下： 被压缩的橡胶塞产生的应变会在瓶子内部形成一个表面应力，从而建立密封。尽管这种非主观的计算提供了一个定量值，但结果并不总是容易解释的。接近零百分比的值表明塞芯与瓶子孔之间没有足够的侧向压缩力来形成密封（即塞子太松）。另一方面，过高的值可能会带来其他挑战，例如过度变形以及在冻干机中增加塞子插入力或增加塞子弹出的可能性。在这两种情况下，容器密封系统都可能会失去容器密封完整性（CCI）和所需的顶空属性。有报道称推荐的目标值为2% - 10%，然而不同的瓶子 - 塞子组合会有不同的最佳值。了解组件直径的尺寸变化以及所选组件配置几何形状的配合对于建立合适的容器密封系统至关重要。一种配置的最稳健的干涉配合百分比不仅取决于尺寸，还取决于其他因素，例如：橡胶配方和硬度计、瓶子和塞子的几何形状以及组件的尺寸（13毫米、20毫米等）。理想情况下，人们可以使用一个给定的瓶子和塞子的组件库，这些组件在关键尺寸（即塞子外径和瓶子瓶颈内径）上有增量变化，如0.1毫米。这将使用户能够通过实验评估多个干涉配合百分比，并使用容器密封完整性测试（CCIT）为特定配置选择最稳健的值。然而，为组件供应商制造一个组件库成本高昂且耗时。在初始组件选择的早期阶段，可以使用干涉配合百分比来排除那些值过低或过高的配置。制药公司应该通过补充计算其他方法来评估组件的契合度。 4.1.3.尺寸堆叠分析：法兰密封和裙边长度的评估 在压盖过程中，适当的塞子压缩会形成法兰密封。足够的压缩可以通过残余密封力测试（稍后描述）来测量，这对于保持容器密封系统的稳健容器密封完整性是必要的；如果塞子压缩不足，系统的完整性可能会受到损害。另一方面，过度压缩的塞子会增加外观缺陷的风险，尽管它们并不总是会影响容器密封完整性，但应避免这种情况。为了保持容器密封完整性和避免缺陷，塞子压缩的目标水平必须与铝盖裙边长度相平衡，如图15所示。 图 15 将容器密封系统性能窗口的平衡映射，以避免缺陷 可以根据需要提供不同目标裙边长度的密封件，其中最短和最长的选项可能仅相差1.0毫米；如果密封件没有正确地与瓶子和塞子匹配，这个小差异可能会影响系统的容器密封完整性。使用裙边长度较短的密封件可能会导致在压盖过程中意外过度压缩塞子，以避免在目标压缩时出现组装问题，此时铝无法完全塞到瓶子法兰下（图16）。 图 16 具有短裙边长度的 CCS。（a）由于铝盖无法完全包裹在小瓶下方，无法实现目标塞子压缩。（b）为了获得合适的压盖外观，可能会出现塞子压缩过度的情况。 过度压缩塞子可能会导致变形、凹陷或塞子破裂等缺陷的增加率，这可能会影响容器密封完整性，如图17所示。 图 17 凹痕塞子的照片（左）和微计算机断层扫描图像（右），在移除塑料翻盖按钮之前，凹痕可能不容易被检测到 使用裙边长度较长的密封件可能会导致在压盖过程中意外压缩不足，以避免在目标压缩时出现视觉缺陷，例如铝的过度悬垂，这可能会影响容器密封完整性（图18）。 图 18 具有长裙边长度的 CCS。（a）由于铝盖包裹在小瓶瓶颈下方，无法实现目标塞子压缩。（b）为了获得合适的压盖外观，可能会出现塞子压缩不足的情况。 仅仅依靠压盖的视觉外观会加剧使用裙边长度过短或过长的密封件的结果。每个容器密封系统都有一个性能窗口，应该被识别和表征，以确保稳健的密封。尺寸堆叠分析是一种计算方法，能够评估用于压盖的铝的量，并可以预测塞子是否可以被稳健地压缩以保持容器密封完整性，同时尽量减少任何潜在缺陷。计算多余裙边长度（即塞到瓶子法兰下的部分）的方程如下： 4.1.4.容器密封完整性及密封质量检测方法 容器密封完整性（CCI）是指包装系统在将药品送达患者或有效期届满之前保护并维持药品质量的能力。美国药典<1207>规定：“……完整包装的渗漏程度应极其微小，以至于对产品安全性没有影响，也不会对产品的理化稳定性产生任何后果性影响。”CCI 或包装完整性定义为“不存在大于产品包装最大允许渗漏限度（MALL）的包装渗漏。” 一个完整的包装必须：• 防止微生物侵入（确保无菌） • 维持药品质量 • 限制药品内容物的损失 • 防止碎屑或有害气体的传输 根据美国药典<1207>，MALL 是使产品质量面临风险的最小间隙（渗漏）或渗漏率（有时称为“临界渗漏”）。固有包装完整性是指使用符合规格（无缺陷）的组件组装（密封）良好的 CCS 的渗漏率。冻干产品通常需要更低的 MALL，因为通常需要维持特定的顶空气体要求，这可能包括部分真空、惰性气体以及防止水分侵入。冻干药品的 CCS 必须具有更高的固有包装完整性（IPI）。对 CCS 的适用性评估应考虑储存和运输。CCI 和密封质量检测方法通常用于评估组件适配性。这些方法在 USP<1207>中有所描述，并已进行了深入研究；每种方法都有其优点和缺点。在 CCS 开发过程中不应仅应用单一方法，方法选择将取决于药品和主要 CCS。CCI 检测方法分为两类：确定性方法和概率性方法。美国药典<1207>、欧盟 GMP 附录 1 和卫生机构更倾向于确定性方法，如氦气泄漏检测和激光顶空检测（后文将分别讨论），而不是概率性方法，如染色渗透检测，以提高方法的灵敏度、可靠性和患者安全性。残余密封力是唯一适用于注射剂 CCS 的非主观且可量化的密封质量检测方法。本节讨论的方法并不包括在冻干 CCS 开发过程中可以使用的所有方法。相反，重点是少数几种可以支持评估未压盖和已压盖 CCS 的组件适配性的方法。在压盖的 CCS 上证明 CCI 是一项法规要求；然而，CCS 的冗余密封表面（塞子、法兰和过渡区域）都可能对一个完整的系统做出贡献。例如，一个具有强大塞子密封的系统在压盖后即使没有法兰密封（即，塞子压缩不足）也能通过 CCI 检测。了解哪些表面为 CCS 的完整性做出贡献对于开发一个稳健的配置至关重要，尽管没有法规要求提到必须存在哪个密封表面，但人们理解到，对于冻干 CCS，塞子（未压盖）和法兰（已压盖）密封都必须存在。 4.1.4.1.氦气泄漏检测 氦气泄漏检测（he-leak）被认为是灵敏度最高的 CCI 检测方法，可以在评估组件适配性时与其他技术结合使用。有许多出版物描述了 he-leak 方法、其在压盖 CCS 中的应用、渗漏率限度以及在深度冷冻储存条件下检测 CCS。最近一项研究报道了一种使用 he-leak 独立评估 CCS 的冗余密封表面的方法。冻干橡胶塞被切开以破坏法兰或塞子密封；该程序如图 19 所示。这种技术允许直接测量一个密封表面，而不受另一个密封表面的干扰，应在进行 CCI 和/或真空保持检测时与其他方法结合使用，尤其是在封盖操作之前。 图 19 切割塞子的程序，以便独立评估塞子密封（a）或法兰密封（b） 对仅塞子配置的结果表明，在没有法兰密封的情况下（对于特定的塞子和小瓶配置），完整性得以维持，这代表了一种未压盖的配置（即，在塞子塞入后和封盖前），而仅法兰配置在残余密封力小于 20 N 时未能通过 CCI 检测。另一项单独的研究使用未修改的完整塞子在残余密封力小于 20 N 的情况下评估了相同的 CCS，所有测试的小瓶都通过了 CCI 检测，这表明在塞子压缩较小时，塞子密封是主要/唯一的贡献者。在盖子未能充分压缩塞子的情况下，很可能在常规批次 CCI 检测中未被检测到。由于法兰密封是在压力条件下（例如，冷冻储存、空运等）提供稳健密封行为的唯一密封，患者安全和产品效力面临风险。大多数制药公司仅对完整系统进行 CCI 检测，但这些结果突显了在开发过程中独立评估密封表面的重要性。为了降低塞子压缩不足的风险，可以在常规生产中实施一些方法，例如通过激光顶空检测进行 100% 在线 CCI 检测，或者结合统计方法估算整个批次的塞子压缩情况的残余密封力检测；这两个主题后文将分别讨论。尽管使用 he-leak 作为 CCI 检测方法有许多优点，但公司也应考虑其与 CCS 和产品特定要求相关的缺点。He-leak 并不“操作员友好”，因为小瓶必须被操作，例如使用特殊的电动工具切割其脚跟或将之前被穿刺的塞子涂上环氧树脂。此外，冻干粉末或蛋糕必须被重新溶解并冲洗掉，因此处理强效化合物（如抗体药物偶联物）会带来其他环境、健康和安全问题。为了缓解这些担忧，可以使用非破坏性方法（如激光顶空检测）与 he-leak 结合使用并与其相关联。 4.1.4.2.激光顶空分析 激光顶空分析（HSA）是另一种用于监测 CCI 的技术。美国药典<1207>和许多出版物详细描述了该技术。简而言之，通过调制二极管激光光谱学可以快速检测并定量小瓶的顶空环境，如水分含量、氧气含量或压力。该技术可在实验室环境中非破坏性地应用，或在常规生产中在线进行 100% 在线监测（不要与 100% 批次检测混淆）。在常规生产中使用 HSA 是非常理想的，因为它提供了一种监测每个小瓶完整性的手段。100% 在线监测不应取代开发稳健 CCS 所需的努力，因为即使对于稳健的 CCS，生产挑战也会出现。这些挑战可能由许多原因引起，例如一批组件接近其关键尺寸的规格边缘，或者设备在关键工艺参数范围的边缘运行（例如，封盖机头压力）。这些情况虽然不常见，但可能会增加 CCI 失败的可能性，从而将产品效力和患者安全置于风险之中。通常会指示最终用户（例如，医疗保健提供者）丢弃任何失去真空的小瓶，但这种安全预防措施仅适用于冻干产品，应作为最后手段使用，因为它不能始终如一地依赖；因此，在生产过程中监测每个小瓶并拒绝那些未通过验收标准的小瓶是有益的。在常规生产中实施 100% 在线监测的利益应与此类事件发生的可能性相权衡，特别是如果实施了其他过程控制或替代策略以降低 CCI 失败的频率（例如，后文将讨论的 RSF）。制药公司可以使用临时的 100% CCI 检测来支持偏差和/或调查，其中一批小瓶的完整性未知。在任何情况下（100% 在线监测或临时），在公司可以将该技术应用于新药品和 CCS 之前，都需要进行开发工作。最后，与 he-leak 相比，HSA 的灵敏度较低；因此，在实施 100% 在线监测或临时检测之前，有充分的技术理由在开发过程中使用互补的 CCI 检测方法来表征 CCS 的稳健性。 4.1.4.3.残余密封力 残余密封力（RSF）是压缩塞子对小瓶瓶颈施加的力。RSF 检测方法提供了一种间接测量塞子压缩百分比的方法，并可以与适当的 CCI 检测方法相关联，以促进 CCS 的表征或技术转移。几项与 RSF 相关的研究得出结论，这种非主观的密封质量检测方法能够在各种封盖设备上实现一致且稳健的密封。RSF 测量值结合统计模型，可以支持在封盖机设置过程中对测试样本使用可接受范围，以确保设备工艺参数和固有组件变化不会影响密封质量或给定药品批次的 CCI。RSF 可接受范围还降低了观察到塞子被压缩不足或过度（前文已描述）的样本的可能性，这些样本在目视检查后可能会被漏检。RSF 方法最好在其他技术彻底表征 CCS 之后应用。应了解每个 CCS 的 RSF 的时间依赖性变化。塞子是粘弹性的，因此在恒定应力（铝封盖压缩）下，它们不仅保持弹性能量，还会耗散粘性能量；这被称为应力 - 应变松弛。塞子的应力 - 应变松弛理论模型已被证明是实验数据的极佳预测器。RSF 值随时间降低，通常在最初的 24 小时内观察到最大降幅；然而，这种效应的程度取决于配置和初始压缩力。一个密封良好的 CCS 将保持足够的 RSF 以确保产品货架期内的 CCI。此外，在封盖开发过程中收集 RSF 值有助于设定适当的封盖参数范围。RSF 数据的统计分布是生成代表性统计模型的关键输入。RSF 方法可以在封盖机开发和常规设置过程中作为 CCI 检测的补充工具应用。 4.2.真空和/或 CCI 丧失的常见原因：塞子凸起和产品干燥 先前的研究表明，有一定数量但不容忽视的小瓶未能达到顶空属性要求。这些失败主要是由于在封盖之前小瓶的“漏气”阀门密封造成的，而且失败率可能会因批次而异。这些失败的一个解释可以归因于小瓶中有凸起或移位的塞子。一旦压盖，之前失败的小瓶可能会变得完整，除了 HSA 之外的其他 CCI 检测方法将无法检测到顶空变化，例如真空丧失。 欧盟 GMP 附录 1 要求在封盖之前对含有冻干产品的西林瓶进行 100% 检查，以查看是否有凸起或移位的塞子。凸起塞子检测系统（RSDS）是一种复杂的在线设备，利用多个摄像角度生成 CCS 的图像。图像处理软件确定塞子法兰底部与西林瓶瓶颈顶部之间的最大观测距离，超过安全限值的 CCS 将被拒绝。在实施 RSDS 之前，通过将垫片放置在西林瓶和塞子之间人为制造间隙，将各种距离或间隙与 CCI 检测方法相关联，以支持安全限值的设定；这种相关性通常是基于小样本集并且本质上是概率性的。RSDS 可以降低未能满足顶空要求的 CCS 的频率，但可能无法完全消除其发生。RSDS 也可能错误地拒绝了完整的样本。设计和选择不容易形成凸起塞子的组件是控制这种失败模式的最有效方法。最近的组件设计改进包括几何特征（例如，塞子上没有弹出环）和处理改进（例如，消除塞子上的未固化/未结合的硅油），这些措施减轻了但并未消除凸起塞子的发生。然而，公司可能没有选择更换老产品的 CCS，因此在这种情况下，使用 RSDS 和/或 100% 在线 HSA 是拒绝不符合顶空属性要求的西林瓶的最有效方法。在封盖之前“漏气”阀门密封的另一种潜在失败模式发生在灌装和/或冻干机装载过程中，无论是否检测到凸起塞子，都可能发生这种情况。在这些操作中，西林瓶内可能会发生过度飞溅，导致液体药物产品（DP）出现在西林瓶和塞子的密封表面（塞子、台面或两者）之间。冻干后，如果这种区域的冻干 DP 跨越整个密封表面，可能会危及 CCI。观察到瓶颈处有干燥 DP 的西林瓶被拒绝，因为它们可能会影响产品质量属性。通过在线 HSA 进行 100% 在线监测是唯一能够检测到这种缺陷的方法；因此，如果失败率不可接受，应实施对灌装和/或冻干机装载过程的改进。 5.未来趋势 5.1.双室容器 西林瓶是用于冻干应用的最常用的容器类型。稀释剂通常在另一个西林瓶或预填充注射器中提供。双室系统（无论是卡式瓶还是注射器）的优势在于将冻干产品和稀释剂放在一个容器中。容器中间的柱塞塞子将两个腔室分开（见图 20）。通过按压容器末端的第二个塞子，液体可以通过侧面的旁路流动并开始复溶。Korpus 等人提供了双室卡式瓶在冻干过程中热传递的概述。尽管它们在使用上具有明显的便利性，但冻干产品在双室容器中需要不同的、更复杂且成本更高的制造工艺，这限制了它们的广泛采用。此外，必须彻底评估分隔腔室的柱塞的水蒸气渗透特性。 图 20 双室注射器的功能示意图（a）和系统的实际图像（b） 5.2.嵌套西林瓶配置和压合盖 在各种应用领域为患者引入个性化医疗推动了对更灵活的灌装概念的需求，尤其是对于小批量。这促成了标准化的机器人无菌灌装技术的发展，例如 Vanrx（属于 Cytiva）的 SA25。这种基于隔离器的灌装系统旨在无人干预的情况下运行，但需要以嵌套配置提供的即用组件。嵌套中的西林瓶与六角紧密堆积配置中的西林瓶面临不同的热环境。这可能会影响产品温度曲线、主干燥时间，进而影响产品质量。近年来开发了新的嵌套压合盖以与嵌套西林瓶配套使用。这些盖子由聚丙烯或聚碳酸酯等聚合物材料制成，旨在在冻干室内或隔离器中使用。这些无菌盖子已经包括了塞子，并允许通过仅将盖子按下到西林瓶开口处来实现一步密封和“压合”过程，使盖子在冻干周期结束时“卡”到位。因此，这种程序取代了标准的后冻干压盖工艺和设备（见图 21）。 图 21 嵌套的小瓶和瓶盖/塞子配置（左）以及标准的压盖小瓶和带有 Daikyo Plascap® 的小瓶（右） 应仔细考虑冻干室内每种配置的压盖力。对于传统的铝压盖密封 CCS，塞住冻干室内货架上的西林瓶与塞住单个西林瓶所需的力乘以给定货架上的西林瓶数量有关。实际上，由于组件高度的微小变化，这种计算出的力要更大；较高的西林瓶会先被塞住，为了完全塞住较短的西林瓶，较高的西林瓶上的塞子需要稍微被压缩，从而增加塞瓶力。压合盖的压盖力远大于塞瓶力，因为每个塞子都需要被完全压缩才能“卡上”盖子。与塞西林瓶一样，组件高度的微小变化将进一步增加压盖力。应评估较小、密集嵌套的西林瓶（如 2R 配置）的压盖力，因为在一个货架上有更多的西林瓶需要压盖，压盖过程可能会对设备造成挑战。这种盖子可能会干扰升华过程中的水蒸气流动，但使用 LyoSeals® 和 Plascaps® 进行的研究揭示了它们对升华过程没有干扰，并且在主干燥期间对产品温度没有系统性影响。压合盖没有影响残余水分、结晶度或产品的宏观和微观结构。此外，也没有观察到嵌套对水蒸气流动的影响。然而，嵌套对冻干蛋糕的宏观和微观外观有影响，趋势是嵌套西林瓶的产品温度较低。这需要被考虑进去。最后，与散装组件相比，以嵌套和管状形式提供的即用组件需要更多的消耗品。可持续性应根据每家公司的使命进行彻底评估。 6.结论 在药品开发过程中，初级容器的重要性得到了广泛认可，尽管通常这只是在组件与药品溶液的兼容性方面。除了化学兼容性外，初级容器组件的选择通常只是基于可用性或便利性，这受到紧张时间表的驱动。通常，对于开发科学家及其管理层来说，容器密封完整性是不言而喻的。此外，成本也是一个在该阶段不那么明显的因素，特别是对于大批量、低利润率的产品（例如，疫苗），这些产品仍然受到与高利润率产品相同的 CCI 要求。尽管现在可用的更新颖和更奇特的组件确实可能提供卓越的性能和其他制造优势，但与这些组件相关的成本可能是传统玻璃西林瓶和现成橡胶塞 - 压盖封口的 2-5 倍。许多组织缺乏进行系统组件选择的资源或专业知识，而糟糕选择的后果直到开发阶段后期才会显现，此时解决问题既耗时又昂贵。对于注射剂药品来说，在整个货架期内保持容器密封完整性绝对至关重要，以防止潜在病原体的污染并保持产品质量。在这方面，卫生机构对错误的容忍度非常低。在本章中，我们介绍了初级容器功能的各个方面，其中一些内容在大多数主要关注冻干的出版物中并未广泛讨论。我们希望本文中的材料能作为初级容器系统的良好入门，并突出其在整体药品开发和制造过程中的重要性。 识别微信二维码，添加生物制品圈小编，符合条件者即可加入 生物制品微信群！ 请注明：姓名+研究方向！ 版 权 声 明 本公众号所有转载文章系出于传递更多信息之目的，且明确注明来源和作者，不希望被转载的媒体或个人可与我们联系(cbplib@163.com)，我们将立即进行删除处理。所有文章仅代表作者观，不代表本站立。

▲3月6-7日上海长三角新药创新者峰会扫码免费报名 注：本文不构成任何投资意见和建议，以官方/公司公告为准；本文仅作医疗健康相关药物介绍，非治疗方案推荐（若涉及），不代表平台立场。任何文章转载需得到授权。 1884年，玻璃化学家奥托·肖特（Otto Schott）、物理学家恩斯特·阿贝（Ernst Abbe）和眼镜商兼精密机械师卡尔·蔡司（Carl Zeiss）在德国耶拿成立了一间小型玻璃实验室“Schott & Associates Glass Technology Laboratory”。 从左至右：奥托·肖特，恩斯特·阿贝，卡尔·蔡司；三人后来被称为“耶拿三杰” 140年后的今天，当初的那间小实验室已成长为世界领先的特种玻璃和材料技术公司之一——肖特集团（SCHOTT），总部位于德国美因茨，产品与服务覆盖从医疗保健、家用电器和家居生活、消费电子产品、半导体和数据通信到光学元件、工业与能源、汽车以及天文学和航空航天行业。日常生活中的显微镜片、折射望远镜、疫苗注射剂瓶、智能手机折叠屏等都有着肖特的身影。 在制药领域，“新冠疫苗瓶”事件让德国肖特在国内为人们所知。据报道，当时国内获批开展临床的七款新冠疫苗项目采用了肖特集团的中硼硅药用玻璃，其中部分项目直接选用了肖特制造的疫苗瓶；在全球范围内，当时四分之三的疫苗研发项目使用肖特药用中硼硅玻璃。中硼硅药用玻璃一直是医药包装行业的黄金标准，而最早的耐热抗化学反应的硼硅玻璃正是由肖特的创始人奥托·肖特于1887年发明（今以“耶拿玻璃”闻名于世）。 卡尔·蔡司在1888年去世之后，恩斯特·阿贝为纪念卡尔·蔡司于1889年在肖特·奥托的支持下创立了卡尔·蔡司基金会。在组织架构上，卡尔·蔡司基金会是肖特集团的唯一股东。根据《基金会章程》规定，基金会不允许出售其两家公司的股份。这种独特的组织方式保证了企业经营的独立性与可持续发展。 肖特不仅是新冠疫苗包装解决方案的重要供应商，而且肖特集团的医药包装事业部近年来一直以高于市场的发展速度成长，2021财年该事业部销售额为6.5亿欧元，呈两位数增长，其中与新冠肺炎相关的销量仅占3%左右。 为了进一步推动增长战略，2022年8月，原先肖特集团旗下的医药包装事业部分拆为一家独立公司SCHOTT Pharma（肖特医药），2023年9月，肖特医药在法兰克福证券交易所成功上市，这是德国2023年最大的IPO，也是当时欧洲近五年最大的医疗保健IPO。IPO仅3个月后，肖特医药就加入了DAX指数，成为SDAX指数的一员。现在的肖特医药作为先进药物密封解决方案和药物输送系统的全球先驱，正在行业内大举进军。 专注于注射用药物 肖特医药纯粹地专注于注射用药物，注射用药物市场是全球制药市场增长最快的细分市场之一，根据GlobalData的数据，注射用药物在全球制药收入中的份额将从2022年的35%上升到2026年的40%。这一增长的主要原因就是生物制剂的快速发展，包括肿瘤药物、疫苗、免疫学药物、细胞或基因疗法以及糖尿病和肥胖症药物（GLP-1激动剂）等。据肖特医药年报，当前全球超过75%的新批准生物制剂是通过肖特医药解决方案交付的。 肖特医药的客户群体包括制药和生物技术行业的大型企业、CDMO公司以及小型初创企业。目前，肖特医药拥有1800多家客户，其中包括全球TOP30注射用药物制造企业，2023财年收入达8.99亿欧元。公司在欧洲、北美、南美和亚洲的所有主要制药中心设有16家生产基地，拥有超过4700名员工，公司还拥有1000多项自主研发的专利和技术，在瑞士设有先进研发中心，研发部门约有130名员工，致力于开发面向未来的创新产品。 每年，肖特医药生产药物包装容器超过130亿支，产品组合包括注射用药物的包装和给药解决方案，从玻璃和聚合物预灌封注射器到卡式瓶、注射剂瓶和安瓿。全球每分钟约有2.5万人接受肖特医药解决方案提供的注射治疗。 DCS和DDS 肖特医药业务运营分为两个部分：药物包装解决方案部门（DCS）和给药系统部门（DDS）。其产品组合可分为标准（核心）产品和高价值解决方案（HVS）。HVS产品组合是当前公司的战略重点，能够使公司独特的专有技术真正发挥作用并产生更高利润的产品和服务，让客户和患者受益于更强大的产品功能，例如用在敏感、复杂且通常昂贵的生物制剂的储存中。HVS产品组合包括由玻璃或高科技聚合物制成的灭菌预充式注射器、即用型西林瓶和卡式瓶（已清洗和灭菌）以及具有特殊内涂层或防碎玻璃等功能的西林瓶和卡式瓶。 药物包装解决方案部门（DCS）:DCS产品组合包括西林瓶、卡式瓶和安瓿，可提供大量标准（核心）产品和高价值解决方案（HVS）。 安瓿是最古老且常用的药物容纳形式之一，在医院或医疗实践中作为一种低成本的选择，可以用于包装基本药物和疗法，如止痛药、镇静剂和急救药物。肖特医药的安瓿瓶采用I型硼硅玻璃制造，符合现行的良好生产规范（cGMP），具有很高的化学稳定性。肖特医药另有easyOPC安瓿瓶具有严格而一致的折断力，以及防伪安瓿瓶（AC）。 西林瓶适用于储存所有类型的药物，凭借其高耐化学性，西林瓶可以安全储存注射用药物，最大限度地减少液体药物制剂和容器之间的相互作用。在特殊应用领域，肖特医药还可提供具有特殊功能的产品以满足额外要求，例如内表面更均匀的EVERIC®pure能够提高低灌装量的药物稳定性和脱片控制、具有更紧密的几何形状以及内部和外部涂层的选择（如SCHOTT TopLyo®防止雾化爬壁，改善残留液体排空情况、具有二氧化硅镀层的SCHOTT Type I plus®）。肖特医药采用铝压接密封件或橡胶塞来密封西林瓶。 卡式瓶是插入注射装置（例如自动注射器、笔、可穿戴注射装置）中以精确剂量分配药物的玻璃圆筒，是一种简单而安全的药物输送形式，应用广泛，如糖尿病患者自我给药、牙科麻醉剂等。CartriQ®是肖特医药高精度、高质量的免洗免灭卡式瓶解决方案，该系列新推出了10ml即用型（RTU）大容量卡式瓶，为长期注射药物提供高度稳定的大容量存储解决方案。 除上述产品外，肖特医药亦为客户提供产品开发功能测试及监管文件等服务，凭借覆盖整个产品生命周期的服务，从竞争对手中脱颖而出，并建立客户忠诚度。 给药系统部门（DDS）：DDS产品组合包括由玻璃或聚合物制成的注射器，在市场上处于独一无二的地位。该产品组合中包括由玻璃或高科技聚合物制成的即用型（RTU）的无菌预充式注射器（PFS）。这些即用型产品能够直接灌装，无需其他准备。 预充式注射器是一种高度稳定、长期的药物包装解决方案，适用于复杂和敏感的药物，如疫苗（包括mRNA疫苗）和生物制剂。它们能够保证给药剂量精确，并且显著减少在给药期间的手动操作，这反过来提高了治疗有效性并大大降低了错误风险。 肖特医药的注射器由两种不同的材料制成。 SCHOTTFIOLAX®I型硼硅酸盐玻璃用于肖特医药所有的玻璃产品，包括预充式注射器，功能可靠、有既定的监管路径，并与一系列灌装和精加工系统高度兼容。 另一种材料是环烯烃共聚物（COC），这是一种相对较新的先进材料，正在逐渐成为玻璃的替代品。肖特医药的可预充式聚合物注射器可用于无法使用玻璃注射器的场景，例如用于深度冷冻药品。现在越来越多的药物需要冷冻以增加保质期和稳定性，包括基于mRNA的药物、细胞和基因疗法以及低温储存的药物。例如肖特医药原创的SCHOTTTOPPAC®freeze聚合物注射器是首款可在低至-100℃条件下安全储存和保护药物的给药解决方案。通过这款开创性的聚合物预灌封注射器，肖特医药可满足广泛的药物研发需求。 DDS部门所有产品都经过消毒，是肖特医药高价值解决方案（HVS）产品组合中的重要部分。 与DCS一样，DDS系列也可提供相关服务。肖特医药能够分析客户的药物及其输送系统面临的挑战，并根据科学数据推荐最佳解决方案，跨越材料界限的解决方案使得肖特医药处于独特的地位。另外，还可帮助客户提供药物和包装解决方案相关注册服务，以及帮助扩大制造规模。 发展策略 肖特医药的目标是成为高要求客户的首选合作伙伴，提供解决方案，让患者接受安全的药物，并显著降低用药风险。 在研发方面，肖特医药开发先进药物密封解决方案和给药系统的同时，也在研发其他产品包装的新想法，实现更简单、更安全和更高效的灌装，并且非常重视在整个产品生命周期中以可持续的方式设计产品。例如，今年该公司为预充式聚合物注射器新开发了SCHOTT TOPPAC®160巢盒系列，在不改变巢盒大小的情况下将每个巢盒的容纳量从100支注射器提高至160支，使客户能够简化其生产流程，从而显著减少时间、劳动成本、制造成本，以及减少碳足迹。 在产能方面，肖特医药位于德国、匈牙利、塞尔维亚、美国的所有扩建项目都在进行中，尤其是在给药系统（DDS）领域。 在GLP-1、mRNA、家庭护理、ADCs和皮下注射给药等领域的结构性机遇下，肖特医药有望实现将高价值解决方案（HVS）收入占比提高至公司总收入60%以上的中期目标。 财务业绩 注：肖特集团财政年度为上一年10月至当年9月 肖特医药2023财年收入达到创纪录的8.986亿欧元，同比增长9.4%，汇率调整后同比增长8.1%（2022财年总收入8.21亿欧元）；2023财年EBITDA增长至2.39亿欧元（+9%），实现了26.6%的高EBITDA利润率。公司在2023财年的利润为1.52亿欧元，每股收益为1.01欧元，比上一年增长21%。 其中，药物包装解决方案部门（DCS）收入5.58亿欧元（-7%），主要是因为大流行结束之后客户西林瓶需求回归正常，而安瓿和卡式瓶产品继续增长；给药系统部门（DDS）收入达到3.44亿欧元（+54%），主要得益于预灌封注射器的大量需求，这一增长使肖特医药高价值解决方案（HVS）的收入份额增加了9个百分点，达到48%的历史新高，远高于40%左右的年度目标，迅速且成功的产能扩张也支持了HVS的增长。 按照地区划分，欧洲、中东和非洲地区（EMEA）成为主要的区域收入增长动力，主要受玻璃和聚合物注射器需求的推动；而亚洲和南太平洋地区则受到中国市场的重大影响：政府监管干预和疫情期间积累的库存影响。 支出方面，肖特医药2023财年销售费用为7920万欧元，一般行政开支4290万美元，研发支出为2680万欧元，高于上一年的2350万欧元，占公司总收入的3.0%（上一年占2.9%）。 肖特医药在2024财年前三季度（2023年10月至2024年6月）收入为7.2亿欧元，同比增长7.5%，按固定汇率计算增长13.1%。其中药物包装解决方案部门（DCS）收入4亿欧元（-7.4%）；给药系统部门（DDS）收入达3.2亿欧元（+34.5%）。前三季度市场高需求和产能扩张导致高价值解决方案（HVS）收入份额进一步增加至总收入的53%，持续接近60%的中期目标。从地域上看，EMEA地区的收入增幅依然最高。 基于前三季度业绩表现，肖特医药上调了2024财年收入指引，预计将增长11%~13%，预计EBITDA利润率将与上年持平。截至2024年11月22日，肖特医药总市值41.9亿美元。 药融圈根据摩熵医药数据及相关公开信息统计，国内布局药用硼硅玻璃的企业有：山东药玻、力诺特玻、双峰格雷斯海姆、正川股份、凯盛君恒、四星玻璃、旗滨医药、华欣药玻、杭州耀元玻璃、宁波正力、四川法玛施、山东沂康等等（仅部分，更多企业欢迎评论区留言）。 截图自摩熵医药 参考： NMPA/CDE； 摩熵医药数据pharma.bcpmdata.com（原药融云数据）； FDA/EMA/PMDA； 相关公司公开披露（正文图片均来自企业官方，除非另有说明）； https://www.schott-pharma.com/； https://mp.weixin.qq.com/s/zC0WuJdsTnPQoljU5OD9vA； https://www.zeiss.com.cn/vision-care/eye-health-and-care/understanding-vision/carl-zeiss-ernst-abbe-and-otto-schott-a-winning-team.html； https://www.schott-pharma.com/zh/news-and-media/media-releases/2024/schott-pharma-delivers-on-2023-targets-and-continues-profitable-growth-trajectory；等等 此文仅用于向医疗卫生专业人士提供科学信息，不代表平台立场，不作任何用药推荐。更多药企信息交流可后台留下名片。