杭州鑫泽源医疗科技有限公司

导读 THECAPITAL 聚焦创投圈投融资最新情报。 本文3615字，约5.2分钟 来源 | 融中财经 （ID：thecapital） VLAI未来动力获数百万天使轮融资 广州未来动力有限公司（以下简称“VLAI未来动力”）近日完成数百万元天使轮，本轮由奇绩创坛投资，资金将用于增加一体化关节电机研发投入、拓展关节矩阵及硬件迭代升级、加快量产订单交付等。VLAI未来动力是一家具身智能核心零部件供应商，核心团队成员均来自香港科技大学（广州）。公司专注轻量化、高密度、高精准控制的一体化关节电机自主研发，为人形机器人、四足机器人、轮足机器人、智能C端等产品提供多系列、标准型硬件解决方案。 华创神庭完成Pre-A轮融资 国内领先的无创颅脑AI检测企业华创神庭（重庆）医疗设备有限公司（以下简称“华创神庭”）宣布完成近千万元Pre-A轮融资。本轮投资方为深圳赛马资本，资金将主要用于技术突破与产品升级、市场拓展与品牌提升、智能生产与新质生产力打造和团队建设。 华创神庭是一家专注于颅脑健康AI检测技术研发的高科技企业。 浪潮卓数大数据完成B轮融资 浪潮卓数大数据产业发展有限公司（以下简称浪潮卓数大数据）宣布完成B轮融资，本轮融资由中泰创投领投，东营财金、浪潮产投等机构跟投。浪潮卓数大数据成立于2017年，本次融资将助力浪潮卓数大数据进一步加强研发投入、引进优秀人才、塑造产业优势，加快科技创新成果转化，建构市场布局的深度、高度与广度，叠加资本市场势能，推动大数据产业高速发展，实现多方共赢。 中科时代获2亿元B1轮融资 中科时代是由中国科学院计算技术研究所孵化，是中国科学院计算所继曙光信息、海光技术、龙芯中科、寒武纪等之后孵化的又一家计算机体系结构企业，主要从事“基于PC技术（一种计算机体系结构）的工业智能计算机的产品研发与销售。 近期，中科时代完成2亿元B1轮融资，由洪泰基金管理的湖北高质量发展产业投资基金领投（基金的主要投资方为国家制造业转型升级基金），国新国证、老股东国中资本、博将资本、卓源亚洲跟投，高鹄资本担任长期独家财务顾问。 成立至今，中科时代在2年时间里连续完成六轮融资。新融资后，公司将持续加大在工业智能计算机（工智机）与Automation（操作系统MetaOS与编程平台MetaFacture）、伺服Motion与IO、设备等产品方面的投入及海内外多行业中高端客户拓展。 英百瑞完成近亿元A+轮融资 英百瑞（杭州）生物医药有限公司（以下简称“英百瑞”）近期完成A+轮近亿元融资。本轮融资由华睿投资领投，泰珑投资、孙子科技、华医资本、滨江5050基金跟投。本轮融资主要用于全球FIC（first-in-class）的通用型自然杀伤细胞疗法，即IBR854、IBR733、IBR822、IBR900等生物制品I类创新药的注册临床项目推进，加速一系列源头创新的外周血来源、非病毒载体、非基因编辑的现货通用型免疫驯化NK/CAR-raNK®和tiNK®细胞产品上市。 英百瑞是一家临床阶段和风险投资支持的创新型生物医药公司，主要聚焦于全球前沿的肿瘤免疫治疗、以及免疫类疾病、慢性病和CNS类疾病等非肿瘤的免疫治疗创新药的开发。 达歌生物宣布完成超2000万美元A+轮融资 达歌生物是一家专注于针对不可成药靶点开发分子胶新药的生物技术公司，今日宣布公司于2024年底成功完成了超2000万美元的A+轮融资。本轮融资由浙江省“4+1”生物医药与高端器械产业基金、Takeda Ventures、丰川资本、隆门资本、浩悦中国医疗健康基金以及AIM-HI Accelerator Fund等知名机构投资，现有股东元生创投继续加持。 析芒医疗获数千万天使轮、天使+轮融资 1月22日消息，专注研发快速走向临床应用的脑机接口新锐公司析芒医疗近日完成数千万元天使轮、天使+轮融资。本轮融资由广州同新基金、平云创科基金、深担创投、广州创投母基金、源起基金、京津冀技术创新中心、广东协同创新控股共同投资。 朴烯晶完成数亿元B轮融资 朴烯晶新能源材料（上海）有限公司（简称“朴烯晶”）完成数亿元B轮融资。本轮融资由国科东方领投，大零号湾策源基金、尚研莘工基金、民银国际跟投，老股东红杉中国、上海联和投资、联新资本继续加持。本轮资金将用于公司超高纯聚合物材料生产线的扩建、技术平台的升级以及市场拓展。朴烯晶成立于2021年11月，深耕于高端聚合物材料的自主研发，此前已获得红杉中国、上海联和投资、盛芯基金、祥峰投资、青山集团、华峰集团、联新资本、衢州产投集团等知名机构的早期投资。 安炎达医药完成数千万元Pre-A轮融资 安炎达医药技术（广州）有限公司（以下简称“安炎达医药”）宣布完成由高创溪创投独家领投的数千万元人民币Pre-A轮融资。本轮融资款项将主要用于支持安炎达核心管线即MAX-001在中国/澳大利亚治疗晚期难治性实体肿瘤的首次人体临床试验。安炎达医药成立于2022年，是一家位于广州的临床阶段的生物医药技术公司，聚焦于开发针对免疫炎症领域的创新药，以治疗癌症、疼痛、神经系统疾病和骨关节炎等多种疾病。 瞻芯电子完成C轮首批近十亿元融资 上海瞻芯电子科技股份有限公司2017年成立，近期宣布完成了C轮融资首批近十亿元资金交割。自2017年成立至今，瞻芯电子已累计完成了逾二十亿元股权融资，持续获得资本市场青睐。此次C轮融资，由国开制造业转型升级基金领投，中金资本、老股东金石投资、芯鑫跟投。本轮首批融资款将主要用于产品和工艺研发、碳化硅(SiC)晶圆厂扩产及公司运营等开支，以持续提升产品的市场竞争力，增强晶圆厂的保供能力，满足快速增长的市场需求。 英赛斯完成数亿元C轮融资 苏州英赛斯智能科技有限公司(以下简称“英赛斯”)完成数亿元C轮融资，由服务贸易创新发展引导基金领投，元禾控股以及英赛斯的老股东鲁信创投跟投。本轮融资作为英赛斯高速发展史上的又一重要里程碑。资金将用于公司新产品管线的创新研发和生产能力的拓展，并为英赛斯在生物医药领域的全球化战略布局注入强劲动能。英赛斯成立于2017年，专注于为生物制药CMC（化学、制造与控制）提供从上游、下游工艺至实验室分析的整体解决方案。 圣泰能科完成1.5亿元B轮融资 圣泰能科顺利完成1.5亿元人民币B轮融资。本次融资由江苏省投资、中信建投资本领投，由江西省金投集团、江西金控投资管理中心、毅达资本、通瀛投资共同参与。此次融资资金将用于公司深冷业务及预制成套化装备拓展。 圣泰能科始终致力于能源储输领域节能与安全技术的研发与创新。公司自主研发隔热、保冷、减振管托及高精度弹簧支吊架等多项管道节能安全支撑产品；冷、热网节能长距离输送技术可实现管网低能耗、低压降、远距离输送。同时，结合能源储输节能安全技术与智慧监控技术，可实现数字化交付，助力能源储输系统智慧运营。 傲意科技宣布完成近亿元B+轮融资，华发集团领投 傲意科技宣布完成近亿元B+轮融资，由华发集团领投、广大汇通、合盈资本跟投。据了解，本轮融资资金将用于建成高标准生产体系，提高产能。傲意科技成立于2015年，自成立至今，团队一直专注在机器人与脑机接口两大核心技术的交叉领域，打造了集神经接口、机器人与人工智能技术于一体的研发平台。目前，傲意科技基于自研的脑/肌机接口技术，打造了医疗级神经交互软硬件集成的基础设施平台，已获专利超过80件，并推出了智能仿生手、肌电臂环、非侵入脑机接口产品、智能康复产品。 商汤善惠完成A轮融资，金沙江创投领投 商汤善惠宣布完成A轮融资，本轮融资由金沙江创投数千万元领投，微木资本、嘉实基金和金弘基金等资管平台和产业资本数千万元跟投，此次融资将重点投向零售AI算法研发创新、海外市场拓展战略方向。商汤善惠脱胎于AI人工智能软件公司商汤集团，聚焦零售领域的商品识别算法与智能运营提效算法，目前，公司已推出新一代无人零售智能柜解决方案。 孚远新材料完成数千万元A轮融资 孚远新材料（上海）有限公司（以下简称“孚远新材料”）近日宣布完成数千万元A轮融资，本轮融资由广州开发区基金集团旗下广开瓴汇基金领投，老股东凯风创投跟投。所筹资金将着重投入产能扩张、创新产品研发进程及推动商业化发展等关键方面。 孚远新材料（上海）有限公司成立于2019年5月，注册地位于上海市金山区，是一家高性能含氟薄膜方案提供商，其设计开发的绿色建筑膜材、药用包材、光伏前板膜、半导体离型膜均已实现量产。 清程极智完成Pre-A轮融资 近日，智能算力系统软件服务商「清程极智」宣布完成Pre-A轮融资。此轮投资方包括北京市人工智能产业投资基金，中科创星，考拉基金等。 鑫泽源完成近亿元B+轮融资 微创外科供应链平台企业杭州鑫泽源医疗科技有限公司（下称“鑫泽源”）宣布成功完成近亿元的B+轮融资。本轮由舜百基金及三美投资共同投资，老股东启明创投持续投资，点石资本继续担任独家财务顾问。鑫泽源成立于2015年，总部位于杭州，公司打破上游进口厂商的技术垄断，形成以微创医疗器械全链条供应为核心的平台，围绕硬性内窥镜、软性内窥镜、内窥镜手术器械、微创手术器械的四大业务模块，服务广大医疗品牌。 奕行智能完成数亿元A轮融资 奕行智能科技（广州）有限公司（简称“奕行智能”）宣布完成数亿元人民币A轮融资。本轮融资由老股东东方富海管理的国家中小企业发展基金领投，狮城资本和火山石投资等老股东联合加码。本次融资募集资金将用于公司即将推出的RISC-V计算芯片的量产、市场拓展与完善软硬件生态，满足日益增长的市场需求。 # 线索爆料 # rzcj@thecapital.com.cn 融中官方粉丝群  在这里，你可以获取丰富的股权投资行业资讯、热点报道；前沿行业报告、重点课题研究、最新业内动态。链接资本，连接市场，联结资源，共同打造创投交流新平台、合作共赢朋友圈。 END 媒体合作：010-84464881 商务合作：010-84467811 转载请点击菜单栏-联系我们

James P. Allison 导读 2018年，詹姆斯·艾利森（James P. Allison）与日本科学家本庶佑（Tasuku Honjo）共同获得了诺贝尔生理学或医学奖，以表彰他们在发现负性免疫调节治疗癌症的疗法方面做出的贡献。 艾利森的研究主要集中在T细胞抗原受体复合体、协同刺激分子受体以及刺激T细胞的其他分子上。他的相关研究对于困扰欧美人已久的黑色素瘤治疗发挥了关键性作用。 艾利森表示，“作为一名基础科学家，我深感荣幸的是，我的研究成果最终转化为了一种强大的、崭新的癌症治疗策略，并有望治愈癌症”。 不过与其他科学家不同，艾利森表示“我的生活并不只有工作”，科学研究外，他还是个狂热的音乐爱好者，甚至一度成立过自己的乐队。 以下便是艾利森讲述自己的传奇一生。  James P. Allison | 撰文 深究科学 | 翻译 我接触的第一位患者是莎伦·贝尔文（Sharon Belvin）。那是在2006年，我在纪念斯隆—凯特琳癌症中心（MSKCC）与她相遇。当时，MSKCC的肿瘤学家杰德·沃尔乔克（Jedd Wolchok）打电话给我，希望我能前往他的诊所。在那里，我有幸结识了年仅24岁的莎伦·贝尔文。她一直在与转移性黑色素瘤抗争，这种癌症已经侵袭了她的大脑、肺和肝脏。莎伦在22岁时被确诊，尽管之前接受了多种治疗，但病情依然不断恶化。当她23岁时，甚至被告知生命仅剩数月。然而，她并未放弃，而是决定参加当时尚处于实验阶段的抗CTLA-4药物的临床试验。令人欣喜的是，在治疗开始的三个月内，她的肿瘤明显缩小，并最终消失。2006年我见到她时，正好是她完成治疗一周年的日子。她的病情对治疗产生了积极反应，被认为已处于缓解期，甚至可能治愈。 莎伦和我成为了亲密的朋友。几年后，当她迎来第一个孩子的诞生时，她兴奋地给我发来了照片；随后，第二个孩子的照片也接踵而至。如今，她已经与癌症抗争了13年，并与一个充满活力的家庭享受着生活的美好。每当我讲述这个故事时，总是情不自禁地流下感动的泪水。与莎伦的相遇，让我第一次真切地体会到，作为一名基础科学家，多年的研究成果究竟能对患者的生命产生怎样的深远影响。她的经历，以及众多从这项研究中获益的其他癌症患者的经历，都激励着我继续改进这种治疗方法，让更多的患者从中受益。 01 早期生活，南德克萨斯州 1948年，我出生于爱丽丝，一个坐落于德克萨斯州南部格兰德河谷灌木丛中的农业与石油小镇。爱丽丝的早年时光对我影响深远，塑造了我日后的性格与兴趣。在德克萨斯州，足球是镇上人们共同的爱好，我的两个哥哥也为之痴迷。然而，我却自幼便对在炎热德克萨斯午后与满身大汗的大男孩们挤作一团毫无兴趣。我更为倾心于知识的探索，热衷于化学与生物实验。若你未能在书海中寻到我，那我可能正在车库里解剖青蛙，或是自制炸弹，准备在附近的树林里一试威力。    我父亲是一位传统的“赤脚郎中”，我时常陪伴他巡视小镇。可以说，他是我遇到的第一个免疫学家。在麻疹、腮腺炎等儿童疾病疫苗普及之前，他会带我接触那些患病的孩子，让我通过实践对这些疾病产生免疫力，从而避免成年后感染的风险。 然而，在我11岁那年，母亲因病离世，那是我人生中第一次直面癌症的残酷。当时的我并不了解癌症的可怕，因为那个时代的人们对这类话题总是避而不谈。我只记得母亲的病情日益严重，她躺在床上的时间越来越长。她曾去医院接受治疗，回来时脖子上留有烧伤的痕迹。后来我才知晓，她患的是淋巴瘤，正在接受放射治疗，这是当时的标准疗法。1960年夏天的一个清晨，我正准备与家人的朋友去游泳，却被他们叫回家见母亲最后一面。我坐在她床边，握着她的手，看着她安详地离去。那一刻，成为我人生中的转折点。不久后，我的叔叔也相继因黑色素瘤和肺癌离世。 这些经历让癌症治疗始终萦绕在我的脑海。虽然不能说母亲的离世完全激发了我后来的职业选择，但多年后我深知，若有机会，我会竭尽所能将我的工作投入到治愈癌症的事业中。 在爱丽丝读高中的日子里，我幸得几位优秀老师的指点与鼓励。他们不仅激励我追求卓越，还引导我充分利用现有资源，探索标准课程之外的知识领域。一位辅导员安排我参加奥斯汀大学为优秀学生举办的暑期特别项目，这在我8、9、10年级之后成为我学习生涯中的一大亮点。这些项目的主题各异，但都以个人或小团队的形式进行，让我得以在全新的环境中学习，视野得以开阔。大三那年夏天，我还有幸参加了美国国家科学基金会在德州大学奥斯汀分校赞助的生物学课程。每天早晨，我们都聆听欧文·斯皮尔（Irwin Spear）博士的精彩讲座，他是一位杰出的教师，在德克萨斯大学奥斯汀分校（UT Austin）教授一年级生物学。而下午则沉浸在研究实验室的工作中。那段时光对我影响深远，让我坚定了从事科学事业的决心。    Irwin Spear 高中最后一年回到爱丽丝时，我经历了一次不寻常的挑战。当时学校通常会上生物课，但我从阅读中了解到达尔文和《物种起源》的重要性，斯皮尔斯博士的讲座也清楚地表明了进化论思想在理解生物学诸多方面的重要性。因此，当我担心《爱丽丝梦游仙境》里的生物课可能会因为教员们的宗教信仰而完全忽略这些概念时，我毅然决定拒绝上这门课。我认为，教生物学不提及达尔文就如同教物理学不提牛顿一样荒谬，这是在浪费时间。我向学校官员表达了这一观点，却被告知生物课是必修课，没有它我无法毕业（还有其他威胁）。最终，在一位明智的顾问建议下，我通过参加德州大学奥斯汀分校的函授课程满足了这一要求。我成功完成了课程，并于1965年顺利高中毕业。    02 德克萨斯大学奥斯汀分校：本科生和研究生培养 高中毕业后，我立即进入德州大学奥斯汀分校参加暑期课程。由于我在奥斯汀的夏天，因此我从来没有想过要去别的地方。按照父亲的希望，我开始成为一名医学预科生。然而，我开始对一些医学预科课程要求的死记硬背感到不满。大二刚开始的时候，为了赚点钱，希望能进入一个研究实验室，我给当时德州大学奥斯汀分校新来的生物化学助理教授G. 巴里·基托（G. Barrie Kitto）清洗实验器材。随着时间的推移，我被允许帮助实验室成员做实验，再然后可以做我自己的研究，并最终作为一个本科研究员，有我自己的项目。 在这个过程中，我逐渐领悟到医疗实践与实验室研究之间的关键差异。医生的大脑必须充满事实，以应对病人护理过程中可能出现的紧急情况。他们需要迅速分析症状并制定治疗方案，不能有丝毫差错。医生必须精准无误，以助病人康复，至少也要避免给他们带来伤害。而科学家的工作则截然不同，他们通常专注于有趣且重要的问题，并通过实验来验证假设。对于科学家来说，证明假设的真假同样有价值。这其实是件幸事，因为我们的许多假设都是错误的；事实上，如果你提出的是有趣的问题，那么其中大部分答案可能都是错误的。错误其实可能是一件好事，因为在反驳一个不正确的假设时，产生的答案将帮助你和其他人提出新的假设。然后，你将回到实验室进行更多——希望是更好的——实验。由于我没有成为一名医生所需的纪律性，所以我选择了成为科学家，享受更多探索的乐趣。    除了我的课程和实验室研究，我真的很喜欢奥斯汀的音乐场所。在奥斯汀，出现了杰夫·杰夫·沃克（Jeff Walker）、威利·纳尔逊（Willie Nelson）和许多其他伟大音乐，以及聆听现场音乐的各种场所，比如破碎的声音（Broken Spoke）、肥皂河沙龙（Soap Creek Saloon），当然还有Armadillo世界总部（Armadillo World headquarters），这些都是美妙的岁月。生活是美好的！ 也是在德州大学奥斯汀分校期间，我修了一门由已故的比尔·曼迪（Bill Mandy）教授讲授的免疫学本科课程。曼迪教授讲了一堂关于T细胞的课，我被吸引住了。T细胞在体内四处游走，寻找那些不应该存在的细胞，比如被病毒感染的细胞，甚至是肿瘤细胞，然后T细胞消灭这些异常细胞。对于T细胞如何识别外来细胞，或者是什么调节它们的增殖和功能，或者几乎任何其他的东西，我们都一无所知。我被迷住了，并决定把我的职业生涯，以解决他们的秘密。 03 斯克里普斯临床与研究基金会：1974-1977年 曼迪教授和基多教授帮助我获得了一个博士后职位，那是在加利福尼亚州拉霍亚市斯克里普斯诊所的拉尔夫·雷斯菲尔德（Ralph Reisfeld）实验室工作。我觉得这是一个很好的选择，因为斯克里普斯是免疫学研究的重镇，而且瑞斯菲尔德最近报告了人类组织相容性（HLA）抗原的分离和初步表征。 这些分子已被证明是排斥同种异体移植的重要分子，而小鼠MHC抗原被怀疑在其他抗原的T细胞识别中具有更广泛的作用。我是合理的生产力，并成功地获得了一些从HLA I类和II类抗原的第一个氨基酸序列信息。 这些分子已被证明在人体同种异体移植排斥反应中起着重要作用，而小鼠的同源物MHC抗原则被认为在T细胞识别其他抗原方面发挥着更普遍的作用。我工作得相当高效，并成功地从HLA I类和II类抗原中获取了一些最早的原始氨基酸序列信息。 但我的生活并不只有工作。有一天，我们遇到了克莱（Clay）和艾琳·布莱克（Ailene Blaker），两位移居圣地亚哥的德克萨斯州人，他们来到这里是为了冲浪和组建一支乐队“克莱·布莱克和德克萨斯·洪基乐队”。克莱是一位歌手兼词曲创作人，创作了许多自己的作品。（他的一首歌《孤独的牛仔》后来成为了乡村音乐巨星乔治·斯特雷特的一首热门歌曲）。这些音乐填补了我心中的空虚，让我想起了奥斯汀。我多年来一直吹奏口琴，有时是独自吹奏，有时是尝试与像马迪·沃特斯（Muddy Waters）和吉米·里德（Jimmie Reed）这样的蓝调大师唱片一起演奏，或是与像威利·尼尔森（Willie Nelson）和维隆·詹宁斯（Waylon Jennings）这样的乡村乐手一起演奏。我开始偶尔与克莱的乐队合作，最终成为乐队的正式成员，每周二晚上都在一个叫做Stingaree的乡村酒吧与乐队一起演奏，持续了一年多。后来，乐队决定搬回德克萨斯州，在位于德克萨斯州中部山区的格鲁恩和新布劳恩费尔斯的舞厅演出。我决定继续担任我的博士后研究员的日常工作，而克莱和艾琳则非常成功，赢得了众多粉丝。    04 德克萨斯大学系统癌症中心-科学园，史密斯维尔：1977-1984                我从一位朋友那里得知，休斯顿的安德森癌症中心计划在史密斯维尔开设一个小型研究所，那里距离奥斯汀大约一个小时车程。我因此有幸获得了一个助理教授的职位，这既是我深入研究免疫学的宝贵机会，也是我重返奥斯汀的契机。 这真是一件令人欣喜的事情。我们所在的史密斯维尔位于德克萨斯州中部的Lost Pines地区，田园风光如画，坐落于国家公园的核心地带，湖泊宁静，徒步小径蜿蜒。实验室距离镇上大约7英里，我们时常能在实验室里邂逅鹿、犰狳等野生动物。当时，我们仅有6名教员，整个团队可能也就50人左右。但正是这种规模，让我们形成了强烈的团队精神，每当需要额外人手时，我们总是齐心协力，共同应对。我们虽然工作繁重，却也尽享奥斯汀的音乐文化。令人振奋的是，这里不仅有众多昔日的音乐巨匠，还有像史蒂维·雷·沃恩（Stevie Ray Vaughn）、贝托（Beto）和费尔·莱恩（Fairlanes）等新一代音乐人的身影。 实验室名义上的研究主题是致癌性，而我的主要项目则是制造单克隆抗体，并用它们来检测肝细胞在癌变过程中细胞表面的变化。我与同事道格拉斯·希克森（Douglas Hixson）在这方面取得了显著进展，同时我也拥有足够的自由去探索自己在T细胞生物学领域的研究兴趣。 正是在史密斯维尔工作期间，我有幸聆听了欧文·魏斯曼（Irv Weissman）在休斯顿主校区的一场讲座，这为我带来了许多启发，并激发了我设计一系列关于T细胞抗原受体（TCR）识别机制的实验的想法。在当时，TCR被视作免疫学的“圣杯”，众多知名实验室和科学家都热衷于寻找TCR，因为它的识别机制是解开T细胞奥秘的关键。T细胞能够识别MHC和抗原呈递细胞（APC）上的抗原，但问题依然悬而未决：是哪些具体分子使得T细胞能够进行这种相互作用？为了解开这个谜团，我制备了一系列单克隆抗体，用于识别小鼠T细胞淋巴瘤的克隆型抗体，并设计了一套生化实验。在研究生布拉德利·麦金太尔（Bradley McIntyre）的协助下，我们成功鉴定了TCR的蛋白质结构。这一发现引起了广泛关注，我也因此收到了多个高级别会议的邀请。    Irv Weissman 此后，一场寻找编码TCR基因的竞赛拉开了序幕。我利用在欧文·魏斯曼（Irv Weissman）实验室做访问科学家的机会，进行了旨在寻找TCR基因的实验。然而，在这场竞赛中，其他杰出的科学家如马克·戴维斯（Mark Davis）、史蒂夫·赫德里克（Steve Hedrick）以及马克·马克（Tak Mak）捷足先登，他们率先发现了TCR基因。 尽管如此，我在欧文实验室度过的时光依然为我开启了一个全新的研究世界。之后，我受邀前往加州大学伯克利分校进行研讨会，并最终获得了终身教授的职位。    05 加州大学伯克利分校：1984年至2004年 加州大学伯克利分校是一个了不起的地方，充满了聪明、有创造力的人寻求知识。我在加州大学伯克利分校的那段时间，我与许多优秀的同事和学生进行了互动。那是一段充满发现、共治的时光，白天长时间在实验室工作，夜晚则和实验室里的所有人一起狂欢。马克斯·克鲁梅尔（Max Krummel）对此做了最好的描述，他说实验室里充满了许多个性鲜明的人，他们非常享受彼此的陪伴，一起工作，一起玩乐，像一个家庭，或者像一艘海盗船充满了伟大的人有一个伟大的时间，即使他们继续驾驶船在正确的方向。我们都努力去理解T细胞活化及其调节的基本方面。这是令人兴奋和兴奋的时刻。我记得许多科学会议，特别是在阿西洛马的会议上，我的实验室成员会在白天进行激烈的科学讨论，然后在晚上在海滩上燃起篝火，跳舞唱歌，直到日出。 在加州大学伯克利分校，我还首次担任领导职务，包括在分子和细胞生物学系主持一个新成立的免疫学部门，随着部门的不断发展招聘教师，并为年轻科学家的成功建立一个支持性的环境。我应该指出的是，我的指导策略包括保护教师免受官僚主义的影响，提供资源，如实验室空间、资金和合作，鼓励人们追求他们的科学激情，基本上让他们自己追求自己的目标，在需要的时候给予一些指导。我为我聘请的优秀教师感到非常自豪，他们中的大多数人很快就升到了各自领域的顶尖水平。分享数据和对我们研究发现的解释是一件快乐的事情。 我还试图在我的实验室和部门中激发一种“努力工作，努力玩乐”的文化。我们总是鼓励新的想法和项目，也鼓励下班后喝一杯，讨论成功和失望。与伯克利人建立的联系是终身的，因为他们是在同志情谊和共同愿景的基础上建立起来的。    在伯克利，我自己的科学愿景是明确的：破译T细胞反应的调节方式。T细胞反应的整个过程从TCR开始。TCR是信号的“第一步”，可以与汽车的点火开关相比较。我们需要打开汽车，启动T细胞活化的过程，但我们知道这还不够。第二，共刺激信号，这只能提供专门的APC，如树突状细胞是必需的。没有第二个信号，T细胞无法增殖，无法对抗原作出反应，这种状态被定义为无能。1992年，菲奥娜·哈丁（Fiona Harding）在我的实验室发现，CD 28，T细胞表面的另一种蛋白质，是充分和必要的，为幼稚的T细胞的完全激活提供第二个信号，并防止诱导T细胞克隆的无能。CD28可以比作汽车中的油门踏板，它可以让汽车开始运动。 尽管如此，还有一个重要的拼图尚未解决。另一种T细胞表面受体CTLA-4已被发现与CD28具有显著的同源性。关于CTLA-4的潜在功能，科学界尚未达成共识，因为大多数人认为它是另一种阳性共刺激因子。在1993年和1994年，我的实验室和杰夫·布鲁斯通（Jeff Bluestone）的实验室的研究最终证明CTLA-4是一种直接对抗CD28的负性共刺激因子。CTLA-4可以比作汽车中的制动器，它的作用是在反应造成任何损害之前停止反应。 克鲁梅尔不知疲倦地进行了一些实验，重点是确定CTLA-4的作用。在证实CTLA-4作为抑制性T细胞反应的受体后，我立即设计了实验，以验证CTLA-4抗体阻断将导致肿瘤根除的想法。我向达纳·利奇（Dana Leach）概述了这些实验，他给小鼠注射了肿瘤，然后用抗CTLA-4进行治疗。他给我看了1994年第一次实验的结果，让我大吃一惊。接受治疗的小鼠均排斥肿瘤。太令人震惊了。通过阻断单分子CTLA-4，我们逆转了肿瘤的生长和死亡！我知道我们必须以盲目的方式重复实验，立即确认数据。 但达纳要在圣诞假期去看望他的家人，他没有时间重复这个实验。我们同意做一个双盲实验，他给一组新的老鼠注射肿瘤，一半用抗CTLA-4抗体治疗，另一半不治疗，我不知道哪组是哪组。他布置好实验后就离开了。我每天监测这些小鼠并记录所有小鼠的肿瘤生长情况。起初，我很失望，因为所有的小鼠都表现出同样的肿瘤生长。但在第14天左右，我注意到一些老鼠的肿瘤似乎已经停止生长了。在接下来的几天里，一些老鼠的肿瘤明显缩小，并最终消失。当然，所有最终排斥肿瘤的小鼠都获得了抗CTLA-4抗体。又是一个灵光乍现的时刻！我知道我们刚刚找到了一种治疗癌症的方法。我们在小鼠身上进行了许多其他实验，并用各种肿瘤类型一遍又一遍地证实了我们的数据。我们没有发现任何不能用CTLA-4阻断剂作为单药治疗，或与其他药物，如化疗，放疗，疫苗或局部消融治疗的肿瘤。 我们清楚地证明了CTLA—4是T细胞上的抑制信号，这是第一次描述了T细胞反应的抑制途径，我们证明了阻断CTLA—4可以导致肿瘤的根除。我们试图说服许多不同的制药公司在未来5年与我们合作，但由于他们对该领域的怀疑，在许多其他免疫治疗药物如疫苗和细胞因子疗法的临床试验失败后，我们几乎没有取得成功。很多人不相信，用一种不以肿瘤细胞为靶点，而是以T细胞为靶点的药物治疗癌症是可能的。肿瘤学领域的研究主要集中在识别癌细胞中的基因突变，然后针对这些特定的突变使用药物，尽管这样的研究表明肿瘤突变会不断变化和积累，这将导致从基因靶向药物中逃逸。我认为这些突变会引起T细胞的反应，因此，我们需要靶向T细胞来提高它们对这些肿瘤突变的反应。我重复了我的观点，即免疫系统是一个活的、不断进化的系统，如果我们允许细胞发挥作用，通过清除抗CTLA-4的制动器，细胞将跟上肿瘤的进化，从而消除肿瘤并治愈患者。我的主张遭到了一次又一次的怀疑。幸运的是，我的朋友艾伦·科尔曼（Alan Korman）说服了Medarex生物技术公司的尼尔斯·隆伯格（Nils Lonberg），他认为帮助我们的项目是值得的。Medarex拥有一项非常适合这项任务的技术：抗体基因被人类基因取代的小鼠可以直接产生人类抗体。艾伦加入了Medarex，并与尼尔斯一起很快生产出了一种抗体（MDX—CTLA—4或MDX—010），在进入临床试验时被美国食品和药物管理局重新命名为易普利姆玛单抗。    Nils Lonberg 早期试验是有希望的，在一个阶段有客观的反应。ipilimumab在黑色素瘤中的试验，以及在前列腺癌、肾癌和其他几种癌症中的一些小型试验。虽然这引起了相当大的兴奋，但我听到了令人不安的报告，即ipilimumab在以无进展生存期（PFS）为终点的更严格的试验中失败。我开始担心临床研究人员可能没有充分认识到阻断CTLA—4的生物学原理，而是将其作为杀死癌细胞的常规抗癌药物来对待，而不是作为一种通过去除抑制信号来激活免疫反应的药物。 尽管我非常喜欢加州大学伯克利分校，但我开始感到有必要深入了解癌症临床试验，而这在伯克利分校是不可能的。2003年，哈罗德·瓦慕斯（Harold Varmus）和托马斯·凯利（Thomas Kelly）给了我一个机会，让我在曼哈顿的MSKCC（斯隆凯特林纪念医院癌症中心）领导免疫学项目，我接受了这一机会，不仅是为了建立一个世界级的免疫学项目，也是为了接近抗CTLA-4试验，其中许多试验都是在MSKCC进行的。    06 纪念斯隆—凯特琳癌症中心：2004年—2012年 2004年夏天，我来到曼哈顿，大部分实验室都完好无损。在接下来的8年里，我尽力帮助托马斯·凯利（Thomas Kelly）聘请了一批我们能找到的最好的免疫学专家，我觉得我们成功地建立了一个真正壮观的基础免疫学小组，他们参与了与癌症问题相关的各种研究。我自己的实验室继续研究阻断免疫检查点的机制，提高疗效的新组合，并确定和表征新的检查点，也可能有针对性地提高检查点封锁的疗效。 在MSKCC最大的乐趣之一是结识了被许多人认为是现代肿瘤免疫学和免疫疗法之父的洛伊德·奥尔德（Lloyd Old）博士。我很幸运有他这样的朋友和导师。劳埃德的一句咒语，至今仍能让我产生共鸣：“我们必须向每一位患者学习！”洛伊德（Lloyd）和帕德马尼·沙玛（Padmanee Sharma）博士，这位即将完成她在洛伊德指导下作为免疫学家的博士后研究的肿瘤学家，一直在与Medarex团队合作，设计并进行针对ipilimumab的临床试验。 沙玛博士在患者护理、临床试验和免疫学方面的经验令人印象深刻，她于2004年离开MSKCC，开始在德克萨斯大学MD安德森癌症中心开启自己的独立职业生涯。我们约定保持联系，并努力更好地了解CTLA-4阻断如何影响患者的免疫反应。 在MSKCC，我与杰德·沃尔乔克（Jedd Wolchok）博士密切合作，他是在转移性黑色素瘤患者中领导抗CTLA-4试验的临床研究者。杰德和我与百时美施贵宝（BMS）合作，其中包括雷切尔·汉弗莱（Rachel Humphrey）博士，她与Medarex团队一起领导抗CTLA-4的临床试验开发。Rachel和我成为了同事和好朋友，甚至是我们与汤姆·加克耶夫斯基（Tom Gakjewski）和帕特里克·黄（Patrick Hwu）成立的新乐队的成员，这两个人都在新兴的免疫肿瘤学领域工作。很自然地，我们同意将新乐队命名为“检查点”。乐队已成长为包括一个完整的喇叭部分与吉德在大号，并有相当大的曲目摇滚乐，布鲁斯和流行歌曲。我们在科学会议上玩得太开心了！再一次，“努力工作，尽情玩乐”的主题贯穿了我在微软亚洲文化中心的岁月。    Jedd Wolchok 在此期间，BMS面临着一个关键的决定，这将决定免疫检查点阻断作为癌症治疗策略的命运。ipilimumab治疗转移性黑色素瘤的III期注册试验已经开始，终点为无进展生存期。虽然这个终点对细胞毒性药物是合理的，但尚不清楚它是否适合于CTLA-4的阻断。我们在小鼠模型中的工作表明，抗CTLA-4在T细胞启动时起作用，并允许T细胞扩增到大量以处理肿瘤块。在我们对小鼠的临床前研究中，肿瘤几乎总是在消退之前生长。当然，有很多原因导致小鼠实验结果的细节可能不能反映临床研究结果。更严重的问题是，PFS是许多早期试验评估的终点之一，许多早期试验未能使用PFS终点确定临床获益。另外，辉瑞制药用不同的抗CTLA-4抗体进行的试验也失败了。BMS的选择是停止他们的抗CTLA-4试验，或者承担以总生存期为终点的试验的巨大额外成本，这可能需要许多年才能完成。停止BMS III期抗CTLA-4试验的压力是巨大的，但包括帕姆·夏尔马（Pam Sharma）和杰德·沃尔科克（Jedd Wolchok）在内的临床研究者，以及包括雷切尔·汉弗莱（Rachel Humphrey）和埃利奥特·西加尔（Elliott Sigal）在内的BMS团队成员，都支持继续进行这项试验，并取得了胜利。    在等待未来几年III期试验结果的同时，我们都继续我们的研究。我们被邀请参加许多科学会议，在那里我们会与该领域的其他研究人员见面，包括Pam，白天在讲台上发表演讲，晚上在酒吧喝酒，分享我们的数据。这是一个激动人心的时刻，因为我们都分享了来自不同机构和不同临床试验的经验。那些参与CTLA-4相关研究的人成为了越来越多的调查者。Anti-CTLA-4在早期临床试验中用于转移性黑色素瘤患者，在2006年，Pam与我们分享了她正在对膀胱癌患者进行术前研究，她也观察到这些患者的肿瘤消失。 她还对肿瘤和患者血液样本进行了新的免疫监测研究，并确定表达诱导型共刺激因子（ICOS）的CD-4 T细胞是抗肿瘤反应的关键组成部分。令我印象深刻的是，她设计的研究既能提供重要的临床数据，又能为抗CTLA-4治疗反应的科学机制提供新的见解。我请她与杰德和我本人合作研究ICOS + T细胞在黑色素瘤中的作用，我们在这些研究和其他研究中发现，新的ICOS阳性T细胞对患者和动物模型的抗 CTLA-4治疗效果起因果作用。 多年来，我们的调查团队扩大到包括更多的人。抗CTLA-4的临床成功为肿瘤免疫治疗开辟了一个新的领域，称为免疫检查点治疗。科学会议上有越来越多的关于免疫检查点治疗的讨论。在会议上的免疫治疗会议，以前只有不到50人参加，需要越来越大的房间，因为数百人，然后数千人参加。癌症免疫疗法从一个边缘科学变成了一个被比作爆满的摇滚音乐会的活动，这很合适，因为我们的乐队在一些科学会议之后为同样不断增长的粉丝基础表演。    2010年6月，ipilimumab的III期临床试验结果最终于在美国临床肿瘤学会（ASCO）年会上公布。观众们已经习惯了多年来向小观众展示的免疫疗法试验的失败，这让他们兴奋不已：ipilimumab成功地延长了黑色素瘤患者的中位总生存期。这在黑色素瘤患者使用其他药物的试验中从未有过报道。几年后，当获得足够的数据时，一项回顾性研究表明，数千名转移性黑色素瘤患者经历了一个疗程的治疗，通常包括4个剂量的治疗超过3个月，10年后仍然活着。 Ipilimumab的作用机制 2011年3月，我在冷泉港实验室参加了一个关于黑色素瘤的小型班伯里会议，我紧张地查看我的电子邮件，因为那天是美国食品与药物管理局计划宣布其对ipilimumab的决定的日子。大约在上午11:30，我收到了一封来自Alan Korman的电子邮件，里面有一张他和尼尔斯·隆伯格一起喝威士忌庆祝的照片！这是我的第一个迹象表明，来自FDA的消息是积极的，抗CTLA-4已成为黑色素瘤患者的标准治疗。 我见过很多用抗CTLA-4抗体成功治愈的病人，包括莎伦·贝尔文，她多年来成为我的好朋友。不幸的是，在我在MSKCC的时间里，我也经历了许多损失，包括我的兄弟迈克在2005年去世，我的朋友和导师劳埃德Old在2011年死于转移性前列腺癌。抗CTLA-4导致肿瘤根除，甚至治愈了一些患者，但不是所有患者，而且对于某些肿瘤类型的患者，如前列腺癌和胰腺癌，抗CTLA-4似乎根本不起作用。我熟悉Pam的工作重点是评估来自临床试验的患者样本，以确定抗CTLA-4治疗的反应和耐药性机制，包括她在2009年设计的前列腺癌患者试验，我确信我们需要扩大这些研究以建立一个更大的项目。    我可以很有把握地说，多年来我和Pam的合作已经成为我科学生涯和个人生活中的一个亮点。随着时间的推移，我们建立了一个显着水平的相互尊重，钦佩和爱。最终我们不仅成为了科学上的伙伴，也成为了生活上的伙伴。 07 德克萨斯大学MD安德森癌症中心：2012年至今 在MSKCC，我的实验室继续探索通过抗CTLA-4治疗来改善抗肿瘤反应的方法。我们进行了许多实验，包括联合化疗，放疗，冷冻消融术和与其他免疫检查点代理。抗CTLA-4在早期临床试验中取得一定的临床成功后，许多研究者开始寻找其他潜在的抑制分子。这些研究发现PD-1/PD-L1通路是另一种调节T细胞反应的抑制性通路。临床试验还导致FDA批准抗PD—1和抗PD—L1抗体作为癌症患者的治疗药物。我们的实验室还表明，联合抗CTLA-4和抗PD-1治疗可改善小鼠的抗肿瘤反应。 这些数据也被翻译到临床和美国FDA批准的抗CTLA-4联合抗PD-1治疗黑色素瘤患者和肾癌患者。再次，这些研究表明，一些患者对治疗有反应但是，有些病人没有。我知道，就释放免疫系统的全部力量来治疗癌症而言，我们还处于冰山一角。我想通过建立一个翻译研究项目来深入研究，在实验室和大量免疫检查点疗法之间快速移动，这是抗CTLA-4成功的结果。我决定搬到MDACC和Pam一起建立免疫治疗平台。 2013年，我离开MSKCC与Pam合作，Pam已经在进行基于机制的临床试验，研究接受免疫检查点制剂的患者的免疫反应。我是MDACC的免疫学主席。我还在我的实验室里继续研究基本的免疫机制我们最近证明了CTLA-4阻滞剂和PD-1阻滞剂之间的显著差异。此外，基于Pam的临床和验室研究，已经建立了泌尿生殖系恶性肿瘤的转化研究计划，我与机构领导合作，将这一转化模式扩展到整个机构，涵盖18个不同的部门和多种肿瘤类型。    Pam和我建立并领导了免疫治疗平台。我们与该机构的医生合作，从接受免疫检查点抑制剂临床试验或其他联合免疫治疗研究的患者身上获取肿瘤样本并进行分析。我们目前参与了100多项临床试验的免疫监测研究。我们的目标是获得对治疗方法的机制洞察，使我们能够开发基于理性的联合治疗，将免疫肿瘤学的好处带给更多类型的癌症患者，以获得治愈的目标。 当然，我在MSKCC的时光也回荡着我的座右铭：“努力工作，尽情玩乐”。我在休斯顿有第二个乐队叫CheckMates。我继续在检查点和检查伴侣的活动中演奏口琴。我还有幸与威利·尼尔森（Willie Nelson）和米奇·拉斐尔（Mickey Raphael）一起演奏，我认为他们是这个星球上最伟大的口琴演奏家。我继续追随着我对科学和生活的热情，我真的很感激能有幸用一生的时间研究我感兴趣的生物学基本问题，这些问题最终帮助了癌症患者。 参考资料 James P. Allison Biographical

九年前，莉萨·海恩斯（Lisa Haines）悲观地得知，她之前通过化疗抑制的肺癌又复发了。正当这名患者准备接受现实，主治医生推荐了一种免疫疗法，Opdivo。 海恩斯成了美国马萨诸塞州艾迪森吉尔伯特医院首位接受Opdivo治疗的患者，那是2015年12月。到次年8月，肺部炎症中断了治疗过程，但扫描显示海恩斯的病情已经稳定。近十年后，她体内已经检测不到癌细胞。 “我今天能活下来全靠这些药物，”海恩斯说，“它们起作用的时候真是奇迹。” Opdivo由BMS开发，是第二款在美国上市的PD-1抑制剂。第一款是默沙东的Keytruda，10年前获得FDA的批准。 Keytruda在美国的首次获批比Opdivo早几个月。起初，它的市场非常小众，专门用于治疗无法手术的黑色素瘤患者，或者是疾病已扩散且无法用其他药物控制的人群。可如今，Keytruda已成为年度销售额最高的单品，光是在美国就斩获了40个适应症。 除了Keytruda和Opdivo，另有7种阻断PD-1通路的药物已上市。这些利用人体免疫系统对抗肿瘤的疗法，十年间治疗了数百万患者。 在此过程中，它们重塑了患者和医生对癌症治疗效果的期望。对于肺癌，结节的扩散现在最常通过基于Keytruda的组合方案来控制。对于黑色素瘤，转移性皮肤病变的主流疗法，是Opdivo与另一种名为Yervoy的免疫疗法叠加。面对肾脏、肝脏、胃、乳腺和淋巴系统的肿瘤，医生可以选择免疫疗法，而不是效果较差或毒性更大的既往干预措施。 MD安德森癌症中心专门治疗黑色素瘤的肿瘤学家侯赛因·陶比（Hussein Tawbi）说，自己如今谈论的可以是实现治愈50%的患者。 PD-1免疫疗法的成功，也为治疗树立了高标准——此后几年，药企和研究人员花费了数十亿美元试图超越它，但都未能成功。自PD-1药物问世以来，只有一种新型“检查点抑制剂”获得批准，这无疑与人们的设想背道而驰。 现在，就连默沙东也开始将更多的研究重点，转向如何用Keytruda治疗其他类型癌症，而不是大力寻找下一个PD-1药物。 “我们以为已经拥有足够的科学知识来揭开生物学的神秘面纱，但事实并非如此，我们还没有完全做到这一点。”曾任BMS研发战略与规划主管、现任Mural Oncology首席执行官的卡罗琳·勒夫（Caroline Loew）说。 1 科利毒素 几十年来，治疗癌症的主要方法是化疗，它通过毒害快速分裂的细胞来阻止肿瘤生长。但化疗也会影响健康细胞，导致脱发和神经损伤等副作用。 20世纪90年代到21世纪，随着更精准的疗法出现，癌症治疗取得了巨大进步。 抗体药物赫赛汀（Herceptin）改变了医生对HER2蛋白及其在乳腺癌中作用的看法。化学药物格列卫（Glivec）则大大改善白血病患者的治疗前景。虽然这些靶向治疗的毒性比化疗小，但它们的适用范围有限。 免疫疗法的工作原理不同。肿瘤细胞可以逃避免疫系统（特别是抗感染T细胞）的检测和杀伤，而Keytruda、Opdivo及其同类药物有助于阻止这个结果。另一种被称为CTLA-4抑制剂的免疫疗法，则会增强T细胞寻找和消灭肿瘤细胞的能力。 不过，了解免疫系统在癌症中的作用的道路十分漫长。一个多世纪以前，科学家们还在猜测其中的关系。最著名的是例子发生在19世纪90年代，一位名叫威廉·科利（William Coley）的外科医生注意到，一些癌症患者在遭受细菌感染后，肿瘤意外缩小了。 在当时，X射线被视为治疗癌症的最佳方法，而科利却尝试将细菌注射到癌症患者的肿瘤中。“他发现，患者会产生强烈的炎症反应。然后在几天之内，肿瘤就会消失。”华盛顿大学病理学和免疫学教授罗伯特·施赖伯（Robert Schreiber）介绍说。 施赖伯研究过癌症和免疫系统如何相互作用。科利那个时代的科学家，却没有办法弄清免疫系统机制。直到新的工具出现，在20世纪60、70年代，他们才得以用免疫功能低下的老鼠尝试新的实验。 不幸的是，这些实验并未取得任何有意义的结果。挫折拖慢了该领域的发展数十年。 为免疫疗法的突破奠定基础的施赖伯，开展了一项关于干扰素-γ这种免疫信号化学物质的研究，实验小鼠体内缺乏T细胞表达的某种基因。结果发现，经过特殊培育的消暑罹患癌症的几率更高，发病速度更快。 “我们不敢相信，”施雷伯说，“所以我们一遍又一遍地重复实验，得到的答案都是一样的。” 从本质上讲，他证明了前人没有证明的事情：免疫系统较弱的小鼠无法抵抗癌症。相关研究促成了癌症“免疫编辑”理论，该理论认为，尽管免疫系统可以摧毁肿瘤细胞，但在某些情况下，这种反应只能在短时间内抑制癌症。在此期间，变异会帮助肿瘤“逃脱”免疫攻击。 2 免疫登场 施雷伯的成果为其他研究人员提供了帮助。其中包括詹姆斯·艾利森（James Allison），他与本庶佑（Tasuku Honjo）因发现癌细胞如何保护自己免受免疫系统攻击，最终获得诺贝尔奖。 本庶佑与詹姆斯·艾利森获得2018年诺贝尔生理学或医学奖 艾利森和芝加哥大学的科学家发现，CTLA-4分子可以调节T细胞对肿瘤的反应。癌细胞上表达的某些蛋白质，可以利用CTLA-4来告诉这些T细胞停止攻击，从而导致肿瘤逃逸。 这种分子和其他分子被称为免疫“检查点”，可以检查或抑制人体的免疫反应。由本庶佑领导的日本研究人员分别发现了另一个检查点——PD-1——最终成为Keytruda和Opdivo的作用对象。 1995年，艾利森首次公布了CTLA-4的数据，但几乎没有人愿意帮他将研究成果转化为可用于人体试验的药物。当时的一大障碍在于，许多MNC认为，肿瘤免疫疗法是死路一条。此前研发治疗性癌症“疫苗”的尝试都失败了。 “我接触过的很多公司都表示，免疫疗法从来没起过作用。它永远不会起作用。”艾莉森回忆道。 让问题更加复杂的是，BMS拥有靶向CTLA-4的药物的知识产权，这使得其他药企的入局颇为谨慎。最终，通过一些学术关系，艾莉森与一家名为Medarex的公司达成合作，后者将他的成果转化为临床研究。 Medarex很着急。在利用艾莉森的科学发现设计出一种阻断CTLA-4的抗体后，这家Biotech仅用了466天就将它从实验室推向临床研究。 曾帮助Medarex、BMS开发免疫疗法的尼尔斯·朗伯格（Nils Lonberg）称，这一速度直到后来被再生元在开发COVID抗体时才打破。 “我们不知道这个项目是否会成功，”隆伯格说，“如果不成功，我们不想在这上面花费任何时间和金钱。” 但是，Medarex的药物奏效了。第二位接受治疗的试验患者是一名年轻女性，她的复发性黑色素瘤非常严重，转移性肿瘤导致她的肺部塌陷，病入膏肓。不过，免疫疗法让她的肿瘤缩小到可以通过手术切除的程度。 医生大吃一惊。在后续的影像扫描中，艾莉森回忆起放射科医生的话说：“这肯定是搞错了，因为任何地方都没发现肿瘤细胞，所以一定是找错了病人。” 那位病人2024年仍然活着。 2004年，BMS与Medarex合作开展免疫疗法研究，最终促成Yervoy和Opdivo上市。合作五年后，BMS又以24亿美元收购了其这家Biotech。 然而，随着BMS的试验不断深入，结果开始让那些习惯了新药治疗黑色素瘤的医生感到失望。 陶比记得，当时许多医生建议治疗转移性黑色素瘤的第一步，就是免疫疗法的临床试验。“我们可以给患者进行化疗。很少情况下，这种方法会有所帮助，但几乎从来没有持久的反应。”威尔康奈尔医学院肿瘤学家杰德·沃尔乔克（Jedd Wolchok）说。 Yervoy最重要的数据，是在2010年ASCO会议上公布的。它们显示，与实验性癌症疫苗相比，该药可以帮助黑色素瘤患者延长生命。 2011年，FDA批准Yervoy上市。但Yervoy对肠道、肝脏、肾脏和其他器官的严重副作用，令人难以忍受。而且在早期，医生们不愿意使用类固醇，而这些类固醇后来被证明在控制药物毒性方面是有效的。 由于Yervoy的使用受到副作用的限制，研究人员希望寻找到另一种免疫疗法——在阻止黑色素瘤方面同样有效，但对患者来说更容易接受。 3 巨头角逐 2010年代初，主要销售治疗心血管和呼吸系统疾病药物的默沙东，正面临巨大的“专利悬崖”，其哮喘药物Singulair等畅销药物即将失去市场独占权。 默沙东当时还在消化一笔巨额收购，即2009年以410亿美元买下先灵葆雅。此前两年，先灵葆雅又收购了Organon Bio Sciences，这是一家荷兰化学公司的人类和动物健康部门。 2009年先灵葆雅被默沙东收购 先灵葆雅的着眼点是Organon在中枢神经系统疾病和女性健康方面的产品，而非一种鲜为人知的PD-1抗体lambrolizumab。当默沙东入主时，lambrolizumab也不是开发的首要目标——据报道，它甚至被挂牌出售。 不过，就在那时，BMS将Yervoy推进到后期研究阶段，引起了默沙东科学家的注意。 默沙东前首席医学官罗伊·贝恩斯（Roy Baynes）表示：“当时，除了Yervoy之外，整个免疫肿瘤学领域都处于起步阶段。真正让默沙东重新振作起来开发这款药物的原因是，人们越来越意识到PD-1似乎会变得很重要。” 为应对这一情况，默沙东重新启用了lambrolizumab，将其更名为pembrolizumab继续开发。而由于收购了Medarex，BMS也拥有自己的PD-1抑制剂Opdivo。两家公司开始竞相将药物投入临床，并获得批准。 2013年ASCO会议为这两家公司提供了一个平台，展示来自黑色素瘤试验患者的初步数据。贝恩斯当时供职于安进，与默沙东研究主管罗杰·珀尔穆特（Roger Perlmutter）有过共事。他们两人都出席了那次活动。 贝恩斯回忆说，珀尔穆特找到了他，并邀请他加入默沙东一起开发免疫疗法。 华尔街普遍认为，珀尔穆特、贝恩斯和默沙东研发团队正在追赶BMS。事实上，默沙东以灵活的策略追赶上来——以大规模I期试验为中心，从初始剂量测试转变为更全面的安全性和有效性评估。 默沙东凭借该策略，在2014年9月拿到了FDA对Keytruda治疗黑色素瘤的加速批准，比Opdivo提前三个多月进入美国市场。 相较于Yervoy和CTLA-4抗体，PD-1药物具有显著优势。陶比称，PD-1药物比Yervoy“好9倍”——“疗效高3倍，毒性低3倍”。免疫治疗开始改变患者的生活。 除了黑色素瘤之外，两家公司还在其他适应症展开争夺。 2015年10月，Keytruda比Opdivo提前一周，获批用于化疗后病情恶化的肺癌患者。然而，二者存在一个重要区别。Keytruda的适用人群必须检测出PD-L1（PD-1受体结合的蛋白质）呈阳性，而Opdivo的使用不受限制。 BMS在生物标志物上的取舍，最终导致其遭遇了巨大挫折。在一线治疗试验中，默沙东招募的患者至少50%的肿瘤细胞呈PD-L1阳性，而BMS将相应标准设为5%。此外，默沙东设计试验时，招募了更多患者，并进行更长时间的随访，这也为Keytruda的成功提供更多机会。 默沙东的成功，证明了Keytruda与化疗相比具有生存优势。而BMS的失败，令公司市值损失了数十亿美元。 “它摧毁了BMS，”朗伯格说，“我们受到投资者的巨大压力。它彻底改变了公司。这只是一次糟糕的试验设计，但我们无法挽回。” 两家公司在争夺主导地位的过程中，寻求将自己的药物与其他药物结合起来，以提高生存率。默沙东主要专注于将Keytruda与化疗结合，而BMS则将Opdivo与Yervoy、化疗进行组合测试。 近来，默沙东和BMS将重点专向早期癌症治疗。研究表明，免疫疗法有助于早期缩小肿瘤，使其可以通过手术切除。这些药物目前还被用作后续治疗，以防止癌症复发。 过去十年，默沙东和BMS的药物获得了多种癌症类型的批准。这些成功引发了其他MNC的淘金热：首先是罗氏的Tecentriq，然后是默克、阿斯利康、再生元、GSK等公司开发的药物。 默沙东和BMS也成为寻求开发新型抗癌药物的公司的首选合作伙伴，过去十年里，开展了数百项联合试验。 根据默沙东统计，Keytruda已经治疗了250万人，目前有1600项研究。在今年的ASCO会议上，默沙东首席执行官罗伯特·戴维斯（Robert Davis）表示，他们已花费460亿美元开发Keytruda，预计到2030年将再投资200亿美元。 相比之下，BMS称，Opdivo已用于治疗180万人，并在500项临床试验中进行了测试。 4 患者与医生 对于患者来说，很难低估免疫疗法的影响。 肺癌幸存者海恩斯，自2016年停止Opdivo治疗以来一直没有复发。而海蒂·纳夫曼-昂达（Heidi Nafman-Onda）也在阿斯利康的Imfinzi介入下，获得新生。 此前，昂达在卵巢囊肿治疗后的一次扫描中得知自己患有3A期肺癌。她最初被告知，自己的情况没办法进行手术。2020年1月，她结束了为期一年的Imfinzi治疗。“直到今天，我都没有任何患病的迹象。”昂达说。 帕梅拉·贝里希尔（Pamela Berryhill）难以忍受Imfinzi和其他治疗肺癌的药物的副作用，但她发现，Keytruda和化疗Alimta是一种可以耐受的治疗方案。 “他们告诉我，这将是我一生的治疗，”贝里希尔说，“我可以想象自己在余生中都快乐地接受这种治疗，因为副作用很小，可以忍受——只是在治疗后给自己一点时间来应对疲劳和头脑混乱的感觉。” 对于多年来一直从事肺癌治疗的医生来说，这是一个了不起的转折。 “我在90年代就读于医学院，在21世纪初担任肿瘤内科住院医师。我们当时使用的是老式的铂类化疗，其他治疗方法就不多了。”MD安德森癌症中心的胸腔、头颈癌症专家蒂娜·卡斯科内（Tina Cascone）说。现在，有大量药物可用于提高生存率。 不过，PD-1药物并非万能药。虽然在许多癌症中，它们的效果优于替代疗法，但有时是大多数接受治疗的患者并未获得改善。 检测某些生物标志物可以帮助确定最有可能对治疗有反应的患者，却并不能保证一定有效。到目前为止，免疫疗法似乎也难以介入脑癌、卵巢癌、前列腺癌和血癌，原因尚在研究中。 “并非所有患者都能从这些治疗中获益，”卡斯科内说，“有些患者仍会出现严重的副作用，影响生活质量。” 因此，我们仍需要进行更多研究，来确定哪些患者会受益，以及如何更好地定制免疫疗法。 5 模仿陷阱 PD-1药物无疑改善了癌症治疗。然而十年来，想要复制这种成功的尝试事倍功半。 Tagrisso、Ibrance等新型靶向治疗已帮助某些实体肿瘤患者，而在免疫治疗领域，Kymriah等工程细胞疗法可为血癌患者带来持久的生存益处。问题是，它们的覆盖范围比Keytruda或Opdivo更有限。 尽管BMS已成功开发出一种基于免疫检查点LAG-3的新型药物，其他公司在探索免疫系统对抗肿瘤的尝试，大多以失败告终。 默沙东并不认为其未来在新型肿瘤免疫疗法上。相反，它更倾向于靶向治疗。戴维斯在今年ASCO会议上表示：“我们不会说，让我们找到下一个Keytruda。那只是昙花一现。我们正在研究的大部分疗法都非常具有针对性。” 沃尔乔克认为，进展缓慢的原因之一，是制药公司和学术界花费了太多时间、金钱，试图开发新的PD-1产品或将PD-1药物与新药物结合起来，找到附加效益。 “我们没有理由需要这么多PD-1抑制剂，”他说，“如果我们尝试发现另一个基础检查点，而不是复制类似的药物，结果会怎样？” 在PD-1之后测试的检查点抑制剂本身并不是特别有效。尽管如此，药企还是在寻找下一种免疫疗法的经济前景诱惑下，推动它们进行昂贵的联合试验。 按照沃尔乔克的说法，单药的作用非常重要。“我们所说的IO-IO组合，也就是把两个免疫检查点药物放在一起，一直没有给人留下深刻的印象。” 然而，艾利森认为，其他检查点抑制剂尚未得到正确评估。 “我们必须改变对测试的看法，”他补充道。他的实验室目前正在进行迭代式小规模试验，以帮助找出针对其他检查点的获益。艾利森还指出，一些免疫检查点似乎直到肿瘤细胞首次接触PD-1或CTLA-4药物时才会出现。 BMS仍将免疫疗法视为支柱，正把组合疗法扩展到新兴药物类别，例如精准靶向放射疗法和化学疗法。BMS首席商务官亚当·伦科夫斯基（Adam Lenkowsky）表示：“这确实是从利用自身免疫系统对抗癌症开始的，这使我们能够产生持久、长期的生存影响。” 即便如此，整个领域仍然弥漫着失望的情绪。 勒夫表示：“组合疗法的开发自然变得非常复杂。除了LAG-3之外，所有这些工作最终一无所获。” 不过，勒夫声称，癌症免疫疗法研究遵循着一种相当典型的模式。一般来说，药物开发以十年为一个周期，而在免疫疗法方面，“我们即将看到另一次进化，又一次重大变革”。 隆伯格目前担任风险投资公司Canaan Partners的常驻高管。他承认，随着该领域的发展，一些Biotech可能会失去投资。不过整体上，他对免疫疗法也持乐观态度。 “更老练的参与者将生存下来并发展壮大，因此人们将重新对免疫疗法产生兴趣。”隆伯格说。 参考文献： 1.A decade of cancer immunotherapy: Keytruda, Opdivo and the drugs that changed oncology；BioPharma Dive 2.当默沙东要跳出阴影；同写意 3.杰克说药丨蠕虫引起癌症？诺奖委员会的一次乌龙；同写意 同写意媒体矩阵，欢迎关注↓↓↓