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注:本文不构成任何投资意见和建议,以官方/公司公告为准;本文仅作医疗健康相关药物介绍,非治疗方案推荐(若涉及),不代表平台立场。任何文章转载需得到授权。
中国药企出海是当前医药行业的一个重要趋势,这一趋势反映了中国药企在研发创新、市场拓展以及国际化战略方面的积极进展。据不完全统计,2024年1月至今至少有21起中国药企对外授权事件(因公众号定位,未统计小分子药物)。
从产品分类来看:有6款ADC产品、7款单抗产品、5款双抗产品、4款GLP-1产品、2款RNAi产品、1款疫苗产品、1款核药产品。国外药企“掘金”国产ADC的热情始终居高不下。
从企业来看:达成出海交易次数较多的是:百奥赛图(3次)、百奥泰生物(2次)和宜联生物(2次)。
从交易金额来看:21起出海交易总价值超162亿美元。其中交易金额最高的为舶望制药,以41.65亿美元将多款RNAi疗法授权诺华;此外,7项交易总价值超过10亿美元。
普众发现&Adcendo
2024年8月20日,普众发现和Adcendo共同宣布,双方就代号为ADCE-T02(普众发现研发代号AMT-754)的一种新型、高度差异化的靶向组织因子(Anti-TF)的抗体偶联药物(ADC)达成许可协议,Adcendo将获得在大中华区以外的全球独家开发和商业化权利,而普众发现将保留在大中华地区(包括中国大陆、香港特别行政区、澳门特别行政区及台湾地区)的开发和商业化权利。
根据协议的财务条款,普众发现将获得数千万美元的首付款,并在达成后续开发、监管及商业里程碑时,将收取总计超过10亿美元的总里程碑付款,以及基于全球(不包括大中华地区)净销售额的个位数至低两位数百分比的销售提成。
ADCE-T02是一种新型、高度差异化的Anti-TF ADC。其独特的抗体设计能够减弱对凝血通路的影响,同时,T1000-exatecan连接子-有效载荷技术平台经研究证明,能够放大“旁观者效应”、提高连接子稳定性,并具备克服耐药性机制的潜力。这些差异化的特性有望转化为更高的临床治疗响应率、更长的疗效持续时间以及更好的安全性,拥有更优异的治疗窗口。ADCE-T02已在澳洲申报进入临床试验,预计将于近期申报美国IND。
宜明昂科&Instil
2024年8月1日,宜明昂科与Instil Bio宣布达成协议,Instil将获得宜明昂科专有的PD-L1xVEGF双特异性抗体IMM2510以及下一代CTLA-4抗体IMM27M在大中华区以外的开发和商业化权利。
根据协议条款,Instil全资子公司(SynBioTx)将获得IMM2510和IMM27M在大中华地区以外的全球开发和商业化权利,而宜明昂科将保留在大中华地区(包括台湾、澳门和香港)的开发和商业化权利。宜明昂科将获得高达5,000万美元的首付款及潜在近期付款,并将在达成若干开发、监管及商业里程碑时,有望收取总计超过20亿美元的里程碑付款,以及基于全球(不包括大中华地区)销售净额的个位数至低两位数百分比的销售提成。
IMM2510是一种新型的、潜在同类最优的PD-L1xVEGF双特异性抗体,由抗PD-L1抗体融合到血管内皮生长因子 (VEGF) 受体而组成,结合VEGF。IMM2510已经完成了一项用于晚期实体瘤的剂量递增临床试验,并显示出多个疗效事件,其中包括PD-1抑制剂治疗失败的鳞状非小细胞肺癌 (NSCLC) 患者。
IMM27M是具有增强型ADCC活性的新一代CTLA-4抗体,旨在促进肿瘤内调节性T细胞耗损,以提高第一代CTLA-4抗体的疗效并降低其毒性。IMM27M已经完成了一项剂量递增的临床试验,显示了对晚期实体瘤患者的抗肿瘤活性,并于2024年7月在中国进入与IMM2510的联合研究。
辐联科技&SK Biopharmaceuticals
2024年7月17日,放射性药物治疗公司辐联科技宣布其与生物科技公司SK Biopharmaceuticals签署了一项对外授权许可协议。根据该协议,辐联科技授予SK公司对于FL-091放射性药物在全球范围内进行临床研究、开发、生产和商业化的独家权利,针对靶向神经降压素受体1型(NTSR1)阳性的癌症。
FL-091是一种小分子放射性配体载体,旨在通过特异性结合NTSR1,将放射性治疗药物精准递送至癌细胞。NTSR1是一种受体蛋白,在包括结直肠癌和胰腺癌在内的多种实体瘤中选择性高表达。
该项交易总额为5.715亿美元,包含首付款、研发及商业里程碑付款,另有特许权使用费未计算在内。SK公司将引进靶向NTSR1的放射性药物偶联物(RDC)项目FL-091及其备选化合物,并将其开发成一款创新型抗肿瘤药物。SK公司还对辐联科技其他预选的RDC项目拥有优先谈判权。
昱言科技&Ipsen
2024年7月11日,Ipsen(益普生)和昱言科技(Foreseen Biotechnology)公司宣布了用于治疗癌症的ADC药物FS001的独家全球许可协议。昱言科技将获得高达10.3亿美元的资金,包括首付款、开发、监管和商业化重要里程碑付款。根据协议条款,益普生将负责Ⅰ期临床试验准备活动,包括提交IND申请以及所有后续临床开发、生产和全球商业化活动。
FS001是一种具有FIC潜力的ADC药物,靶向一种全新的肿瘤相关抗原,该抗原在许多实体肿瘤中过表达,并在肿瘤增殖和转移中起关键作用。此次FS001的加入,标志着益普生获得第二款授权ADC,丰富了益普生的ADC管线矩阵。益普生高级副总裁兼早期开发主管 Mary Jane Hinrichs 表示将计划启动I期临床试验,在选定的实体肿瘤类型中评估 FS001,希望这将为世界各地的癌症患者提供关键的新疗法。
康诺亚:Belenos
7月9日,康诺亚的全资附属公司--成都康诺亚,与Belenos Biosciences公司已订立许可协议。根据许可协议,康诺亚授予Belenos在全球(除大中华地区)开发、生产及商业化集团候选药物CM512及CM536的独家权利(研究、开发、注册、生产及商业化)。CM512及CM536均为康诺亚自主开发的双特异性抗体。
作为对价,成都康诺亚将收取1500万美元的首付款和近期付款,而一桥香港控股有限公司将收取Belenos约30.01%的股权。在达成若干开发、监管及商业里程碑后,成都康诺亚亦可收取最多1.70亿美元的额外付款。于CM512及CM536 首次商业销售后开始的指定时间段内,成都康诺亚亦有权从Belenos收取销售净额的分层特许权使用费。除另有协定外,Belenos将负责承担CM512及CM536在许可地区的所有开发、监管及商业化活动的成本。
就许可协议而言,Belenos与成都康诺亚将订立供应协议,据此,Belenos将有权向成都康诺亚或其合同生产商采购所需数量的CM512及CM536以便进行该等临床试验。CM512于今年5月申报IND,CM536处于临床前阶段。
麦科思生物&Day One
2024年6月18日,美国纳斯达克上市公司Day
One Biopharmaceuticals公告已与来自中国上海的麦科思生物(MabCare
Therapeutics)达成独家许可协议,Day One将拥有在大中华区以外地区开发、生产和商业化MTX-13的全球独家权利。
根据本次协议条款,MabCare
Therapeutics获得5500万美元(约合3.99亿人民币)首付款,并有资格获得额外最多达的11.52亿美元的开发、监管注册和商业化的里程碑付款,以及大中华区以外地区净销售额的低至个位数特许权使用费(royalties)。
明济生物&艾伯维
6月13日,明济生物和艾伯维(AbbVie)共同宣布一项开发FG-M701的许可协议。FG-M701是一种用于治疗炎症性肠病的下一代TL1A抗体,目前正处于临床前开发阶段。
FG-M701是靶向TL1A的全人源单克隆抗体,该靶点在炎症性肠病中已获得临床验证。与第一代TL1A抗体相比,FG-M701通过独特的工程化改造,旨在为炎症性肠病治疗提供更高的疗效并减少给药频率,具备成为“best-in-class”的潜力。
根据协议条款,艾伯维将获得FG-M701在全球进行开发、生产和商业化的独家许可权。明济生物将获得1.5亿美元的首付款和近期里程碑付款,并有资格获得后续高达15.6亿美元的临床开发、监管注册和商业化里程碑付款,以及高达净销售额低两位数比例的分级特许权使用费。
康方生物&Summit
2024年6月3日,康方生物宣布公司与Summit Therapeutics签署了补充许可协议,在双方原有关于PD-1/VEGF双特异性抗体依沃西的合作许可协议下,拓展依沃西的许可市场范围。
根据补充许可协议,康方生物将获得7000万美元的首付款和里程碑款,以及依沃西在新增许可市场的销售提成(提成比例与2022年12月5日双方签订的合作协议的比例一致)。康方生物将继续为包括新增许可市场在内的所有许可市场供应依沃西单抗注射液,并获得供货收入。同时,在补充许可协议中,双方进一步强化了包括临床试验数据、上市申报文件等成果的跨地区共享合作条款,以加速依沃西在全球各地区的监管注册及商业化。
Summit将新增获得依沃西在中美、南美、中东和非洲等相关市场的开发及商业化独家权益。同时,Summit将继续负责包括新增许可市场在内的所有许可地区的临床开发、产品注册及商业化,及其所有相关费用。
百奥泰&STADA
5月28日,百奥泰宣布已与STADA公司就BAT2506(一款参照欣普尼开发的戈利木单抗生物类似药)签署授权许可及商业化协议。根据协议条款,百奥泰将负责BAT2506的研发、生产以及商业化供应,STADA将负责BAT2506在欧盟、英国、瑞士以及其他部分欧洲国家市场的商业化。在达到相应的里程碑事件后,百奥泰可获得首付款加上里程碑款总金额最高至1.575亿美元,以及净销售额的两位数百分比作为收入分成。
戈利木单抗是靶向TNF-α的抗体,能够以高亲和力特异性地结合可溶性及跨膜的人TNF-α,阻断TNF-α与其受体TNFR结合,从而抑制TNF-α的活性。戈利木单抗原研产品已经在全球范围内被批准用于活动性银屑病关节炎、中度至重度活动性类风湿关节炎、活动性强直性脊柱炎和中度至重度溃疡性结肠炎。
BAT2506是百奥泰根据中国NMPA、美国FDA、欧洲EMA生物类似药相关指导原则开发的戈利木单抗生物类似药,目前已完成全球3期临床研究。其3期临床研究旨在银屑病关节炎(PsA)患者中比较BAT2506与戈利木单抗原研产品的疗效和安全性。
基石药业&Ewopharma
5月27日,基石药业宣布已与欧洲制药公司Ewopharma建立战略商业化合作伙伴关系,将舒格利单抗在中欧和东欧的商业化权利授予 Ewopharma。
根据这项许可和商业化协议,Ewopharma 将获得舒格利单抗在瑞士以及 18 个中东欧国家 (CEE) 的商业化权。这包括欧盟成员国保加利亚、克罗地亚、捷克共和国、爱沙尼亚、匈牙利、拉脱维亚、立陶宛、波兰、罗马尼亚、斯洛伐克和斯洛文尼亚,以及非欧盟国家阿尔巴尼亚、波斯尼亚和黑塞哥维那、科索沃、北马其顿、摩尔多瓦、黑山和塞尔维亚。
基石药业制药公司将获得高达 5130 万美元(相当于约 3.7 亿美元)的首期付款以及后续的注册和销售里程碑付款。基石药业将通过向 Ewopharma 销售产品获得国际收入,Ewopharma 将负责定价、报销、营销、分销和其他相关事宜,基石药业将负责供应产品并为相关品牌提供必要的培训和支持。
宜联生物&BioNtech
5月27日,宜联生物与BioNTech就宜联生物TMALIN® ADC技术平台开发针对限定的某几个前沿创新靶点的ADC产品的独家选择权及相应全球独家许可。
根据新协议条款,宜联生物将获得2500万美元的首付款,并有资格获得最高可达 18 亿美元的开发、监管和商业化里程碑付款,以及未来基于全球年度销售净额的梯度特许权使用费。作为协议的一部分,宜联生物将享有BioNTech未来寻求这些ADC产品在大中华区(中国大陆、香港、澳门、台湾)任一或多个地区市场对外授权或转让时的优先合作权。
早在2023年10月,宜联生物就与BioNTech因YL202/BNT326,一款靶向HER3的ADC项目达成战略合作和全球许可协议。
百奥赛图&吉利德
2024年2月19日,百奥赛图宣布与吉利德科学达成一项抗体评估和选择协议。该协议授权吉利德使用百奥赛图针对广泛的药物靶点建立的全人抗体库进行相关靶点的抗体评估。在三年提名期内,吉利德将提名他们感兴趣的多个靶点并评估相应抗体,并有权选择获得特定抗体用于全球范围内治疗性产品的开发。
根据协议,百奥赛图将会获得一笔付款,使得吉利德能够评估针对选定靶点的特定抗体。针对每个被提名的靶点被选定的抗体,百奥赛图将有权获得选择权行权费,开发、监管和销售里程碑付款,及个位数净销售额分成。
百奥赛图&Radiance
2024年1月8日,百奥赛图(北京)医药科技股份有限公司宣布与Radiance Biopharma就ADC产品达成一项独家选择与授权协议。
该协议使得Radiance有权选择获得一款百奥赛图同类首创全人HER2/TROP2双特异性抗体偶联药物(双抗ADC)的授权,用于针对任何人类疾病的治疗性产品在全球范围内的开发、生产和商业化。HER2和TROP2是两个肿瘤相关抗原(TAAs),已被发现在多种肿瘤类型中共表达,包括乳腺癌、胃癌、结直肠癌、膀胱癌、胰腺癌和非小细胞肺癌。
根据协议,如果 Radiance行使了选择权,百奥赛图将有权获得选择权行使费、许可费、开发和商业化里程碑付款,以及个位数净销售额分成;如果Radiance再授权给第三方,百奥赛图还将获得分许可费。
总结
2023年,中国本土药企License-out的交易数量持续增长、交易规模不断刷新,全年共发生58起License-out事件,首次超过了License-in的项目数量。
随着前沿技术不断突破,新药生产制造技术能力不断提高,中国创新药研发呈现出了前所未有的活跃态势。多款国产创新药迎来成果收获期,为中国药企出海提供了坚实的产品基础。随着中国药企出海步伐的加快,未来中国药企在国际市场的竞争力将不断提升。同时,中国药企也将更加注重国际合作与共赢,通过与国际领先企业的合作与交流,共同推动全球医药行业的发展。
参考资料:各公司官网
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2024年8月14日,康诺亚在Clinicaltrials.gov网站注册了CM512的一期临床试验。
该一期临床计划入组94例健康志愿者,CM512后续拟用于治疗中至重度特应性皮炎。
上个月,康诺亚将CM512、CM536两款双抗的大中华区外全球权益授权给Belenos,康诺亚获得1500万美元预付款和近期付款,30.01%的公司股权,1.7亿美元里程碑金额,以及一定比例的销售分成。双抗开始密集进军自免领域,今年内,强生就完成两起自免双抗交易。
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国产双抗正站在风口上。
近期,宜明昂科将 PD-L1/VEGF 双抗 IMM2510 与下一代 CTLA-4 抗体 IMM27M 在大中华区以外的权益授予 Instil Bio,交易总额达超 20 亿美元。
这已经不是 PD-(L)1/VEGF 双抗的首次出海。而且,这一交易只是国产双抗爆发浪潮中的一个缩影。根据 Insight 数据库,2020 年至 2023 年,国产双抗 License out 交易总额已达上百亿美元。
PD-(L)1/VEGF 双抗成新宠
PD-(L)1/VEGF 双抗是海外药企偏爱的双抗管线。
早在 2022 年,Summit 斥资总额 50 亿美元引进康方生物依沃西单抗(PD-1/VEGF 双抗),其中首付款达 5 亿美元,刷新了中国创新药出海交易纪录。
2023 年 11 月,BioNTech 斥资超 10 亿美元引进普米斯生物 PM8002(PD-L1/VEGF 双抗)在大中华区以外的权益;如今,宜明昂科又与 Instil Bio 就其 PD-L1/VEGF 双抗 IMM2510 和 CTLA-4 抗体 IMM27M 达成超 20 亿美元合作。
这意味着,国产 PD-(L)1/VEGF 双抗出海交易总额至少已超过 60 亿美元,足见这一类别双抗的市场潜力。而这主要得益于其可针对广泛的实体瘤适应症。例如,康方生物依沃西单抗是全球首创的 PD-1/VEGF 双抗,可同时靶向 PD-1 和 VEGF 这两个抗肿瘤划时代靶点,目前已开展针对肺癌、乳腺癌、宫颈癌和肝癌等诸多适应症,且展现出不错的治疗潜力。
依沃西单抗(AK112)的研发情况
图片来源:康方生物官网
今年 5 月,依沃西单抗获 NMPA 批准上市,联合化疗用于经 EGFR 酪氨酸激酶抑制剂(EGFR-TKI)治疗后进展的 EGFR 突变的局部晚期或转移性非鳞非小细胞肺癌(NSCLC)的治疗,成为全球首个获批的「肿瘤免疫+抗血管生成」机制的双抗新药。
依沃西单抗可同时靶向作用 2 个靶点,能显著延长 EGFR-TKI 治疗进展的 EGFR 突变 nsq-NSCLC 患者的无进展生存期,且具有良好的安全性。根据 III 期临床 HARMONi 研究结果显示,接受 AK112 治疗的患者 mPFS 为 7.06 个月,ORR 为 50.6%,均显著高于安慰剂组。
尤其是,依沃西单抗在头对头试验中击败了现任全球「药王」帕博利珠单抗(K 药),引起行业震动。据一线治疗 PD-L1 表达阳性 NSCLC 的 III 期研究(HARMONi-2 或 AK112-303)结果显示,在意向治疗人群(ITT)中,依沃西组相较于 K 药组显著延长了患者无进展生存期(PFS),风险比(HR)显著优于预期。
基于此,依沃西单抗成为全球首个且唯一在 III 期单药头对头临床研究中证明疗效显著优于 K 药的药物。而且,依沃西单抗还具备联合用药的潜力,目前康方已开展 AK112+AK104(卡度尼利单抗,PD-1/CTLA-4 双抗)、AK112+AK117(CD47 单抗莱法利)等多项临床试验。
多款产品蓄势待发,
三生制药、普米斯、宜明昂科…
PD-(L)1/VEGF 双抗领域潜力巨大,入局者不只有康方生物。当前国内在研的 PD-1/VEGF 双抗包括三生制药/三生国健的 SSGJ-707、荣昌生物 RC148、君实生物 JS207、神州细胞 SCTB14。
三生制药 SSGJ-707,已在中国内地完成治疗晚期或转移性实体瘤患者的 I 期剂量递增临床试验,目前正在国内开展多项 II 期临床研究,适应症涵盖晚期妇科肿瘤、一线治疗转移性结直肠癌、联合化疗治疗晚期非小细胞肺癌、一线治疗 PD-L1 阳性的晚期非小细胞肺癌。
RC148 是荣昌生物基于 Hibody 双抗技术平台研发的首款双抗新药,极具里程碑意义,已在去年 7 月获批开展治疗局部晚期不可切除或转移性恶性实体肿瘤的 I 期临床;君实生物 JS207 于去年 9 月在国内获批临床,目前正在开展治疗肿瘤的Ⅰ期临床;神州细胞 SCTB14 已于今年 4 月获批开展临床试验,可针对多种实体瘤。
PD-L1/VEGF 双抗管线方面,宜明昂科 IMM2510 和普米斯生物 PM8002 均已达成出海合作,颇受市场关注。正如业内人士所言,宜明昂科不只有 CD47。据临床前疗效研究表明,与 VEGF 阻断抗体及 PD-L1 抗体联用相比,采用单抗-受体重组蛋白(mAb-Trap)结构的 IMM2510,能产生更强的协同抗肿瘤活性。目前,IMM2510 正在开展治疗多种实体瘤的Ⅰ期临床,以及治疗软组织肉瘤的Ⅱ期临床。
普米斯生物 PM8002 已在三阴性乳腺癌中取得亮眼临床数据,且已推进至 III 期临床。根据 PM8002 联合白蛋白紫杉醇一线治疗 TNBC 的 Ib/II 期研究结果,截至 2023 年 10 月 8 日,42 例患者接受了至少一次疗效评估,客观缓解率(ORR)达 78.6%,疾病控制率(DCR)达 95.2%,从治疗开始到缓解的中位时间(TTR)为 1.9 个月,表明疗效可观且起效迅速。
今年 7 月,PM8002 再获 NMPA 批准开展联合紫杉醇注射液对比化疗二线治疗免疫经治的小细胞肺癌(SCLC)的 III 期临床研究。另外,PM8002 还在国内开展针对 NSCLC、宫颈癌等多个瘤种的 II 期临床研究。
B1962 是天士力控股子公司天士力生物从圆祥生技引进的 PD-L1/VEGF 双抗融合蛋白,目前正在开展治疗晚期恶性实体瘤的 I 期临床;尚健生物 SG1408 针对晚期恶性实体瘤也已处于 I 期临床。
4 年上百亿美元,
国产双抗爆发
PD-(L)1/VEGF 双抗出海频频,只是国产双抗爆发浪潮中的一个缩影。近年来,国产双抗出海势头可谓强劲。根据 Insight 数据库,2020 年至 2023 年国产双抗 License out 交易总数达到 18 笔,交易总额已高达上百亿美元,涉及 4-1BB、EGFR、CLDN18.2、CD3 等众多靶点,成功出海的药企包括科望医药、普米斯、岸迈、和铂医药、康方生物、复宏汉霖等。
今年以来,国产双抗仍出海不断,且出现了新的出海模式。
7 月 9 日,康诺亚将两款双抗 CM512 及 CM536 大中华区以外的全球权益,以 NewCo 模式授予 Belenos Biosciences,将获得交易总额 1.85 亿美元,以及康诺亚全资附属公司一桥香港将获得 Belenos 约 30.01% 的股权。
NewCo 模式,是一种通过与海外资本(海外投资基金或企业)合作成立新公司(即 NewCo),从而实现中国创新药海外权益授权的创新合作模式,优势在于能推动企业创新、整合资源、分散风险和共享收益。
此前,恒瑞医药将 GLP-1 产品组合有偿许可给 Hercules ,不仅将获得超 60 亿美元的交易总额,还持有美国 Hercules 公司 19.9% 的股权,正是体现了这种新型的出海模式。
8 月 5 日,嘉和生物同样采用 NewCo 模式,将 CD3/CD20 双抗 GB261 大中华区以外的全球权益授予 TRC 2004,将获得 TRC 2004 支付数量可观的股权、数千万美元预付款、4.43 亿美元里程碑金额,以及个位数至双位数比例的销售分成。双方的合作将主要集中在探索 GB261 在自免疾病方面的治疗潜力。
GB261 是一种新型差异化 CD20/CD3 双特异性 T 细胞接合剂(TCE),具有超低 CD3 结合亲和力和完整的 Fc 功能(ADCC 和 CDC),此前已在中国和澳洲成功完成针对 B-NHL(DLBCL 和 FL)进行的 1/2 期多中心研究,结果显示出非常优越的安全性和有效性。与其他同类化合物相比,GB261 已被证明可显著减少细胞激素释放(CRS)。
值得一提的是,CD3/CD20 是竞争最为激烈的双抗靶点组合之一。据 Insight 数据库,目前已有 3 款 CD3/CD20 双抗获批上市,包括艾伯维 Epkinly(epcoritamab)、罗氏 Glofitamab(格菲妥单抗)和 Lunsumio(莫妥珠单抗)。此外,全球临床阶段的在研 CD3/CD20 双抗已超过 10 款,包括再鼎医药引进再生元的 Odronextamab、强生 Plamotamab、康诺亚/诺诚健华 CM355,以及君实生物、正大天晴等均有布局,市场竞争尤为激烈。
全球 CD3/CD20 双抗研发进度
截图来自:Insight 数据库网页版
结语
PD-(L)1/VEGF 双抗频频出海,无疑为国产双抗市场添上一把熊熊燃烧的大火。从整体上看,当前已有不少国产双抗处于临床Ⅱ期及以上阶段,预计 3-5 年后迎来集中收获期,意味着一个巨变的时代正在到来。
参考资料:
1.各家公司的财报、公告、官微2.西南证券、国投证券、中信建投证券研报
3. Insight 数据库
封面来源:站酷海洛 Plus
免责声明:本文仅作信息分享,不代表 Insight 立场和观点,也不作治疗方案推荐和介绍。如有需求,请咨询和联系正规医疗机构。
编辑:馨药
PR 稿对接:微信 insightxb
投稿:微信 insightxb;邮箱 insight@dxy.cn
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