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来源:药渡
撰文:balabala 编辑:维他命
药物发现是一个复杂而精细的科学过程,它要求我们在设计候选药物时遵循一系列的指导原则。一些经典的规律总结,例如Lipinski的“五规则”(Ro5)、Veber的“二规则”等,在新药研发的指导上扮演了至关重要的角色。然而,随着对超出Ro5规则(bRo5)化学空间的探索,我们认识到需要超越传统的Ro5界限,以发现具有新颖作用机制的药物。
在这里我们基于最新口服PROTACs设计指导原则研究进展,详细总结了一系列药物设计的指导原则,希望可以为药物研发提供科学基础和方向指引。
1
Lipinski “五规则”
在20世纪90年代,制药行业积累了大量的药物研发数据,这为分析和识别影响药物口服吸收的关键因素提供了基础,Lipinski和他的同事们分析了大量已上市的口服药物,寻找它们在物理化学性质上的共同点,通过对这些药物的分子量、脂溶性、氢键形成能力等参数的统计分析,Lipinski发现大多数有效的口服小分子药物都遵循某些物理化学性质的界限。
基于上述分析,在1997年Christopher
A.Lipinski提出Lipinski“五规则”(Ro5)(图1),用以预测小分子药物的口服生物利用度。具体指导原则包括:
Lipinski“五规则”
分子量MW ≤ 500 Da
氢键供体HBD ≤ 5
氢键受体HBA ≤ 10
脂水分配系数MlogP ≤ 5
图1. Lipinski “五规则”
Ro5规则因其简单明了和具有实用价值,很快在药物化学界得到广泛接受,并成为药物筛选和设计中的重要工具。
2
Veber “二规则”
随着药物研发的深入,研究人员意识到除了Lipinski五规则之外,还需要其他参数来更全面地评估药物分子的吸收和分布特性。Paul
A.Veber等人认识到分子的极性表面积对于药物分子的跨膜运输能力有显著影响,尤其是在预测药物分子的肠道吸收和血脑屏障穿透性方面。通过对1100种候选药物对大鼠口服生物利用度进行分析,Veber发现具有较低极性表面积的药物分子,往往有更好的口服吸收率。
基于上述分析,Veber提出了“二规则”:
Veber “二规则”
可旋转键数RB ≤ 10
极性表面积PSA ≤ 140 Å2;
或者氢键数HBA&HBD ≤ 12
Veber“二规则”的提出促进了对药物分子极性及其与药物吸收、分布相关性的进一步研究,以及对极性表面积计算方法的改进。因其在预测药物分子吸收特性方面的有效性,迅速在药物化学界得到广泛接受,并被应用于药物设计和筛选过程中。Veber“二规则”与Lipinski的五规则相辅相成,共同为药物分子的口服生物利用度提供了更全面的预测标准。
3
bRo5“规则”
在药物化学领域,对药物分子的设计和合成技术不断进步,使得化学家能够创造出结构更为复杂、功能更为多样的分子,如单克隆抗体、肽类、核酸类药物、PROTACs等,这些药物的物理化学特性和作用机制与传统小分子药物有显著不同,这些分子往往超出了Ro5的界限。
为了更好地指导这些新型药物分子的发现和设计,研究人员提出了bRo5的概念,即超越传统Ro5规则的化学空间。通过对大量药物分子的物理化学性质和生物活性数据进行统计分析和数据挖掘,研究人员发现了一些在bRo5空间内具有良好生物活性和成药性的分子特征。在bRo5空间内,研究人员探索了新的规则和原则(图2):
bRo5“规则”
0 ≤ 脂水分配系数clogP ≤3;
氢键供体HBD = 2-3
拓扑极性表面积TPSA = 0.2-0.25 ×MW
可旋转键数NRotB = 5-20
AbbVie多参数方程:
AB-MPS = Abs(clogP - 3) + NAR + NRoB <15
*注:AB-MPS: AbbVie多参数评估;Abs: 取绝对值
图2. 可用于口服药物在bRo5空间重新设计的指南
bRo5规则的发现是一个持续的探索和发展过程,随着科学技术的进步和新药物类型的不断涌现,这一领域仍在不断发展和完善。
4
口服PROTACs“规则”
蛋白质降解靶向嵌合体(PROTACs)是一种新兴的药物模式,目前进展最快的PROTACs药物正处于临床试验阶段。它们是550至1600 Da的合成小分子,通过结合目标蛋白和E3泛素连接酶,促进细胞内目标蛋白的蛋白酶体降解。
关于它们在更高临床前物种和人类中的吸收和分布特性的研究相当匮乏,为PROTACs的药物化学设计留下了知识空白。对于不符合Lipinski“五规则”的PROTACs药物而言,实现良好的口服生物利用度和足够的靶标参与尤其具有挑战性。一项开创性的统计分析发现,在高达30 mg/kg的口服剂量下合成并研究的1806种PROTACs中,只有15%的PROTACs具有25%的口服生物利用度。
为了研究PROTACs分子关键物化特性对分子口服生物利用度的影响,近日,阿斯利康的研究人员报告了四种临床口服PROTACs(ARV-766、ARV-110、KT-474、ARV-471)在小鼠、大鼠和狗中的体内药代动力学特性,并与内部得出的数据集(30个先进的临床前PROTACs)进行了比较,总结出一个实验性的“口服PROTACs规则”。
图3. 具有1、2和3个eHBD的近邻PROTACs
它们使用核磁共振(NMR)技术来确定溶液中自由状态下的三维分子构型和结构预组织,并且引入了新的特性指标:溶剂暴露的氢键供体(eHBD)和受体(eHBA)。研究发现,无论是临床阶段的候选分子,还是临床前效果良好的PROTACs分子,具有较好的口服生物利用度(绿色F%)的PROTACs分子的eHBD上限为2(即eHBD≤2)(图3)。
之后,研究人员将这一规则应用于其内部的30个临床前先进的PROTACs样本中进行分析,其中,这30个PROTACs中,约三分之二的分子的F% ≥20%,所有分子的F% ≥5%。基于它们的综合物化特性,同时对比4个临床PROTAC,以及经典类药“五规则”,阿斯利康研究人员总结出一个实验性的“口服PROTACs规则”(绿色虚线)(图4):
口服PROTACs“规则”
eHDB ≤ 2,eHBA ≤ 16;
ePSA ≤ 170;
eRotB ≤ 13;
MW ≤ 1000,
chromLogD ≤ 7
图4. 口服proTacs的理化性质
这项研究提出了新的“口服PROTACs规则”,放宽了分子量、亲脂性和分子极性的界限,但严格限制了eHBD的上限。对于理解和改进PROTACs的口服生物利用度具有重要意义,并为药物设计提供了新的指导原则。
5
小 结
药物设计指导原则是药物研发不可或缺的工具,是确保新药研发效率、安全性和有效性的关键因素。这些规则和原则在不同的药物研发阶段和不同类型药物的设计中发挥作用,与Ro5相结合,为药物研发提供了更为全面的科学依据。
参考文献:
[1] Experimental and
computational approaches to estimate solubility and permeability in drug
discovery and development settings.
[2] Molecular properties that
influence the oral bioavailability of drug candidates.
[3] Steering new drug
discovery cam-paigns: permeability, solutibility, and physicochemical
properties in the bRo5 chemical space.
[4] Structural and Physicochemical Features of Oral
PROTACs
*声明:本文仅是介绍医药疾病领域研究进展或简述研究概况或分享医药相关讯息,并非也不会进行治疗或诊断方案推荐,也不对相关投资构成任何建议。内容如有疏漏,欢迎沟通指出!
FDA批准强生NSCLC一线疗法:Rybrevant联合拉泽替尼,疗效胜过奥希替尼?
金斯瑞子公司传奇生物创新突破:卡卫荻®国内获批,为多发性骨髓瘤患者带来新希望
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8月27日,全球知名生命科学研发与生产服务提供商金斯瑞生物科技股份有限公司(以下简称“金斯瑞”)旗下子公司传奇生物宣布,其自主研发的细胞治疗产品卡卫荻®(通用名:西达基奥仑赛注射液)获得中国国家药品监督管理局(NMPA)批准上市,用于治疗复发或难治性多发性骨髓瘤(MM)成人患者,既往接受过至少三线治疗后进展(至少使用过一种蛋白酶体抑制剂及免疫调节剂)。卡卫荻®的获批上市,将为国内在传统治疗手段下难以获得有效缓解的复发或难治性多发性骨髓瘤患者提供全新的治疗路径。
卡卫荻®是一种靶向B细胞成熟抗原(BCMA)的经基因修饰的自体嵌合抗原受体T细胞(CAR-T)治疗产品,一次性静脉输注给药。卡卫荻®具有独特的CAR结构,由两个靶向BCMA的纳米抗体串联构成,在体内与表达BCMA的骨髓瘤细胞结合,诱导T细胞的活化与增殖,从而清除骨髓瘤细胞。
持续深耕CAR-T市场
随着国内细胞治疗市场的不断扩大,以及患者对高效、安全治疗方案的迫切需求,卡卫荻®在国内获批上市后有望迅速占领市场,成为治疗复发或难治性多发性骨髓瘤的优选方案之一。
未来,随着卡卫荻®在国内市场的逐步推广,势必将为母公司带来更大的业绩增长,并进一步巩固金斯瑞在生物医药领域的领先地位。同时,这一重要进展也将激发公司对于细胞治疗领域的持续投入与探索,推动更多突破性疗法从实验室走向临床,加速创新药物的研发与商业化进程。
传奇生物CEO黄颖表示:
“
作为一款诞生于中国的原创新药,卡卫荻®如今在中国上市,惠及中国患者,我们感到无比荣幸。未来,我们将秉持追求治愈的理念,拓展临床研究领域,不断提高产品可及性,使这款创新产品造福更多患者。
”
坚持深化创新战略
卡卫荻®的成功上市,不仅是金斯瑞及传奇生物发展历程中一座璀璨的里程碑,也是其坚持创新驱动发展的生动写照。
据悉,此次获批基于CARTIFAN-1(NCT03758417)这一多中心确证性Ⅱ期临床研究的卓越成果。该研究由国内顶尖专家陈赛娟院士领衔,针对复发或难治性多发性骨髓瘤这一治疗难题,深入评估了卡卫荻®在特定患者群体中的疗效与安全性。
基于中位随访37.29个月的疗效评估结果显示,接受卡卫荻®治疗的有效性分析的58例患者中,总缓解率(ORR)达到87.9%,非常好的部分缓解(VGPR)及以上达到86.2%,完全缓解(CR)或严格意义上的完全缓解(sCR)达到79.3%,中位缓解持续时间(mDOR)为32.56个月,中位无进展生存期(mPFS)为30.13个月,中位总生存期(mOS)未达到[1]。
陈赛娟院士介绍说:
“
多发性骨髓瘤是一种无法治愈的恶性浆细胞肿瘤,约占血液恶性肿瘤的10%[2],患者终将面临复发,且随着复发次数增多,治疗难度也随之增加,患者的缓解质量更差,无进展生存期(PFS)和复发后的生存时间越短。对于中国MM患者来说,西达基奥仑赛的获批为临床医生提供了创新、安全可控的有效的疗法。西达基奥仑赛在临床开发研究中已展现出良好的临床疗效,在多线治疗失败的复发、难治的MM患者中能产生早期、深度且持久的缓解,以及更长的PFS生存获益。这对于骨髓瘤患者来说是一个重大利好消息,我们期待这一新型治疗方案能够为更多患者带来生存的希望,改变目前的骨髓瘤患者治疗格局。
”
金斯瑞轮值CEO邵炜慧则表示:
“
金斯瑞始终将创新驱动视为企业发展的核心战略。面对全球生物医药领域的快速发展和病患群体的深切期望,我们深知唯有坚持创新,不断努力,继续坚定地深耕细胞与基因治疗领域,以卓越的产品和服务推动行业发展。祝贺传奇生物所取得的成功,同时相信传奇生物将在细胞治疗前沿不断深入探索与创新,持续为整个行业带来惊喜。
”
二十年来深耕细作下,金斯瑞已经积淀了深厚的细胞与基因治疗研发功底。卡卫荻®的成功显然只是一个开端。秉持着前瞻性的布局眼光和决心,金斯瑞正积极拓宽生命科学领域的边界,同时加强与全球科研机构、医疗机构以及行业伙伴的合作与交流,通过资源整合与优势互补,共同推动生物医药产业的快速发展,为全球患者提供更多、更好的治疗选择。
●关于金斯瑞生物●
金斯瑞生物科技股份有限公司(HK.1548)是全球重要的生命科学研发与生产服务提供商。植根于坚实的DNA合成技术,金斯瑞现已建立四大主要业务单元:生命科学服务及产品业务单元、生物制剂合约开发及生产(CDMO)业务单元、工业合成产品业务单元、综合性全球细胞疗法公司。
金斯瑞成立于2002年,并于2015年在港交所主板挂牌上市,法人实体遍及美国、中国、日本、新加坡、荷兰、爱尔兰、英国、韩国、比利时及西班牙。业务运营范围覆盖全球100多个国家和地区,为20余万客户提供优质、便捷、可靠的服务与产品。
截至2024年6月30日,金斯瑞在全球拥有超过7200名员工,全球范围已有超过100,000篇经国际同业审阅的学术期刊文献引述了金斯瑞的服务及产品。金斯瑞拥有多项知识产权,其中包含超过350项授权专利与1000多项专利申请,以及大量技术机密。
秉承“用生物技术使人和自然更健康”的企业使命,金斯瑞致力于成为全球“最受信赖的生物科技公司”。
更多信息,请访问金斯瑞官网https://www.genscript.com.cn/
●关于传奇生物●
金斯瑞控股子公司传奇生物(NASDAQ: LEGN)成立于2014年,是一家集肿瘤免疫细胞疗法研发、临床、生产及商业化开发于一体的跨国生物制药公司,位列全球免疫细胞疗法领域第一方阵,全球员工总数已逾2000人。
目前通过与强生旗下杨森公司的合作,首款产品CARVYKTI®(西达基奥仑赛,cilta-cel)于2022年获得美国食品药品监督管理局(FDA)、日本厚生劳动省(MHLW)批准上市,并获得欧盟委员会(EC)附条件上市许可,有望解决多发性骨髓瘤治疗的世界级难题。2022年底,国家药品监督管理局正式受理西达基奥仑赛的新药上市申请(NDA),并于2023年1月纳入优先审评程序。2024年4月,美国FDA和欧盟委员会先后批准CARVYKTI®用于治疗复发或难治性多发性骨髓瘤(RRMM)患者,这些患者既往至少接受过一线治疗,包括一种蛋白酶体抑制剂(PI)和一种免疫调节剂(IMiD)且对来那度胺耐药,是全球首个且目前唯一用于RRMM二线治疗的BCMA疗法,包括CAR-T疗法、双特异性抗体和抗体药物偶联物 (ADC)。此外,公司还有多款在研细胞疗法,用于血液瘤、实体瘤及其它疑难疾病的治疗。
参考来源:
[1] 西达基奥仑赛注射液产品说明书
[2] 管楠楠等.肿瘤防治研究.2019;46(4):547-550.
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医药出海东南亚的讨论高峰,大约是在2023年底。2023年中国药企出海东南亚的方式全面开花,金斯瑞、药明生物、康哲药业相继在新加坡投资建设或收购工厂,君实生物与康联达宣布将通过合资公司Excellmab于东南亚9国对PD-1产品特瑞普利单抗进行合作开发和商业化,康方生物的PD-1产品派安普利单抗则把新加坡、马来西亚等东南亚国家的交给了新加坡当地公司,复宏汉霖的PD-1产品H药也于当年底在印尼正式上市。
2023年本就是中国药企license-out繁荣兴起的一年,向西看、向南看,各处都充满了机会。尤其是“下南洋”,和欧美市场相比增长速率快、空白领域多、竞争对手少,申报不会像面对FDA、EMA那样复杂,似乎是个不错的掘金之地——毕竟license-out早中期管线只是少数Biotech能做到的事情,而将完整产品卖到欧美更是少数Biopharma才能琢磨的事情。
东南亚实地考察也提上了很多药企高管的议程,东南亚各国当地的政府机构、医药公司与医疗机构,接待了一波又一波的来客。有些反馈是:发现进入东南亚市场实操起来难度不小,虽然有吸引力,但是短期内不再考虑。有些反馈则是:东南亚市支付能力仍然有限,销售渠道复杂,不好赚钱。
这背后的事实是,东南亚出海,看似比欧美简单,却非易事。或者说,成功出海东南亚目前仅是少数公司能做到的事情。
隐形门槛
中国医药企业出海东南亚的期待,首先来自于整个市场的增长前景:2023-2027年以东南亚国家为代表的新兴国家医药市场年均复合增长率将保持在5%-8%,高于发达市场的2.5%-5.5%。东南亚市场无疑是未来全球医药发展潜力最大的市场之一。
MNC早已在东南亚布局,对于MNC来说,东南亚是巨大网络中的一个节点、一个生产交叉口,例如新加坡,帕博利珠单抗、雷珠单抗、阿达木单抗、利妥昔单抗等高品质生物药品都在新加坡进行生产,有超过15家MNC在新加坡设立工厂。
有些MNC仅将东南亚地区视为其全球市场策略中的一小部分,直接出口产品到东南亚,并且价格维持较高水平。例如在新加坡,K药的价格通常在每剂8000到12000新加坡元之间(约6000到9000美元);在马来西亚,K药的价格通常在每剂10000到15000马来西亚令吉之间(约2100到3200美元)。而在更多其他东南亚国家,PD-1尚未进入,治疗以化药为主,留给肿瘤创新药的发展空间巨大。
这也是为什么经历过严重内卷的国产PD-1将东南亚视为出海宝地,一方面价格显然占优势,另一方面东南亚地区国家在药品注册过程中都可接受外国临床数据,批准上市之路相对顺利。
但是,一款药物的成功出海,更多指的是成功在海外商业化,即“通过出售药品形成规模化的收入和稳定的盈利”。除此之外,合作开发、获得批准、甚至起步进入销售阶段,都暂时谈不上成功。
商业化之路上,品牌力是中国药企最大的隐形门槛之一。坦白来说,中国制造的药品,其品牌认知在东南亚市场并不高。去年康哲药业附属公司与康龙化成和君联资本共同参股的PharmaGend在新加坡收购工厂,关键考量就是新加坡生产中国药品可以帮助提升产品接受度与影响力,以更好地进入东南亚和其他海外医药市场。
业内人士对动脉网称:“大部分中国公司的国际化进程还处于非常早期,也很难在短期得到投资回报。事实上,大部分东南亚国家仍然不认可中国药品生产质量管理规范证书(CPP),这成为了中国药企的出海阻碍之一。在严格而高度监管的医药行业,产品质量、安全和合规性是至关重要的,并最终决定了品牌价值。”
从药品本身延伸,是中国药企的品牌吸引力还不大。许多公司声誉度低,没有名头,公司前景也不明朗,因而在招聘时很难找到高质量的人才。
再加上东南亚是一个多语言和多文化的地区,在语言、商业惯例和沟通方式方面存在显著差异,这对于习惯了集中整合市场的中国药企来说较难以适应。
谁在拿结果?
当很多公司的东南亚出海仍在试水阶段,已经有公司在拿结果。东南亚市场增速最快的中国药企,是一家老牌公司:绿叶制药。
与全球制药巨头们相比,无论从体量、还是发展历史来看,绿叶制药仍有一段不小的距离,但绿叶在国际化上一直很有风格。2009年,绿叶通过收购新加坡WBM医药商业公司,打通了在新加坡、马来西亚等东南亚国家的营销网络。
随后的15年间,随着绿叶产品线——尤其是CNS、肿瘤与心血管疾病用药的不断扩容,以及在东南亚本土销售团队的扩张,绿叶制药已经成为东南亚地区颇具影响力的“跨国药企”。目前绿叶制药在亚太市场(注:不含中国内地、日本)拥有多款产品,并组建了一支数十人规模的团队,在东南亚地区覆盖马来西亚、新加坡、泰国、印尼、越南、菲律宾等10个国家。
绿叶制药真正理解这个复杂的市场。很多中国药企对于东南亚市场存在误解,要么认为东南亚和国内“太近”,特别是新加坡、马来西亚等华人较多的国家,但现实中沟通起来仍然存在鸿沟;要么认为东南亚与国内的发展阶段相距“太远”,但实际上是印尼、越南等国家的市场成熟度正在快速提升,医疗基础设施与医疗支出都在快速增长。
东南亚国家(不含新加坡)医药市场成熟度对比
“我负责的国家与地区中,各地医疗支出占GDP百分比差别很大,从低至2-3%到高达9-10% ,这种巨大差异反映了经济状况、政府政策和医疗体系改革。”绿叶制药(国际)亚太区副总裁Andy Siow介绍道,“在东南亚地区做生意,需要充分了解文化差异,从宗教、道德、行为,到基本的交流方式,甚至不同国家的公共假日、祷告时间。”
Andy Siow自2019年起在绿叶制药负责亚太地区商务业务。身为马来西亚华人,此前他为拜耳、雅培、勃林格殷格翰等MNC在东南亚地区进行商务拓展,并曾在东南亚地区的医疗机构担任CEO,善于链接不同成熟度的市场。几年时间内,Andy Siow为绿叶在碎片化的东南亚地区织造了现在的营销网络,覆盖新加坡、马来西亚、印尼、泰国等8个东南亚国家。
印尼是绿叶制药和Andy Siow在东南亚地区的重要战场。伴随着过去20年内印尼经济5-6%的持续增长态势,印尼人均GDP已在2023年超过4900美元,正式宣告进入印尼20年来发展最好的时期。尽管目前印尼医药市场仍以低价仿制药为主,但已初步具有对创新药品和高端生物药品的支付可能性。这意味着,拥有庞大人口的印尼医药市场迎来升级的最佳时刻。
据Andy Siow介绍,随着印尼对中国药品态度转变,以及在逐案审核的基础上印尼越来越多地接受中国CPP ,中国药企在印尼的机会正在增加。
这种监管的开放性也为绿叶制药打开了进入印尼的大门,让绿叶能够充分参与这个转型中的巨大市场:从消化及代谢、心血管、抗感染药品占据大部分市场份额,正在变为CNS、肿瘤创新药等引领增长。
“我们需要向监管部门展示中国药品如何能够满足印尼的医疗需求,尤其是符合欧美标准的品种,”Andy Siow表示,“在此过程中使用当地语言交流,有助于绿叶制药与当地政府部门和KOL建立密切关系。由于理解印尼的种种文化细节,我们的沟通和合作往往很顺畅。”
CNS和肿瘤是绿叶制药产品矩阵中的强项领域。以精神分裂症为例,精神分裂症在印尼的患病率约在0.3%到1%之间,考虑到印尼的人口基数,以及逐渐提升的诊断率,市场相当可观。凭借这一市场洞察及绿叶制药与Andy Siow在当地的广泛积累——包括监管机构、分销网络以及供应商,绿叶制药的思瑞康目前是中国药企在印尼、乃至东南亚地区销售最为成功的药品之一,思瑞康主要用于治疗精神分裂症和双相情感障碍,起效快、具有良好耐受性和依从性,由绿叶制药从阿斯利康买下。
根据印尼政府的政策,如果药品在印尼本土生产,或与印尼本土公司有合作伙伴关系,则可能会采取额外的定价策略。这会导致与单纯的进口产品相比,与印尼公司合作的外国制药公司更获得有利的价格定位。
“尽管思瑞康价格较高,但仍然得到了公立及私立医疗机构KOL的广泛认可。”Andy Siow说到。
在这一疾病领域,绿叶制药在印尼当地及整个东南亚市场,已经能与强生等MNC展开竞争。
与之共同提升的是绿叶制药的影响力。绿叶制药在印尼等东南亚国家积极投入学术交流、医疗人员培训与患者教育活动中。绿叶制药已经召开了六届亚太地区独立精神病学研讨会,每年邀请来自11个国家的上千名医生、专家与专业人士参加,讨论包含双相情感障碍、精神分裂症、抑郁症(MDD)、广泛性焦虑症(GAD)等话题。
经过数年经营,绿叶制药成为正在跨过那道品牌“隐形门槛”的公司。截至2024年,绿叶制药在亚太地区有多款产品在售,包括两款CNS产品,1款肿瘤产品,以及一款降脂中药Hypocol——由新加坡工厂生产。
尊重新兴市场
东南亚医药市场经常被看作“20年前的中国”:规模较小,但政治稳定、经济发展快速,具有巨大的增长潜力。来自中国的创新药、生物类似药,可以与MNC在高端用药市场分一杯羹。
但是,这并不意味着价格合理的中国产品进入看起来空白的、“可负担的创新市场”就能取得成功。出海卖产品需要投入大量物力、人力,相比单纯卖技术或原料,难度高出几个量级。
例如君联资本所投资的印尼生物医药公司ETANA,近期其从信达生物及沃森生物技术转移的贝伐珠单抗和PCV13疫苗完成本土化规模生产,并获得印尼药监局批准上市。由于印尼出台TKDN本土化政策,达到40%的印尼本土产药品,那么其他相同的进口药物将被禁止进入印尼基本药物清单。TKDN高评分下的本土化产品贝伐珠单抗和PCV13疫苗获批后,将有机会进入印尼医保并独享印尼市场。对这一药物领域的抢先占据,其背后是ETANA积攒多年的生产制造能力以及注册能力,其早期建设经历了漫长而巨大的投入。
据ETANA CTO史秋明博士介绍:“我们从2014年前后开始筹建ETANA,在当地完全没有生物医药产业基础的情况下花费了两年时间招兵买马,又经历了建设生产基地、寻找供应商、与监管机构沟通标准和法规等一系列复杂而关键的步骤,终于才在2018年推出首个商业化产品。”
“以PCV13疫苗为例,我们于去年12月正式启动产品本地化的冲刺阶段,半年内完成了试验批、工程批和验证批的生产,获得GMP生产许可证及三个月的稳定性试验等全部流程,最后整理提交所有报告并正式获得印尼药监局上市许可。”
在组织与人力上的投入,在东南亚地区显得更加复杂,对于很多想要落地在此的公司,即便是组起一个还算凑合的团队,也很难串起来自世界各地、具备不同文化背景的员工,凝成有效的向心力。
绿叶制药在东南亚地区的团队耗费了数年形成了当前数十名员工的规模,尤其是近几年的扩张,大部分关键职位由Andy Siow将赛诺菲、辉瑞、灵北等跨国药企的地区负责人招聘而来,凭借多年的跨文化沟通与管理经验,Andy Siow为绿叶组建了一支相当具有竞争力的团队。
其根本在于绿叶制药对于海外市场的态度与重视——视东南亚地区为有增长潜力的、可贡献营收的新兴市场,而不是一个出海的替代或补充选项,因此长期投入并注重当地团队运营。
“我们和总部的合作是无缝对接的,绿叶总部经常提供战略指导,资源调配也相当充分,曾经支持我们在90天内完成马来西亚团队和办公室的建立。品牌管理和公关团队确保了我们在各个市场的一致性,供应链团队则帮助我们应对东南亚地区的物流挑战。合规培训、财务规划、法律指导等方面,总部也都提供了强有力的支持。”Andy Siow总结道。
进入东南亚市场的多项考量因素,来源:绿叶制药
东南亚市场,总是和“掘金”一词联系在一起。但在东南亚市场想获得成功,深刻了解是必需的前提。比如东南亚的监管环境可能是相当棘手的。在东南亚地区,欧美日产品被市场广泛认同。由于东南亚的医疗体系深受这些国家的影响,符合欧美标准的品种更合适东南亚出海:出口新加坡的产品要求必须至少在两个以上国家上市(包括原产国),还有的国家要求原研国的IND批件,甚至要求FDA、欧盟获得批件。
因此可以看到新型医药企业康联达Rxilient,重点融汇欧美标准品种,在当地注册并以合理的价格推向东南亚等新兴市场。其引进东南亚市场的君实PD-1产品特瑞普利单抗,是首个获得美国FDA和中国NMPA批准上市的中国公司开发的PD-1单抗;以及引进欧美创新药,包括获得美国FDA及欧洲EMA批准的首个非节段型白癜风的治疗药物芦可替尼乳膏等。
而对于了解东南亚真实市场情况与当地文化,更多企业的问题在于,认知仅停留在“东南亚市场碎片化”等表面特征上,站在局外透过文化镜片审视、旁观这个市场,却未成为真正的参与者。
相关投资人对动脉网表示:“中国药企处于出海东南亚初期阶段,不管是想要获得订单还是利润,都要case by case地去探索,最重要的是先走出去。”
但走出去赚钱之前,先尊重它。
*封面图片来源:123rf
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