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一、mRNA 疫苗+肿瘤免疫疗法，催生新治疗形式1.1 mRNA 疫苗：崭露头角的全新机制疫苗RNA 药物，通过调节核酸，实现对其翻译生成的蛋白质数量与功能的调控，进而改变 病理进程，达到治疗或预防疾病的目的。在遗传学中心法则里，RNA 起着承上启下的关键作 用。从理论层面来看，对 RNA 进行调控一方面或可规避基因组改变带来的风险，另一方面也 能改善蛋白调节中常见的成药性欠佳及耐药等问题。由此可见，RNA 是一类颇为理想的药物 作用靶点。RNA 包含 mRNA（信使核糖核酸）、tRNA（转运核糖核酸）、siRNA（小干扰核糖核 酸）、miRNA（微小核糖核酸）等不同分类，其中基于 mRNA 的疗法因在新冠疫情期间被制作 成预防性疫苗而被大众熟知。 mRNA在基因表达过程中扮演承上启下的角色。DNA所携带的遗传信息经转录形成mRNA， mRNA 随后作为模板，指导核糖体进行蛋白质的合成，像是传递遗传信息的“信使”，将细胞 核内 DNA 的指令传达至细胞质中的蛋白质制造工厂。以 mRNA 作为药物可以指导细胞合成预 先设定的功能性蛋白质或抗原，从而使得“好”蛋白的表达量增加，或者引起特异性的免疫 反应。目前，mRNA 疗法以疫苗为主，已在传染性疾病、肿瘤治疗和罕见病等领域展现治疗潜 力。RNA 药物潜力无限，不同的 RNA 根据自身性质和作用机制不同，可用于不同类型适应 症的治疗。例如另一类讨论较多的核酸药物 siRNA，由 GalNAc 或其他载体进行递送，通过 dsRNA 的互补配对特异性地诱导 mRNA 降解，从而实现“坏”蛋白表达量的下调。2023 年 8 月，诺华旗下的乐可为®（英克司兰钠注射液）获中国国家药品监督管理局批准，作为饮食 的辅助疗法用于成人原发性高胆固醇血症（杂合子型家族性和非家族性）或混合型血脂异常 患者的治疗。英克司兰仅需每半年给药一次，具备显著的依从性优势。我们判断，未来 siRNA 药物仍将凭借其长效化的特点用于慢性代谢疾病的开发。疫苗是一种生物制剂，通过刺激人体免疫系统产生特异性抗体或激活免疫细胞，从而 预防特定病原体引起的疾病。传统疫苗从灭活疫苗开始，经历了减毒活疫苗、亚单位疫苗、 病毒载体疫苗和类毒素疫苗等不同技术路线的迭代，但均存在效力或毒性方面的问题，如灭 活疫苗效力较低依赖佐剂、减毒活疫苗毒性强烈但会带来较强副反应，病毒载体疫苗存在整 合到宿主基因组的潜在风险等。 mRNA 疫苗作为一种新型疫苗技术，克服了传统疫苗的多项局限，在安全性、免疫原性 和研发效率上具备综合优势。也正是由于这些优势，使 mRNA 疫苗在应对新发传染病和大规 模疫情时，展现出巨大的应用潜力，奠定了 mRNA 疫苗作为未来疫苗领域的主流技术之一的 地位。虽然初代 mRNA 疫苗的存储和运输需要超低温条件，但随着 LNP 配方和 mRNA 结构的 迭代革新，未来的 mRNA 制剂有望实现低温甚至常温条件下的稳定性，进一步便利 mRNA 疫苗 的推广应用。mRNA 疫苗本质是将修饰的单链 mRNA 组装到载体中，当前常用脂质纳米颗粒（LNP） 作为载体，形成纳米颗粒复合物。LNP 主要由可离子化脂质、DSPC、胆固醇和 PEG-脂质组 成，这些成分共同构建了一个稳定的载体系统，可以有效保护 mRNA 分子免于降解，并提高 细胞转染效率。纳米颗粒通过肌肉或者静脉注射到人体后，疫苗可被抗原呈递细胞（APCs） 摄取。细胞内的翻译机制将 mRNA 转译成相应蛋白质片段，进而激活人体免疫系统。 从免疫反应角度看，mRNA 疫苗可同时激活体液免疫和细胞免疫（MHCⅠ&Ⅱ通路）。体 液免疫中，B 细胞识别抗原后产生大量特异性抗体，形成免疫记忆；细胞免疫方面，抗原呈 递细胞激活 CD4+ T 细胞辅助激活 B 细胞和 CD8+ T 细胞，CD8+ T 细胞进一步分化为细 胞毒性 T 细胞，精准识别并杀伤表达相应抗原的肿瘤组织。作为一种肿瘤免疫疗法，免疫 记忆效应理论上可以长期存在，当再次接触相同抗原时，免疫系统可快速响应，消灭相应肿 瘤细胞，因此 mRNA 疗法从机制上适合被用作肿瘤复发转移的预防。mRNA 疫苗的产业化进程呈现出独特的路径，其在肿瘤疫苗领域的研发虽起步较早， 但预防性 mRNA 疫苗凭借新冠大流行带来的机遇实现了后发先至，推动了整个 mRNA 疫苗 技术的快速发展。 从 mRNA 疫苗的发展历史来看，1961 年 mRNA 被发现后，1971 年，mRNA 作为药物的概 念被正式提出。此后，1995 年首次使用编码癌症抗原的 mRNA 进行接种，开启了 mRNA 在肿 瘤治疗中的实验探索。2009 年，mRNA 首次直接注射用于人类癌症治疗，2012 年新抗原 mRNA 癌症疫苗的首次临床试验进一步推动了肿瘤疫苗的发展。然而，这一阶段的研究和应用主要 集中在肿瘤治疗领域，产业化进程相对缓慢。 转折点出现在 2020 年，随着新冠疫情的全球爆发，mRNA 疫苗技术在预防性疫苗领域 迎来了重大突破。Moderna 和 BioNTech/辉瑞的 mRNA 疫苗相继获准用于 COVID-19 防控，这 不仅标志着 mRNA 疫苗在预防性领域的成功应用，也极大地加速了 mRNA 疫苗的产业化进程。 2023 年，诺贝尔奖授予 mRNA 新冠疫苗研发先驱，充分彰显了 mRNA 疫苗技术的重要价值和 影响力。1.2 新冠大流行推动 mRNA 疫苗技术加速发展mRNA 疫苗在新冠大流行中实现了加速发展，并提前完成了产业化验证。2020 年 12 月， Moderna 与 BioNTech 的 mRNA 疫苗接连获批紧急使用授权（EUA）。尽管技术路径不同导致接 种剂量和储存条件有所差异，但两者都选择了 LNP 作为递送载体，并以新冠病毒的刺突糖蛋白作为编码抗原。 以销售数据来看，2021 年到 2024 年，Pfizer/BioNTech 的 mRNA 疫苗累计销售 911 亿美 金，Moderna 的 mRNA 疫苗累计销售 459 亿美金，均成为现象级的重磅产品。如以均价 20 美元/ 剂计算，两款 mRNA 新冠疫苗在四年内共销售接近 70 亿剂。巨大的销量背后是产业界在短时间内 建成了 mRNA 疫苗的大批量生产能力并克服了冷链储存运输能力的挑战，不仅验证了 mRNA 疫苗 技术的可行性，更展现了其在应对全球公共卫生危机中的巨大潜力。两款疫苗的成功为 mRNA 技 术在其他疾病领域的应用铺平了道路，预示着 mRNA 疫苗将在未来医疗健康领域扮演更加重要的 角色。Moderna 和 BioNTech 在销售模式上各有侧重，前者采用自主销售，后者选择合作销售。但 无论采用何种模式，即使 mRNA 疫苗被大量以政府协议价低价采购，在产品放量期间两家公司仍 维持了较高利润率，印证了 mRNA 疫苗整体成本的可控。我们以 2021 年第一季度 Moderna 的 Spikevax 相关数据进行生产成本的测算。该季度销售收入 17.33 亿美元，发货量 103 百万支， 单季度毛利率 88.86%，可以算出单剂均价 16.83 美元，而单剂成本仅 1.87 美元。 较低的生产成本使 mRNA 疫苗在定价上更具灵活性，对患者来说具备很高的可及性，增加 了未来成药的渗透率预期。同时，这也为 mRNA 疫苗在其他疾病领域的拓展应用提供了成本基 础，有助于推动该技术在肿瘤治疗等领域的进一步探索。开发速度方面，Moderna 和 Pfizer/BioNTech 的 mRNA 疫苗均在疫情爆发后的短短一年 内完成了从设计到获批使用的全过程，Moderna 更是在新冠病毒基因序列公布后的仅一天内完 成了疫苗序列设计，并在两个月内进行了首例人体注射。这种高效响应极致体现了 mRNA 作为一 种平台型疗法，设计之灵活与工艺开发之成熟。 由于此前并未有大量 mRNA 疗法以及 LNP 在人体内的安全性数据，因此业界对 mRNA 疫苗的 安全性仍有质疑。而在数十亿剂接种汇总的真实世界数据显示，两款 mRNA 疫苗的不良反应总体 可控，常见的不良反应主要包括注射部位疼痛、疲劳、头痛等，而上市后主要监测到为心肌炎、 心包炎、免疫和神经相关不良反应。这些反应的发生率较低，且均可通过及时的医疗干预进行有 效处理，并不会成为 mRNA 疫苗，特别是用于治疗的 mRNA 肿瘤疫苗未来推广时的障碍。1.3 IO 疗法空间广阔，肿瘤疫苗有望成为后起之秀肿瘤一直是全球范围内导致死亡的最主要原因之一，临床对有效治疗手段的需求远未得到 满足。据 Frost&Sullivan 数据显示，全球癌症药物市场在 2018 年到 2023 年间，从 1,281 亿美 元增长至 2,289 亿美元，年复合增长率达到 12.3%。预计从 2023 年到 2028 年，该市场将以 9.5% 的年复合增长率继续扩大；2028 年至 2032 年，增长率将稳定在 7.8%，最终在 2032 年达到 4,868 亿美元。这表明肿瘤药物市场不仅规模庞大，且增长趋势稳定。 尽管在部分癌种治疗上取得了突破性的进展，但仍有很多恶性肿瘤五年生存率在极低水平， 临床需求远远未得到满足。这一现象反映出不同肿瘤类型在治疗难度和预后方面的差异，也凸显 出对于低生存率癌种开发更有效治疗手段的迫切性。肿瘤免疫（Immuno-Oncology,IO）疗法作为一种创新的癌症治疗方法，通过利用患者自身 的免疫系统来清除肿瘤细胞。免疫系统具备区分“自身”与“非自身”的关键能力。在正常情况下， 健康细胞产生的分子不会引发免疫反应。然而，当细菌和病毒等病原体出现时，其与健康细胞明 显不同的分子特征（即抗原）会激发免疫系统的反应。肿瘤细胞由于快速增殖的需要，会过多地 生产健康细胞相同分子（肿瘤相关抗原，TAA），或突变出某些特异性分子，能够引起免疫反应（新 抗原），但这种反应的强度通常不足以清除肿瘤组织。 为解决这一问题，目前有多种免疫疗法正在开发和应用。其中包含解除免疫抑制的“松刹 车”以及增强免疫活性的“踩油门”两条路径。例如，免疫检查点抑制剂（Immune Checkpoint Inhibitors，ICIs）可以解除肿瘤细胞对 T 细胞的抑制，使 T 细胞重新识别并攻击肿瘤；嵌合抗 原受体 T 细胞疗法（CAR-T 细胞疗法）通过体外基因工程改造患者的 T 细胞，使其表达能够特异 性识别肿瘤细胞表面抗原的嵌合抗原受体，然后将这些改造后的 T 细胞回输到患者体内，从而精 准、高效地消灭肿瘤细胞。以 PD-1/PD-L1 抗体为代表的 ICIs 展现出巨大的市场潜力和临床价值。自首款 PD-1 抑 制剂上市以来，该领域重磅产品频出，多款 PD-1 单抗已成为重磅炸弹，在全球范围内广泛应 用。根据 Precedence Research 的预测数据，全球 ICIs 药物市场规模呈现稳步增长趋势，预 计到 2034 年将达到 2300 亿美元。 ICIs 药物作为肿瘤免疫疗法的基石，能够广泛覆盖多种癌种，这是其成为大品种的关键 保障。以帕博利珠单抗（Keytruda,下文称 K 药）为例，K 药布局了包括乳腺癌、肺癌、头颈鳞 癌、胃癌、肝癌、MSI-H/dMMR 肿瘤等多个大适应症在内，单药以及各种联用，涵盖围术期、一 线、后线疗法的适应症矩阵，且仍在探索新适应症和新给药方式。广泛的适应症布局给 K 药带来 了巨大的销售额，2023 年，K 药依靠 250.11 亿美元销售收入彻底击败修美乐，成为新一代全球 “药王”。2024 年，K 药继续霸榜，为默沙东创收 294.82 亿美元。IO 治疗尽管已存在多种成熟疗法，但它们各自面临的问题限制了临床上进一步地推广应 用。例如，ICIs 在部分瘤种响应率低，对患者肿瘤突变负荷和免疫细胞浸润要求高；CAR-T 生 产流程复杂，成本高昂，且在实体瘤中尚需验证；TCE 疗法已展现治疗潜力，但仍有脱靶、T 细 胞耗竭以及引发细胞因子风暴等安全性问题。 mRNA 肿瘤疫苗可针对多种肿瘤进行设计，具个性化治疗潜力，安全性佳，成本较低，且 可以实现对肿瘤的长期免疫监视和控制。我们认为 mRNA 肿瘤疫苗有望弥补现有疗法缺陷，成为 IO 领域的新治疗范式，为肿瘤患者提供更有效、经济、安全的治疗选择。二、mRNA 肿瘤疫苗：用药策略趋于成熟，彰显多重潜力2.1 mRNA 肿瘤疫苗：治疗性疫苗的先行军在传统认知中，疫苗是被用来提前接种，从而在流行季预防传染性疾病的医疗产品。而从 原理上看，凡是通过提升抗原暴露量，“教会”免疫系统识别异己的产品都可以被称作疫苗。肿 瘤疫苗作为一种新兴的免疫治疗方法，通过暴露肿瘤特异性抗原，使免疫系统建立对肿瘤的识别 能力，从而实现对肿瘤的免疫清除。虽然并不起到预防性的功能，但仍可称为疫苗。 以 mRNA 疫苗为例，肿瘤疫苗的作用机制可分为以下几个关键步骤： 1. 药物设计阶段，研发人员会精心选择一组具备肿瘤特异性和良好免疫原性的抗原，根据在健 康细胞和癌细胞的表达情况可被分为新抗原（neoantigen）、肿瘤相关抗原（Tumor - Associated Antigen，TAA）以及肿瘤特异性抗原（Tumor - Specific Antigen，TSA）。这些抗原的 mRNA 序 列经过优化后，被接入提前设计好的 mRNA 框架中 2. 合成的 mRNA 装载在 LNP 中，形成稳定的药物制剂。通过肌肉或静脉注射，mRNA 疫苗被递 送至患者体内。 3. 在体内，mRNA 疫苗被抗原呈递细胞（APCs）摄取，这些细胞在脂质体的保护下高效表达肿 瘤抗原，与 MHC 结合后展示在细胞表面。 4. DC 细胞等 APCs 重定位到外周淋巴器官，激活 CD4+和 CD8+T 细胞增殖分化，从而建立起肿 瘤特异性免疫。细胞毒性 T 细胞会对癌细胞进行特异性杀伤，分化的记忆 T 细胞可以长期存活。在肿瘤疫苗开发的过程中，除了 mRNA 疫苗外，也同时存在多肽疫苗和 DC 细胞疫苗两种技 术路径。多肽疫苗生产工艺成熟，但免疫原性较弱，往往需要依赖佐剂增强免疫反应； DC 细胞 疫苗需经过体外细胞培养再回输患者体内，操作流程复杂，带来高昂的成本，极大限制了疗法的 可及性。而 mRNA 疫苗通过 RNA 序列携带抗原信息，不依赖佐剂，生产便捷灵活，成本较低。此 外，基于 mRNA 路径的肿瘤疫苗还存在以下独特优势。 优势 1 ：mRNA 肿瘤疫苗分为个性化疫苗与通用性疫苗两种设计路径，个性化疫苗可实现精 准医疗，通用疫苗有望实现现货化。个性化疫苗是一种定制化的产品，根据每个人的突变分 布和 HLA 表型选择更高免疫原性的肿瘤新抗原组合，能够实现精准医疗，为每一个人带来 更高的免疫刺激；而通用疫苗通过挑选患者人群中常见的 TAA/TSA 组合，即可以在大部分 患者中应用，又能做到规模化生产和配送，并随时响应患者治疗需求，实现 “现货化”治 疗。 优势 2：多价设计有望解决肿瘤异质性和耐药。异质性是恶性肿瘤的特征之一，异质性的存 在，使不同亚群对药物的敏感程度不同，长期用药会导致耐药从而进展。而 mRNA 肿瘤疫苗 可同时装载数十种抗原 RNA，覆盖不同亚群的抗原表位，从而有望通过覆盖范围的提升突破 异质性。 优势 3：同时激活 CD4+与 CD8+ T 细胞，能够形成长期免疫记忆。mRNA 疫苗转染 APCs 后， 可同时通过 MHC I 和 MHC II 同时激活 CD4⁺ 与 CD8⁺ T 细胞，从而实现特异性肿瘤杀伤以及 T 细胞的长期存活。2.2 通用疫苗有望率先实现现货化通用肿瘤疫苗，也被称作共享肿瘤疫苗，其设计核心在于选取在不同患者中普遍表达的 TAA 或 TSA，而非针对每位患者进行个体化定制，因此可预先大规模生产并储存，实现现货化（offshelf）销售。这样的疗法可以减少患者的等待时间，提高治疗的及时性；此外规模化生产带来 较低的成本和定价，从而具有较强可及性。 目前，通用 mRNA 肿瘤疫苗主要基于两种设计思路。一种是按照瘤种来设计，针对特定类 型肿瘤的特异性抗原开发疫苗，如 BNT111 为黑色素瘤设计、BNT116 专为非小细胞肺癌设计等； 另一种是选取泛癌种表达的 TAA，以此寻求在多种适应症上的广泛应用布局，如 mRNA-4359 选择 IDO/PD-L1。多价通用疫苗可通过至少一种抗原引起特异性免疫反应，从而进行疾病控制。以 BNT116 为例，该疫苗包含 6 种编码肿瘤相关抗原（TAA）的 mRNA。2024 年 SITC 公布的 Ⅰ/Ⅱ 期试 验数据显示，BNT116 在联合西米普利单抗治疗 PD-L1 表达阳性的 PD-1 经治非小细胞肺癌患者 试验中，疾病控制率（DCR）达到 80%（16/20），中位无进展生存期（PFS）为 5.5 个月。免疫原性分析显示部分患者对疫苗编码的多种抗原产生免疫反应，其中一例患者仅对两种抗原产生免 疫响应，也可起到疾病控制的效果。2.3 个性化疫苗有望突破肿瘤异质性，AI 助力开发提速个性化 mRNA 肿瘤疫苗通过针对每位患者独特的癌症新抗原进行定制化设计，为每一位肿 瘤患者提供精准解决方案，这种设计思路有望克服肿瘤异质性带来的治疗障碍，且抗原选择算法 对不同癌症均有效，在于能够在不同肿瘤中激发高强度免疫应答。 目前，国际上进展显著的个性化 mRNA 肿瘤疫苗包括 BNT122 和 mRNA-4157，二者目前均 选择与 PD-(L)1 单抗联合使用，适应症集中于辅助疗法，同时探索一线/末线治疗的可能性。 BNT122 的临床试验覆盖多种适应症，包括晚期黑色素瘤、胰腺导管腺癌（PDAC）、肌肉浸润性尿 路上皮癌（MIUC）等。mRNA-4157 聚焦辅助疗法，其中可切除的高风险黑色素瘤已推进到 III 期, 有望成为首个获批商业化的 mRNA 肿瘤疫苗。个性化疫苗可在不同肿瘤中激活免疫反应，且激活的 T 细胞可浸润肿瘤组织。2025 年 1 月，BNT122 单药或联用阿替利珠单抗的 I 期临床试验结果在 nature medicine 发表，数据显 示在包括结直肠癌、三阴性乳腺癌、黑色素瘤、非小细胞肺癌等复发晚期病人中有 71% 的患者 对个性化疫苗产生响应，且在肿瘤病灶中可检测到新抗原诱导的从头合成的 T 细胞，证实了个 性化疫苗良好的免疫激活效果和 T 细胞浸润能力。个性化疫苗的设计和生产流程可整合到肿瘤诊疗流程中，但患者等待时间仍然较长，亟需 压缩。以辅助用药为例，首先患者为了确诊肿瘤/手术切除会取出部分肿瘤组织并测序，疫苗生 产企业在获取测序结果后可推进新抗原预测、设计个性化 mRNA 序列以及进行小批量生产生产 疫苗。与此同时，患者可进行肿瘤的切除或化疗等前线处理，在进行一定恢复后个性化 mRNA 疫 苗也已完成生产，可以进行接种。根据 Moderna 披露，这一设计-生产周期约为 6 周，虽然可以 与癌症病人的前线治疗同时进行，但对一些晚期患者来说，有限的无复发生存时间经不起耽搁。 可喜的是，AI 技术的突破有望大幅压缩等待时间。AI 技术正在革新 mRNA 肿瘤疫苗的研发流程，显著提升开发效率并助力突破技术瓶颈。 2025 年初，美国星际之门计划公司宣布将投资 5000 亿美金建设人工智能基础设施，其投资方之 一甲骨文集团的 CEO 拉里・埃里森在发布会上表示，该计划落地后将助力 AI 增效，将个性化 mRNA 肿瘤疫苗的开发时间压缩至 48 小时。这凸显了 AI 在疫苗研发中的巨大潜力。 头部 mRNA 疫苗公司早已将 AI 技术融入研发流程。Moderna 自 2016 年起便引入 AI 进行个 性化 mRNA 肿瘤疫苗序列设计，并于 2023 年与 OpenAI 全面加强合作。BioNTech 自 2011 年开始 利用计算机设计 mRNA 疫苗，2017 年采用程序选择新抗原，2023 年收购 InstaDeep 进一步深化 AI 赋能。这些举措体现了 AI 在加速 mRNA 肿瘤疫苗研发方面的关键作用。AI 可解决 mRNA 药物开发痛点。首先，核酸存储的信息量巨大，在序列设计过程中需要排 除大量干扰，且根据 MHC 结合强度/数目，病原体序列相似度等多维度标准来选取最优抗原组合， 这一过程对计算效率和准确度要求极高；其次， mRNA 在成药前需经过复杂的化学修饰与密码子 优化等步骤，不同的优化方式会进一步带来 mRNA 的翻译效率、二级结构、稳定性、对应多肽免 疫原性的变化，对序列理解的要求非常复杂。此外，由于密码子存在简并性，通过穷举并排序非 常困难。 而 AI 技术的引入，使得解决这些复杂问题成为可能。以 Zhang, H.等人发表在 nature 的 一种 mRNA 新冠疫苗的结构优化算法为例，1273 个氨基酸残基的新冠刺突蛋白对应 3822 个核苷 酸，如果对所有序列优化可能进行穷举需要 2.4 x 10632种可能性，需要约 10617亿年进行计算， 而使用动态算法可将整个过程压缩至 11 分钟，大幅提升序列优化效率。AI 在核酸药物优化方面的应用具有天然优势。核酸领域拥有 GenBank、RefSeq 等高质量 数据库，这些数据库为 AI 模型的学习训练提供了丰富的数据来源。同时，核酸表征方法的多样 性使得核酸数据能够被转化为适配 AI 算法的向量形式，且在转化过程中原始信息得以最大程 度保留。因此， AI 技术在 mRNA 肿瘤疫苗研发中的应用，为个性化肿瘤疫苗的设计开发提供了 强大工具，有望大幅压缩患者等待时间。2.4 ICIs + mRNA 有潜力成为未来标准疗法如前文所述，ICIs 作为肿瘤免疫治疗的基石，在多种癌症治疗中已取得显著成果，但在 部分瘤种中的响应率仍有待提高。例如，PD-（L）1 抗体类药物在部分瘤种中，ORR（客观缓解 率）仅为 10%-30%，而在胶质母细胞瘤、卵巢癌等瘤种中甚至更低。ICIs 的疗效与患者肿瘤的 突变负荷密切相关，对于突变负荷较低的肿瘤类型，不同 ICIs 的疗效均有限。这可能与 ICIs 在 肿瘤免疫中仅扮演“踩刹车”角色有关，突变负荷较低、肿瘤微环境较强或者自身免疫系统较弱 的患者难以在 ICIs 治疗中获益。因此为了提高 ICIs 的适应症覆盖，相关企业均广泛探索联用可 能。 mRNA 肿瘤疫苗从机制上与 ICIs 互相配合，可实现 1+1>2。mRNA 肿瘤疫苗可以筛选免疫原 性较高的抗原，“教会”免疫系统识别突变负荷较低的肿瘤，诱导从头合成的免疫反应并增强已 有免疫反应，从而起到“加油门”的角色，与“踩刹车”配合，解决 ICIs 响应率不足的问题。 同时，ICIs 可以接触肿瘤组织的免疫抑制，增强疫苗诱导的特异性 T 细胞的活性。mRNA 肿瘤疫 苗与 ICIs 的联合应用通过机制互补和协同增效，有望克服 ICIs 单独使用的局限性，提高肿 瘤治疗的响应率，进而转化为患者生存率。ICIs + mRNA 已在不同产品上获得概念验证，有潜力成为未来标准疗法。我们对三项代表 性临床试验进行梳理分析，可以明显看到 ICIs + mRNA 在辅助疗法和晚期患者中的优异表现。2.4.1 KEYNOTE-942 研究：mRNA-4157 联用 K 药用于黑色素瘤辅助疗法，可显著延长复发转移， 且增强 PD-L1 阴性患者获益。mRNA 肿瘤疫苗适合用作辅助治疗，防止肿瘤复发转移。辅助治疗通常是在可手术的病 人手术后给予的治疗，用来消灭体内残余的癌细胞，并降低肿瘤复发或向其他部位播散的可 能性。在手术后的肿瘤环境中，肿瘤负荷较小，微环境被破坏，免疫系统相对健康，本身适 合肿瘤免疫的激活。然而，部分瘤种在经历辅助治疗后复发率仍然较高，例如胰腺导管腺癌 （PDAC）5 年复发率接近 70%，即使在 ICIs 高响应的黑色素瘤，在接受 PD-1 单抗辅助治疗 后 18 个月仍有约 40%患者复发。而肿瘤疫苗作为可以激活免疫记忆的新疗法，诱导生成的 记忆性免疫反应或可应用到长期复发的预防中。KEYNOTE-942 是 Moderna 与 MSD 合作开展的一项开放标签、随机、2b 期辅助研究，研 究共纳入 157 例 IIIB - IV 期皮肤黑色素瘤患者，使用组织样本进行 NGS 测序。联合治疗 组采用 mRNA-4157 + 帕博利珠单抗联合治疗。mRNA-4157 剂量为 1mg，肌肉注射，每 3 周1 次，最多 9 剂；帕博利珠单抗最多 18 个周期 。对照治疗组采用帕博利珠单抗单药治疗， 最多 18 个周期 。实验的主要终点是无复发生存期（RFS），次要终点为无远处转移生存期 （DMFS）、安全性以及耐受性 。2024 年，该实验的三年随访数据更新在 ASCO 公布。与单独使用 K 药相比，mRNA-4157 （V940） 联合 K 药辅助治疗继续显示出无复发生存期 （RFS） 的临床意义和持久改善，。 联合用药组将复发或死亡风险降低了 49%（HR= 0.510），将发生远处转移或死亡的风险降低 了 62%（HR= 0.384）。由此，mRNA 肿瘤疫苗首次在随机临床试验中证实其参与癌症治疗的 有效性，证明 mRNA+ICIs 可改善肿瘤预后，且提供了长期随访数据。值得注意的是，在 KEYNOTE-942 18 个月数据的亚组分析中，联合疗法显著提升了 PDL1 表达阴性的患者的获益，PD-L1 阴性的患者接受联合治疗后 18 个月复发率仅 23%，对比 K 药单药获益显著，HR 低至 0.162。这说明 mRNA 肿瘤疫苗对 PD-1 单抗的增敏效应不依赖 PD-L1 的表达情况，有望通过联用进一步扩展 PD-1 的适应症范围。2.4.2 BNT122 用于 PDAC 辅助疗法的一期临床研究：在冷肿瘤中诱导免疫反应，并展现激发长期 记忆能力。胰腺癌是所有常见恶性实体瘤中预后最差的，5 年总生存率约为 10%。据估计，到 2020 年美国将有 57,600 人被诊断为胰腺癌，47,050 人将死于胰腺癌，成为第三大癌症死亡原因。 大约 95%的胰腺癌是外分泌细胞肿瘤，最常见的是胰腺导管腺癌(PDAC)，即使进行了手术切 除，但仍有近 90% 的患者在中位 7-9 个月内复发。PDAC 难治性的主要原因在于其免疫微 环境中的低免疫细胞浸润、强免疫抑制、高异质性和高基质密度特征，使得 PDAC 对大多数 靶向治疗和免疫治疗的反应不佳，而被定义为“冷肿瘤”。在 2024 年 NCCN 与 CSCO 推荐的辅 助疗法中，未纳入任何一项包含 ICI 的疗法。研究人员发现，虽然 PDAC 整体突变负荷低，但仍含有足够数量新抗原，可以通过定制 肿瘤新抗原组合，使用 mRNA 肿瘤疫苗以激活免疫反应。一项由纪念斯隆凯特琳癌症中心 （MSKCC）研究者发起的单中心 I 期临床试验，纳入 16 PDAC 患者接受研究性治疗性癌 症疫苗 BNT122,联用阿替利珠单抗与 mFOLFIRINOX 化疗方案。该实验中所有患者都接种了个性化设计的，包含至少 7 种，至多 20 种肿瘤新抗原的 个性化疫苗。在 18 个月随访时，50%患者（n=8）对至少一种肿瘤新抗原产生响应。MSKCC 随 后对全部患者进行了持续随访，并在 2025 年 3 月份将中位随访时间 3.2 年的跟踪数据分析 发表于 nature 上。研究发现，对疫苗的响应与长期获益有关。在对疫苗产生反应的 8 患 者中，有 6 在随访期间没有看到癌症复发，而无响应患者中复发 7 人。在产生反应的 8 患者中，有 4 人仅对个性化疫苗中的一种抗原产生响应，但即使单抗原的响应仍可转换为 临床获益。BNT122 激活的 T 细胞可以实现长期记忆，并长期维持效应功能。在患者样本分析中同 时发现，在疫苗响应人群中，给药后长达 3 年内仍可检测到超过 80%的疫苗诱导的新抗原特 异性 T 细胞。与无反应者相比，这些患者的中位无复发生存期延长。疫苗诱导的 T 细胞克隆 预估中位寿命为 7.7 年，其中约 20%的克隆具有数十年的寿命，甚至比宿主活得更久。这一 趋势可能转化为潜在的复发预防获益。此外，患者是否对 PD-L1 抗体产生反应与 RFS 无关， 证明肿瘤疫苗是联合疗法中的关键角色，而阿替利珠单抗仅起辅助角色。2.4.3 Lipo-MERIT 研究：BNT111 联用 PD-1 单抗治疗复发晚期黑色素瘤，在晚期高风险疾病、 ICI 经治人群中取得疗效。BNT111 是基于 BioNTech 的 FixVac 平台设计的一款通用 mRNA 肿瘤疫苗，该疫苗编 码四种常见的黑色素瘤相关抗原（TAA），包括 NY-ESO-1、MAGE-A3、酪氨酸酶和 TPTE。LipoMERIT 研究是一项剂量递增的 I 期临床试验，纳入了在四种 TAA 中至少表达其中一个的 IIIb-IV 期黑色素瘤患者，并且在入组患者中， 98% 的患者既往接受过至少一种 ICIs 治 疗。患者将接受 8 剂疫苗接种，同时部分联用 PD-1 单抗。研究设计旨在评估 BNT111 单药 及联合 PD-1 单抗的安全性和疗效。研究结果显示，BNT111 联合 PD-1 单抗能够显著增强 PD-1 经治人群中的免疫反应。 在接受肿瘤疫苗接种的患者中，75%以上的患者对至少一种抗原发生免疫反应，且体外分析 发现疫苗诱导的免疫反应以 CD8+ T 细胞为主。联合治疗将患者对 TAA 的免疫响应率从 64% 提升至 92%，增强了单药的免疫反应。联合疗法的获益可能与缓解率提升有关，在联合用药 组（FixVac+aPD1）中,17 例患者中有 6 例 PR，ORR 47%；而单药组中这一比例为 16%。通过联合 PD-1 单抗，BNT111 不仅能够增强免疫反应，还能提高患者的生存获益。 因此 BioNTech 将联合疗法推进 II 期，并于 2024 年 7 月宣布该 II 期临床试验达到了主要 疗效结果指标，表明在该适应症和治疗环境中，与历史对照相比，BNT111 联合西米普利单 抗治疗的患者的 ORR 具有统计学意义改善，研究中单药治疗组的 ORR 与抗 PD-（L）1 或 抗 CTLA-4 治疗的历史对照一致。 ICIs + mRNA 联用：重塑肿瘤免疫治疗格局。ICIs（免疫检查点抑制剂）与 mRNA 肿 瘤疫苗的联合应用，正在展现出对现有肿瘤治疗方法的显著增益。这种联合疗法在多种癌症 类型（包括 PDAC 等冷肿瘤）中表现出提升响应率、延长无复发生存期（RFS）的能力，实 现长期免疫记忆，且不受患者 PD-L1 表达水平的影响。因此，ICIs + mRNA 联用有望成为 下一代肿瘤免疫疗法的核心框架，具备改写多个癌种标准治疗范式的潜力。 正是由于认识到这种趋势，中外明星 biotech 企业均积极开展下一代 ICIs 与 mRNA 联 用探索。 作为 mRNA 疗法龙头，BioNTech 除了积极推进自身肿瘤疫苗管线的开发外，还积极拥 抱中国创新药资产，通过收购普米斯获得 PD-L1xVEGF 双抗，以及引入了映恩生物与宜联生物的多款 ADC 管线。这一系列战略布局，构建起“mRNA+下一代 ICIs+ADC”的治疗矩阵，提供 探索进一步联合用药的可能性。 无独有偶，康方生物于 2025 年 4 月 6 日在 Clinicaltrials.gov 注册了一项 IIT 临床 试验，计划入组 60 例可手术胰腺癌患者，研究个性化 mRNA 疫苗 AK154 单药或联合 PD1/CTLA-4 双抗、PD-1/VEGF 双抗以及 mFOLFIRINOX 化疗辅助治疗 PDAC 的疗效。该试验沿用 BNT122 在 PDAC 辅助疗法的实验设计，但将 PD-1 单抗升级为双抗，彰显出免疫双抗龙头企 业对下一代 ICIs+mRNA 联用策略的看好和战略布局。mRNA 肿瘤疫苗安全性优异,不会给接受联合疗法的患者带来新增严重不良反应。例如 在 BNT122 联用或不联用阿替利珠单抗治疗晚期实体瘤的 Ib 期试验中，单药组中 10%患者出 现 3 级不良事件，未观察到 4 级和 5 级 TRAE。联合用药组中，19.1%患者出现 3 级以上 TRAEs， 免疫介导的 AE 的严重程度、频率和临床性质与阿替利珠单药治疗经验基本一致。 良好的安全性使得 mRNA 肿瘤疫苗有机会具备探索更多疗法联用可能。目前势头正盛 的 IO+ADC，IO+化疗，CAR-T、TCE 等肿瘤免疫单药疗法，在原理上都可与 mRNA 肿瘤疫苗进 行联用，提高肿瘤免疫的活性和靶向性。同时，mRNA 肿瘤疫苗并不会给患者带来新增的、 mRNA 疫苗相关的不良反应，因此有理由相信未来会开展大量联用探索，并为肿瘤患者提供 更多治疗选择。2.5 联用 ICIs and beyond，百亿美金潜力待释放综上所述，我们认为 mRNA 肿瘤疫苗可以通过三条路径逐步打开市场空间：1）联用 ICIs 并进入 ICIs 目前覆盖的适应症领域；2）拓展 ICIs 的应用范畴，进入过往响应率较低的适 应症；3）凭借高度安全性探索更多药物联用潜力，如 ADC、CAR-T 等。 因此，我们以 ICIs 药物的覆盖人群为锚测算 mRNA 肿瘤疫苗市场。1. 根据 Precedence Research 预测，ICIs 2024 年市场规模预计 502.8 亿美金，其 中 PD-（L）1 单抗占据绝大多数。主要有 K 药（帕博利珠单抗，2024 年销售额 295 亿美金），O 药（纳武利尤单抗，2024 年销售额 101 亿美金），T 药（阿替利 珠单抗，2024 年销售额 41 亿美金）等；2. 欧美市场是创新药品的核心市场，根据多家 MNC 的欧美收入占比，我们假设欧美 市场占全球市场的 75%；3. 根据测算，我们假设 ICIs 在欧美市场年费用平均 15 万美元，因此如按每位患者 均足量使用全年药物来算，欧美每年使用 ICIs 患者约 25.14 万人。实际使用人 群应该远大于这一数字，但我们仍按此数字作为计算 mRNA 肿瘤疫苗潜在患者人 群的基数；4. 根据 BioNTech 披露，目前 PD-(L)1 已获批/未获批适应症在欧美的年新发病人群 分别约为 150 万/140 万人，即潜在可开拓适应症空间大于 90%。因此，我们从两 个维度交叉对 mRNA 肿瘤疫苗与 ICIs 联用情况进行情景分析，其中 mRNA 肿瘤疫 苗联用策略占 ICIs 疗法比例按悲观/中性/乐观分别给予 40%/70%/100%，通过联 用使 ICIs 拓展适应症比例按悲观/中性/乐观分别给予 100%/140%/180%。经过较 差分析，我们选择 40%/98%/100%作为未来 mRNA 肿瘤疫苗联用占 2024 年 ICIs 患 者人数百分比的悲观/中性/乐观数据；5. 根据产业调研与测算，通用型疫苗由于可以规模化生产配送与长期存储，其生产 成本可能与mRNA新冠疫苗维持在相同量级；而个性化疫苗由于需要定制化生产， 其中的测序、抗原预测、小批量生产与质控、小批量配送等环节产生的额外费用使得个性化疫苗的生产成本将高出几个数量级。反应到价格端，我们按照每疗程 使用 9 剂计算，假设通用化疫苗单剂价格 5000 美金左右，年费用 4.5 万美金； 个性化疫苗单剂价格 3 万美金，年费用 27 亿美金附近；6. 根据通用疫苗与个性化疫苗的特性，我们针对使用肿瘤疫苗患者中通用疫苗与个 性化疫苗的占比进行了情景分析，我们推断由于存在价格优势，通用疫苗可能相 对个性化疫苗获取更高的渗透率。其中： 情景 1：通用性疫苗使用量占 80%，个性化疫苗使用量占 20%； 情景 2：通用性疫苗使用量占 65%，个性化疫苗使用量占 35%； 情景 3：通用性疫苗使用量占 50%，个性化疫苗使用量占 50%；根据测算，mRNA 肿瘤疫苗的市场空间在 120.67 亿到 950.29 亿美元之间，其中中性情 形下市场规模约在 406.51 亿美金。因此，仅在 ICIs 联用下 mRNA 肿瘤疫苗便具备数百亿美 金市场潜力，将带来多款重磅炸弹。三、海外管线研究：龙头公司策略有别，将迎密集催化BioNTech、Moderna 和 Curevac 是新冠疫情时倍受市场广泛关注的 mRNA 龙头，他们 正是因为早在多年前便开始探索肿瘤疫苗，从而具备了 mRNA 疫苗的药物设计和递送技术等 研发平台，因此得以快速切入新冠预防性疫苗赛道。虽然疫情后在经营上做出了不同选择， 但在 mRNA 肿瘤疫苗领域三家公司管线均值得关注。3.1 BioNTech：与下一代 ICI 联用值得期待BioNTech 目前多元布局肿瘤疗法，拥有下一代 ICI PD-L1/VEGF 双抗，以及多个靶点 的创新 ADC，未来有望与肿瘤疫苗联用，率先展示肿瘤疫苗的联用潜力。 公司的新冠疫苗因与辉瑞、复星医药等合作而被熟知，其中在中国，BioNTech 与复星 医药成立合资公司（各持股 50%），复星投入生产设施（年产能达 10 亿剂），BioNTech 则贡献技术转移。尽管疫苗最终未在中国内地获批，但合作奠定了 BioNTech 与中国企业的信任 基础，并为其后续布局提供了本地化经验。 在肿瘤领域，疫情后拥有大量现金的 BioNTech 不再拘泥于 mRNA 疫苗这一细分类别， 而是进行多元化布局，特别是引入多项中国资产，借助中国创新药企业的研发效率快速扩充 管线。其中 ADC 药物方面首先与映恩生物合作引进靶向 HER2 和 Trop2 的 ADC（DB-1303、DB1305），总金额超 15 亿美元，并与宜联生物合作开发 HER3 ADC，总额超 10 亿美元。抗体方 面，BioNTech 不但继续深化与 Genmab 的合作，更是先后通过普米斯的收购获得了下一代 ICIs 基石药物 PD-L1/VEGF 双抗，以及与 OncoC4（昂科免疫）达成合作协议，引进后者的新 一代 CTLA-4 抗体 ONC-392。 而 mRNA 肿瘤疫苗方面，公司同时注重个性化和通用疫苗的研发。其中个性化疫苗研 发以 BNT122（autogene cevumeran）为核心，其目前已证实在胰腺导管腺癌（PDAC）辅助和 黑色素瘤等多个瘤种中诱导新抗原特异性 T 细胞，并展现出可持续的免疫反应。通用疫苗方 面布局同样丰富，涵盖了多种癌症类型。BNT111 是针对黑色素瘤设计的通用疫苗，编码四种 常见的黑色素瘤相关抗原（TAA），在晚期黑色素瘤患者中，BNT111 与西米普利单抗联合使 用，已公告在一项 II 期临床顶线数据中实现了 ORR 改善。此外还有针对 HPV16 相关头颈癌 设计的 BNT113、针对非小细胞肺癌（NSCLC）设计的 BNT116 在临床探索中。3.2 Moderna：个性化疫苗将迎突破Moderna 在疫情后仍然聚焦 mRNA 技术，并逐渐扩大了在预防性疫苗上的研发投入和管 线数量，在肿瘤疫苗领域的管线数量不断减少，目前重点聚焦期个性化疫苗 mRNA-4157，在 多个癌种联用 K 药开展辅助疗法实验。例如前文介绍过与默沙东合作的 KEYNOTE-942 研究， mRNA-4157 联合帕博利珠单抗在可切除的高风险黑色素瘤辅助治疗中，三年随访数据显示 联用疗法对比帕博利珠单抗单药显著延长无复发生存期（RFS）。mRNA-4157 有望于 2027 年 起进入商业化阶段,成为首个上市的 mRNA 肿瘤疫苗。 Moderna 的通用疫苗尝试布局泛瘤种策略，但 2025 年 JPM 上披露已缩减至仅一款。 mRNA-4359 选择了普遍表达的两种 TAA IDO （吲哚胺 2,3 - 双加氧酶）与 PD-L1 组合用于 晚期或转移性皮肤黑色素瘤、非小细胞肺癌（NSCLC）等的治疗。 Moderna 致力于探索基于 mRNA 的更多形式肿瘤疗法，尽管其四价 KRAS 疫苗（mRNA5671）和 OX40L/IL-23/IL-36 γ 免疫调节疗法（mRNA-2752）等项目已暂停开发，但公司仍 在推进体内 CAR-M、细胞疗法增强剂等临床前项目，致力于通过技术创新拓展 mRNA 在肿瘤 治疗中的应用边界。3.3 CureVac：重新聚焦肿瘤，开发通用性疫苗CureVac 作为 mRNA 技术领域的早期探索者，在新冠疫情期间经历了多次合作与研发的 波折，例如与拜耳合作的第一代新冠疫苗失败，与第二代新冠疫苗葛兰素史克 (GSK)的开发 不及预期等。公司在 2024 年开启重组计划，以 4 亿欧元首付款、高达 10.5 亿欧元的价格将 流感疫苗和新冠疫苗全球权益剥离给 GSK，同时计划裁员 30%。 随着 CureVac 研发重回正轨，公司计划在其胶质母细胞瘤的 Ib 期临床试验进行给药， 重启肿瘤疫苗的研发。目前，CureVac 进展最快的项目是通用疫苗 CVGBM，该疫苗编码四种 胶质母细胞瘤相关肿瘤相关抗原（TAA）的八个抗原。已公布的 I 期临床试验数据显示，在 part A 分组中，77% 的患者对疫苗产生了免疫反应，其中八成以上的患者 T 细胞为抗原 诱导的从头合成。这表明 CVGBM 在激发免疫反应方面具有显著效果。公司另外一款治疗鳞 状非小细胞肺癌的通用疫苗预计将于 H2 2025 推进临床，进一步充实公司通用疫苗管线。3.4 海外公司 mRNA 肿瘤疫苗管线2025 催化剂梳理2025 年通用型和个性化疫苗均有多款数据流出，将成为 mRNA 肿瘤疫苗领域的重要 节点。其中包含 mRNA 肿瘤疫苗领域首个Ⅲ期有效性数据，结直肠癌、非小细胞肺癌等适应 症的首个Ⅱ期数据等。 而展望 2026 年及以后，我们认为随着 BNT112 的 PDAC 数据、mRNA-4157 的首个适 应症获批，以及更多基于 mRNA 的治疗性疫苗进入临床，mRNA 肿瘤疫苗赛道将逐渐升温， 有望在不同瘤种中获得更多的临床数据验证，并跨过从 0 到 1 的边界。四、国内先行者已入局，成熟平台或可赶超国内 mRNA 肿瘤疫苗领域呈现出蓬勃发展的态势，上市公司和初创企业均积极布局， 并开展了多项合作。尽管整体管线进展相较于 BioNTech 和 Moderna 等全球龙头企业稍显 缓慢，但我们对国内公司实现赶超充满信心，主要基于以下考量： 首先，mRNA 药物研发具有高度工程化和平台化的特点。一旦技术取得突破，将能够 迅速拓展多项应用。由于 mRNA 药物的特点，除编码区外，mRNA 的修饰技术、元件、递送系 统等均可通用，因此 mRNA 药物相关的技术储备和 know-how 可以跨越不同适应症应用。例 如，Moderna 的个性化 mRNA 肿瘤疫苗使用的 mRNA 修饰技术也曾用于其新冠疫苗 mRNA-1273， 并在新冠患者中验证了这一技术的可行性与耐受度。也是因为这个原因，Moderna 的平台技 术支持其临床 1-3 期实验成功率明显高于行业平均。 其次，AI 技术将为 mRNA 药物研发突破多重壁垒，而中外企业在这一领域处于同一 起跑线，为国内企业提供了弯道超车的机会。中国团队 AI + mRNA 领域的研究也取得显著 进展，对新冠 mRNA 疫苗优化模型的相关研究登上国际顶级期刊《Nature》，显示出国内在该 领域的国际领先实力。 再次，国内由医疗机构发起的 IIT 研究广泛活跃，这种转化医学有望给国内企业带 来更多机遇。IIT 研究不仅加速了科研成果向临床应用的转化，还为国内企业提供了快速的 早期数据验证和实践经验，也可支持潜在的国际合作。4.1 云顶新耀云顶新耀在 mRNA 肿瘤疫苗领域布局广泛，最快已推进至临床阶段。云顶新耀的 mRNA 疗法布局广泛，涵盖个性化肿瘤疫苗、通用疫苗，更是布局了免疫调节肿瘤疫苗以及自体生 成 CAR-T 疗法。其中，个性化肿瘤疫苗 EVM16 已经启动 IIT 研究，并于 2025 年 3 月 6 日在 北京大学肿瘤医院完成首例患者给药; 通用型的现货肿瘤治疗性疫苗 EVM14 在 2025 年 3 月 24 日获 FDA IND 批准，成为其首款自研进入全球临床的 mRNA 肿瘤疫苗。EVER-NEO-1“妙算”AI 平台性能优异。EVM16 是一款云顶新耀自研的新型 mRNA 个性 化肿瘤治疗性疫苗。根据每位患者特有的肿瘤细胞突变，使用自主研发且具备自我迭代能力 的 EVER-NEO-1“妙算”肿瘤新抗原人工智能 AI 算法系统，识别出具有较高免疫原性的肿瘤 新抗原，并设计出编码数十种肿瘤新抗原的 mRNA 治疗性疫苗。“妙算”系统不仅能识别出绝 大多数已被报道的肿瘤新抗原，还识别出了多个之前未报道的肿瘤新抗原，并且在多个独立 验证研究中展现出与行业领先算法相当或更优的新抗原预测能力。临床前数据显示， EVM16 与 PD-1 抗体联用后具有协同抗肿瘤效果，支持个性化肿瘤疫苗与免疫检查点抑制剂在临床 中的联用。4.2 思路迪医药股份思路迪医药的多肽肿瘤疫苗在中美最快已推进至临床后期，mRNA 通用肿瘤疫苗 3D124 即 将进入临床。思路迪医药具备丰富的肿瘤疫苗研发经验，引进的多肽肿瘤疫苗已在全球进入 III 期临床阶段，用于治疗 AML（急性髓系白血病）。根据合作方公告，2024 年 12 月 IDMC（独立第 三方）已给出积极评价，2025 年底将进行最终分析。思路迪负责的国内部分也已经完成了 I 期 安全性数据的收集，有望凭借海外临床的积极数据直接开展注册性桥接试验。3D124 是一款通用 性现货肿瘤疫苗，可靶向多个肿瘤抗原，包括 KRAS、NRAS、EGFR 等，据公司披露，在临床前观 察到较强的抗肿瘤效果，计划在 2025 年向 FDA 及 CDE 提交 NDA 申请。 具备与自家 ICI 恩沃利单抗联用潜力。如前文分析，与 PD-（L）1 等 ICIs 联用有望成为 肿瘤疫苗使用的标准范式，而思路迪医药与拥有一款 PD-L1 单抗恩沃利单抗，可以率先与自家 mRNA 肿瘤疫苗开展联用尝试。恩沃利单抗是一款差异化的皮下注射制剂，通过人源化的单域抗 体结构域 PD-L1 进行结合，给药时长从数小时缩短到 30 秒以内。恩沃利单抗目前获批 MSI-H/dMMR 晚期实体瘤治疗，在胆道癌、非小细胞肺癌等适应症的临床已进行至 III 期。 AI 设计自有 IP 的可电离阳离子脂质体，充实 mRNA 技术平台。2025 年 3 月 11 日公司公 告，公司自主研发的用于核算药物递送的 LNP 关键组分科电力阳离子脂质已申报 PCT。借助人工 智能系统，公司针对不同细胞种类和器官靶向建立了可电离阳离子脂质平台，可以高效协同自研 mRNA 肿瘤疫苗项目的开发，突破技术和专利壁垒，提升差异化优势。4.3 悦康药业全面布局核酸药物领域。2021 年，悦康药业全资收购杭州天龙药业，一举获得了包含 siRNA、ASO、mRNA 在内的多种核酸药物研发平台。mRNA 疫苗方面，公司已有两款产品（YKYY025 和 YKYY026）成功获批中美 IND。其中 YKYY025 针对呼吸道合胞病毒（RSV）引起的下呼吸道疾 病，而 YKYY026 则专注于带状疱疹的预防。 mRNA 技术储备全面。悦康药业的两款 mRNA 预防性疫苗均采用基于完全自主知识产权的 YK-009 阳离子脂质的 LNP 递送系统，递送效率高、安全性好。此外，公司还成功研发了 mRNA 疫 苗冻干技术，并于 2023 年 10 月获得发明专利授权。这项技术突破性地解决了传统 mRNA 疫 苗在非超低温条件下的稳定性问题，大大提高了疫苗的长期储存及运输便利性。 自研肿瘤免疫治疗递送系统，实现高效靶向递送。公司自研的三组分脂质组合物 TLP 能够 高效包载编码特异性抗原 mRNA，并特异性靶向脾脏中抗原呈递细胞，有效促进肿瘤抗原 mRNA 的 摄取、表达和处理，同时提升新抗原的递呈和特异性 T 细胞的激活；此外，TLP 还具有类似 TLR 佐剂功能，可以高效诱导 IFNα、IFNγ、TNFα 等细胞因子的产生，进一步增强 T 细胞活化，在癌 症治疗中具有重要的临床应用意义。4.4 新诺威/石药集团拥有全球第三款、国内首款获准使用的 mRNA 疫苗，唯一经商业化检验的中国药企。石药集团旗下巨石生物自主研发的 COVID-19 mRNA 疫苗度恩泰在 2023 年国家授权紧急使用，成为继 BioNTech、Moderna 后全球第三款、国内首款获准使用的 mRNA 疫苗，巨石生物的 mRNA 疫苗也由 此成为唯一经商业化检验的 mRNA 平台。 完善的 mRNA 技术平台已完成搭建，具备从设计到生产的端到端能力。石药集团已完成搭 建 mRNA 疫苗平台，涵盖了抗原设计、mRNA 疫苗设计、产业化等核心能力，具备安全性和平台拓 展性等核心优势，确保了其在 mRNA 疫苗研发和生产中的高效性和可靠性。借助该平台，SYS6016、 SYS6026、SYS6017 三款分别针对呼吸道合胞病毒（RSV）、人乳头瘤病毒（HPV）和水痘 - 带状 疱疹病毒（VZV）的 mRNA 疫苗在研。 治疗性疫苗方面储备丰富。已将基于 LNP-mRNA 的 BCMA CAR-T 疗法 SYS6020 推向临床，用 于治疗多发性骨髓瘤以及系统性红斑狼疮等多种自免疾病。采用 LNP - mRNA 代替病毒类 DNA 转染，转染效率高，可在体内无扩增，安全性高，且成本较低。4.5 康希诺康希诺是国内创新疫苗龙头，其 mRNA 疫苗技术已获临床数据支持。康希诺生物作为国产 创新疫苗龙头，逐步建立起包括病毒载体疫苗技术、合成疫苗技术、mRNA 技术等新一代疫苗研 发及生产技术平台。其研发的新冠 mRNA 疫苗 CS-2034 完成了多项临床试验，实验证明其安全性 良好，免疫原性佳，且表现出不错的保护率。虽然最终未实现商业化销售，但康希诺验证了其 mRNA 技术平台的价值，并推出 mRNA 多价流感疫苗等后续产品。 合作布局 mRNA 肿瘤疫苗，进入治疗性疫苗新领域。2025 年 4 月 9 日康希诺官宣，已与键 凯科技全资子公司天津键凯科技有限公司签署合作开发协议，双方将共同推进 mRNA 疫苗用于治 疗胶质母细胞瘤（GBM）的临床研究项目，预计今年内完成首例患者给药。在合作中，康希诺生 物提供自有的 mRNA 技术平台，以及拥有自主设计、开发等功能的序列优化软件，可得到影响稳 定性的关键位点及有效提高抗原表达量的最优序列，CMC 工艺简练，可以缩短产品开发时间，快 速实现科研成果产业化。（本文仅供参考，不代表我们的任何投资建议。如需使用相关信息，请参阅报告原文。）识别微信二维码，可添加药时空小编请注明：姓名+研究方向！

摘要人工智能(artificial intelligence, AI)已经逐渐融入各个领域中并发挥重要作用。随着我国老龄化时代的到来和人民群众对健康需求的增加, AI在临床药学领域的应用备受关注。临床药学通过优化药物治疗、避免用药错误对保证临床用药安全、有效非常重要。AI由于具有强大的数据处理及分析能力、基于模型的强大预测能力等优势, 在临床药学领域具有广阔应用前景。本文介绍了目前AI在临床药学领域的应用进展, 聚焦于其在提升药物有效性方面及安全性方面的应用, 包括辅助药物选择、给药剂量及给药时间优化、智能化药学服务、药物相互作用预测、药物警戒、避免用药错误, 在梳理目前应用进展的基础上同时针对其在应用中存在的挑战展开讨论, 并提出可能的解决策略, 以期为后续研究及相关从业者提供参考。_正文_人工智能(artificial intelligence, AI)最早由McCarthy等提出, 是指一种编程机器, 可以学习和识别输入和输出之间的模式和关系, 并能有效地利用这些知识对新输入的数据进行决策。AI主要通过学习大量数据之间的关联关系, 使用样本数据开发预测模型从而实现其功能。AI技术主要包括机器学习(machine learning, ML)、深度学习(deep learning, DL)、自然语言处理(natural language processing, NLP)和机器人自动化等。大型语言模型(large language models, LLMs)是AI的一个特定技术方向, 特指具有大规模参数的DL模型, 实现AI在语言理解和生成方面的功能。临床药学是通过实践和研究对药物使用进行优化, 以实现以人为本的公共卫生目标的相关活动与服务, 对于保证药品安全、有效使用至关重要。随着数据、算法、算力和互联网技术的进步, AI在临床药学领域的应用呈现出广阔前景。AI能综合处理药物使用过程中的多种复杂信息包括患者基础信息、疾病信息、基因组信息和药理学等信息, 分析规律并且能够对疾病风险、药物治疗反应、相互作用、不良反应等进行预测, 从而拟定个体化的治疗方案或干预措施, 对于改善患者治疗结局、提升药物治疗效果具有重要意义。此外, AI处理信息高效, 并且能够及时发现潜在用药错误或者药物相互作用并进行预警, 从而能够减少药物不良反应(adverse drug reaction, ADR)及用药错误的发生, 降低治疗成本、死亡率及发病率。同时, 基于LLMs的AI技术具备复杂文本解析、多步逻辑推理、多源知识融合等能力, 在处方审核、用药监护、用药重整、用药教育及药物治疗管理(medication therapy management, MTM)等药学服务方面具有显著优势。因此, AI在临床药学领域展现出变革性的潜力。本文将系统梳理AI在临床药学中的应用, 特别聚焦于AI在促进精准药物治疗和提升药物安全性方面的应用进展, 从而为临床药学工作者及相关研究者提供参考。1临床药学领域相关的AI技术目前应用于临床药学领域相关的AI技术主要包括ML、DL、NLP及LLMs。ML通过改变算法从而更好地模仿人类思考和学习从而提升处理复杂信息的速度和准确性。ML过程包括数据收集、数据处理、算法选择、算法训练、测试集评价、参数调整和模型应用几个步骤。ML包括监督学习、无监督学习和强化学习, 其具体分类及相关算法如表1所示。DL是ML的一种新的形式, 主要基于深层神经网络模型和方法从大量数据中进行学习、分类、预测, 常用的DL模型及相关应用场景如表2所示。总的来说, ML是AI的一个子集, 侧重于使用样本数据开发预测模型; DL是机器学习的一个子集, 主要通过从样本数据中学习最佳特征集从而处理更复杂的任务, 两者在预测药物作用及毒性、药物剂量、药物相互作用以及ADR等方面有广泛应用。NLP是AI的另外一个子集, 专注于计算机和人类通过自然语言的交互, 包括理解、解释和生成人类语言, 涉及的技术包括文本挖掘、情感分析、语音识别和机器翻译等, 在药物警戒及ADR监测方面具有优势。NLP的工作流程包括准备源文件、构建NLP模型、自动化数据提取。LLMs能够解读复杂文本及语言并能生成相应的答案, 在审核处方、提供用药监护、用药教育、避免用药错误等多个方面具有应用前景, 但由于其准确性及一致性仍存在不足, 目前主要处于研究及验证阶段。ML、DL、NLP与AI的关系如图1所示, 不同AI技术在临床药学中的潜在应用领域如表3所示。Figure 1 Interrelationships among AI, ML, DL and NLPTable 3 Application scenarios of AI technology in clinical pharmacy. NLP: Natural language processing; LLMs: Large language models; MTM: Medication therapy management2AI在临床药学领域中的应用进展目前AI在临床药学多个领域得到了应用, 包括个体化药物选择、药物剂量及给药时间优化、药学服务、药物警戒、药物相互作用预测以及避免药物错误等, 具体详见图2。通过AI在这些领域的应用可以促进精准药物治疗, 加强用药安全, 从而实现临床用药更加有效、安全。Figure 2 AI applications in clinical pharmacy2.1 AI在精准药物治疗中的应用进展2.1.1 AI在药物选择中的应用人类生理的多样性及个体之间的差异性可能导致不同患者对药物的反应迥异, 进而可能导致药物产生的疗效及毒性有所差别。传统药物治疗通常遵循统一的治疗原则而可能忽略个体化特征的差异。随着基因组学、蛋白组学等领域的发展, 个体化、精准化的药物治疗将成为治疗复杂疾病及严重患者的重要手段。AI可以整合诸多疾病和治疗相关信息如基因组学、蛋白质组学、药物信息等, 从而可以帮助医生针对药物选择进行快速决策。通过运用ML、DL及自动解码器的方法可以实现对药物品种、药物剂量的选择, 并能对药物产生的疗效及毒性进行预测。肿瘤在基因层面存在异质性, 基因差异导致患者对抗肿瘤药物的疗效不同。因此, AI在肿瘤疾病的药物选择方面具有重要价值。Chang等利用DL开发了CDRscan模型, 该模型采用卷积神经网络架构, 在每组化合物约1000个药物反应实验的数据集上进行训练, 与其他经典ML方法(如随机森林和SVM)相比, 他们的模型性能显著提高, 未来可能应用于根据个体患者的基因组特征选择最有效的抗癌药物。Rampášek等开发了一种基于变分自动编码器的深度生成模型—药物反应变分自编码器(Dr. VAE)。该模型可同时模拟药物反应的两个方面: 细胞存活率和转录组的扰动, 通过利用细胞系中治疗前后的基因表达变化预测不同药物的反应。Dincer等开发DeepProfile方法, 该方法通过整合变分自编码器学习急性髓系白血病患者基因表达的8维表征, 并利用该表征训练Lasso线性模型以预测药物反应, 与未进行特征提取的方法相比, 其性能显著提升。Chiu等基于癌症基因组图谱(TCGA)数据集中的突变数据和表达特征对自编码器进行预训练, 随后训练了一个深度药物反应预测模型。其方法的核心创新在于引入预训练策略, 从而能够利用外部未标记数据(如TCGA), 而非仅依赖药物反应实验中的有限标记基因表达数据, 这一策略大幅扩展了可用样本量, 相比仅使用标记数据的模型, 其预测性能显著提高。Wang等提出了一种新的DL模型, 该模型整合了作为基因表达、拷贝数变异、基因突变、反向相蛋白阵列表达和代谢物表达的多种组学数据, 以预测对已知抗癌药物的反应。该研究证实这种方法能够捕捉基因和蛋白质的相互作用, 并有效地整合多种组学特征, 从而实现抗肿瘤药物治疗反应的精准预测。这些预测模型可以帮助临床医生判断药物反应性及耐药性, 从而确定更加敏感、高效的治疗药物。除了单一治疗药物选择, AI针对不同的药物联合方案的选择也有较好的预测价值。联合用药可以实现协同增效的治疗效果, 特别是针对耐药菌导致的感染性疾病和肿瘤性疾病。但是, 联合用药也可能导致药物毒性或不良反应增加。在这种情况下就可以借助AI预测多种药物联合使用对疾病的协同治疗作用或可能的毒性作用, 以确定最佳联合用药组合。目前, 基于AI的模型已经应用于传染性疾病和肿瘤药物治疗组合的预测。Mason等根据药物分子结构的实验组合数据通过ML的方法建立了用于预测抗疟疾药物协同作用的模型。该模型针对253种药物组合进行预测, 发现其中20种药物组合具有协同作用, 9个药物组合的协同作用得到了实验验证, 其中最高的一组协同作用概率为62%。AI针对药物组合的预测作用还应用于艾滋病的药物治疗中。Wang等应用ANN、RF和SVM三种ML方法建立了抗艾滋病药物组合对艾滋病毒的作用的预测模型, 该模型同时纳入了病毒变异数据和一些临床生物标志物, 从而得到了较好的预测准确度, R2值为0.707。在肿瘤药物治疗方面, 目前已经有多种基于基因组、药物结构和生物网络数据的计算方法用于预测抗癌药物联用的协同效应。例如, Li等通过研究不同药物组合的特征, 包括药物化学结构相似性、蛋白质–蛋白质网络中的目标距离和靶向途径相似性, 使用RF算法构建了一个预测模型, 该模型能够有效识别抗肿瘤药物协同药物组合。Gayvert等同样开发了一种RF算法仅使用单一药物疗效信息就能预测协同和有效的药物组合, 研究者将该方法应用于伴BRAF突变的黑色素瘤相关40种药物及相关的780种药物组合的高通量筛选, 并预测及验证了11种既往未测试的药物组合。除了感染疾病和肿瘤, 科学家们也在慢性病方面探索应用AI预测最佳药物组合。Silva等将慢性病患者症状及主诉信息与药物基因组学及药代动力学特征信息通过“临床语义网路(CSN)”进行整合, 通过分析约90个单核苷酸多态性变异、CYP2D6基因拷贝数及临床药代动力学特征, 对具有显著药物基因组学特征的药物进行药物-基因配对和药物相互作用监测。这种将多源信息整合进行分析及预测的方法在虚拟患者中得到了验证, 提示整合的信息学与生物分析平台可为初级医疗提供便捷的临床决策支持。其他用于可视化、评估和预测药物组合的AI工具还包括SynergyFinder、Combenefit、CImbinator、DIGREM、RACS、DeepSynergy等。由此可见, AI可以有效预测适宜的药物及药物组合, 为优化药物治疗选择提供参考。目前已经有部分AI工具应用于临床药物选择, 例如基于NLP的IBM Watson for Oncology(WFO)可以针对患者个体情况推荐对应的肿瘤治疗药物, 目前已在我国开始使用。虽然目前尚未实现全面临床验证及应用, 但这些研究将为未来应用AI辅助临床选择更佳的药物品种提供了广阔前景。2.1.2 AI在优化药物剂量及给药时间中的应用精准的药物治疗除了选择正确的药物, 还要保证药物剂量和给药时间的准确性。AI对给药时间和药物剂量的预测主要通过基于药物代谢动力学模型的预测、基于临床数据和统计模型的预测、基于药物基因组学的预测以及综合使用以上三种方式进行预测。科学家们希望通过应用AI技术使药物按照零级释放, 使人体中的药物浓度保持恒定, 从而避免药物不足导致的疗效不佳以及药物过量导致的不良反应。通过应用AI可以分析药物溶解度、渗透性、剂型特征等因素通过ML的方法预测药物吸收参数及理化性质, 从而能够进一步预测血药浓度。除此之外, AI还可以通过ML识别特定代谢转化相关的结构特征, 从而预测药物代谢位点、代谢酶或转运体, 以及酶促动力学。AI通过对以上药物代谢动力学方面的预测可以帮助临床确定适宜的给药时间及给药剂量, 从而优化药物治疗效果。例如基于ML通过结合合成数据与有限真实数据进行训练, 已实现CYP2D6单倍体功能的精准预测; 通过ML建立神经网络模型能够较传统基因检测方法更精确地预测乳腺癌患者体内CYP2D6介导的他莫昔芬代谢过程。除了考虑药代动力学特征, 科学家们还将药物代谢动力学特征和临床数据相结合并利用AI建立相关预测模型。Panetta等使用蒙特卡洛树启发的方法建立一种抗肿瘤药物替莫唑胺给药剂量和时间参数的模型。在模型中应用了替莫唑胺的药物代谢动力学和药物效应动力学数据描述药物特征, 应用中性粒细胞绝对值的最低值、替莫唑胺骨髓抑制作用和生理学参数描述药物毒性。基于该模型设计的给药剂量和给药时间预测可使肿瘤显著缩小(95%CI: 7.36~7.97), 但该模型及其方案并未在实际肿瘤患者上应用。此外, 尚有其他一些AI模型应用药物吸收、分布、代谢、排泄和毒性特征, 并通过应用遗传算法进行特征选择和共轭梯度法进行参数优化以获得更佳的预测性。Yang等通过应用ML模型建立了P-糖蛋白底物和非底物的鉴定模型、人类肠道吸收的预测模型、诱导尖端扭转性心动过速的化合物的鉴定模型以及血脑屏障穿透的预测模型。Lim等开发了一种预测疾病随时间变化的剂量反应的循环神经网络模型, 即“循环边际结构网络(RMSM)”, 并将该模型和其他方法比较, 发现RMSM方法具有更小的均方根误差, 并且其预测性能较传统方法高80.9%。Steiner等通过应用多元线性回归模型和三种非线性回归模型即贝叶斯加法回归树、多元自适应回归样条和支持向量回归模型在美国拉丁裔与拉丁美洲人(ULLA)富集的大型队列中, 比较了线性和非线性ML模型预测稳定华法林剂量的准确性。各模型测试均采用国际华法林药物遗传学联合会(IWPC)公布的相同变量集, 以及包含种族和用药指征的扩展变量集。结果发现, 除了国际华法林药物基因组学联盟推荐的变量集之外, 纳入种族和华法林适应症两个变量可以在预测最佳剂量方面带来小幅但显著的改善。总之, 目前研究显示AI在预测给药剂量和给药时间方面具有很大的潜力, 但是仍需大量临床研究验证其可靠性。另外, 针对不同药物及疾病预测变量的选择、训练样本、模型的选择等也会影响其预测能力及临床辅助决策能力。2.1.3 AI在智能药学服务中的应用LLMs由于具备演绎、溯因和逻辑推理能力, 在药学服务相关工作如处方审核、用药重整、处方精简、ADR识别、用药指导及MTM等方面具有优势和应用潜力。目前已经有多种LLMs应用于临床药学领域, 其中研究较多的是ChatGPT。我国开发的DeepSeek LLM也逐渐在该领域进行了应用探索。然而, 由于LLMs也会生成错误信息, 甚至伪造数据或者提供不存在的信息, 目前LLMs在临床药学中的应用尚需要进一步的验证和优化, 相关研究也主要集中LLMs的临床药学相关工作中应用效果评价及不同LLMs间的应用差异。Pais等针对四个LLMs即ChatGPT3.5、Gemini Pro、Claude-Instant及Llama-2-13b在用药剂量方案错误、药物相互作用、治疗药物监测及基因组学决策支持方面进行了评价。评价标准包括回答内容的准确性、相关性、风险管理、幻觉抑制、文献引用与遵循指南情况, 错误回答根据对患者安全产生的影响被分类为重大或轻微。结果显示, 四个LLMs在识别用药剂量错误、检测药物相互作用、提供基于治疗监测和基因组学的剂量调整建议方面回答一致性较高且无显著质量差异。其中, 剂量错误识别方面, ChatGPT除辛伐他汀案例外表现最为全面; 药物相互作用检测方面, 所有模型均识别出华法林相关风险, 但均遗漏了美托洛尔与维拉帕米相互作用; 治疗药物监测建议中, Claude-Instant在两个场景给出恰当建议, 另两个场景建议也较为适用; 基因组学决策支持方面, Claude-Instant在四个场景表现满意, Gemini在三个场景表现良好。Albogami等比较了GPT系列模型(GPT-3、GPT-3.5、GPT-4)与人类药师针对70例真实药物咨询案例的回答质量。咨询来源主要为医师(41%)和药师(44%), 咨询问题包括剂量/给药方案(34.2%)、药物相互作用(12.8%)及妊娠/哺乳期用药(15.7%), 涉及成人患者占83%、女性患者占54.3%。结果显示, GPT-4的完全准确应答率达64.3%, 与人类药师相当; 在信息完整性方面, GPT-4不仅达到人类药师水平, 而且还额外提供了相关细节; 安全性评估方面, GPT-4与人类药师均实现95%的安全应答率, 而且GPT-4在70%的案例中主动提供了风险防控相关信息, 显著高于人类药师(25.7%)。该研究验证了LLMs在用药咨询中的应用价值, 可以辅助临床药师更好地提供用药咨询服务。Socrates等评价了LLMs在老年多重用药患者中处方精简中的作用。其研究发现LLMs较培训学生能够更加高效地识别并给出处方精简建议, 从而为急诊科处方精简提供决策支持, 但其对复杂性较高的决策任务表现较差, 无法在复杂临床场景及缺乏部分临床信息的情况下给出具体处理建议。Roosan等评价了ChatGPT不同复杂程度MTM案例中的表现。39名测试案例按照用药复杂程度分为简单、复杂、高度复杂, 评价内容包括ChatGPT4.0在识别药物相互作用方面的能力、推荐替代方案的精确性以及制定管理计划的合理性。结果发现, ChatGPT4.0能针对所有测试案例成功识别药物相互作用、提供治疗建议并制定总体管理计划, 但未推荐具体药物剂量, 表明其可辅助药师开展MTM工作并提高整体效率。Shin等针对两个具体多学科会诊场景下ChatGPT在药物信息检索(涉及利妥昔单抗、华法林、圣约翰草)、用药标签错误识别、处方分析、不确定性决策支持及多学科会诊中的作用进行了研究。结果显示, 针对两个多学科会诊场景, ChatGPT能够完成相关药物信息检索并引用相关的数据库及专著; 成功识别用药标签中的错误包括药物浓度、剂型、给药途径及单位换算; 同时能够针对两个病例提供与药师给出的处理策略相当的处理方案, 显示出其在药学会诊场景下的积极作用, 从而有望成为临床药师有效的辅助工具。Williams等比较了四款公开可用LLMs(ChatGPT4.0、Microsoft Copilot、Google Gemini1.5及Meta AI)对重症成人患者药物相关问题给出的用药建议的准确性, 准确性的判断标准依据美国重症医学会(SCCM)发布的六项指南。研究发现, 不同AI程序回答类型存在显著差异(P=0.007)。正确建议比例由高到低依次为Microsoft Copilot、Meta AI、ChatGPT4.0、Google Gemini。所有AI均存在错误建议, 其中Gemini错误最多, ChatGPT次之。Copilot的“其他”类回答占比最高(11.63%, 5/43)。该研究显示LLMs在解决重症患者药物相关问题方面仍存在显著的不一致性, 准确性也不稳定, 目前还难以直接应用于临床决策。van Nuland等评价了ChatGPT在医院药学监护中解决用药相关问题方面的能力。该研究从临床药学领域收集了30个常见药学监护问题, 并以标准化方式输入ChatGPT并提供病例具体信息, 询问ChatGPT如果作为临床药师如何处理。同时该研究应用了不同语言(英语及荷兰语)以及不同提问方式进行了同样内容的提问以验证其重复性及不同因素对回答准确性的影响。结果显示, ChatGPT能针对77%的问题提供建议, 其中26%的回答正确且完整, 22%正确但不完整, 30%部分正确部分错误, 22%完全错误。虽然ChatGPT在回答一致性方面表现佳, 但在可重复性方面差, 仅10%的回答在重复提问时保持一致。该研究同样支持了ChatGPT目前暂不适用于解决医院药师日常工作中的用药监护相关问题。我国学者Huang等也针对ChatGPT在临床药学核心实践领域的表现, 包括处方审核、患者用药教育、ADR识别、ADR因果关系判定及用药咨询中的作用进行了评价。结果发现ChatGPT在用药咨询表现优异(ChatGPT: 8.77vs药师: 9.50, P=0.0791), 但在处方审核(5.23vs9.90, P=0.0089)、患者用药教育(6.20vs9.07, P=0.0032)、ADR识别(5.07vs9.70, P=0.0483)及ADR因果关系判定(4.03vs9.73, P=0.023)中表现较弱。由此可见, ChatGPT虽然具备强大的检索与信息整合能力及对话生成优势, 但复杂逻辑推理方面仍存在局限, 且缺乏专门的医药数据库支持。此外, 我国学者还研究了基于DeepSeek LLMs的处方合理性评估与实施效果评价。该研究应用DeepSeek-R1模型针对5099条(抗菌药物处方数据约10.41%, 儿童处方约1.17%, 慢病处方约40.25%)处方信息进行分析, 结果显示, DeepSeek-R1模型在处方合理性评估上的准确率较高(93.82%), 特异度也较高(97.25%), 但模型的精确率(25.64%)和召回率(22.73%)相对较低, 说明模型在识别不合理处方方面存在一定的局限性, 未能充分识别出所有不合理处方。因此, DeepSeek模型现阶段尚无法独立完成类似工作, 未来还需要不断优化模型结构和训练策略, 进一步提高模型的精确率和召回率, 从而能更好地辅助药师开展处方点评工作。由此可见, LLMs在处方审核、用药咨询、处方精简、药物治疗管理、药学会诊、药学监护、ADR识别方面均显示出一定的应用潜力, 但由于不同模型一致性差异、对复杂场景难以分析、准确性不稳定、精确率及召回率差等局限性尚无法真正独立应用于相应的临床药学工作。2.2 AI在药物安全中的应用进展2.2.1 AI在药物警戒中的应用药物警戒是发现、评估、理解和预防药物不良作用或任何其他与药物相关问题的科学与活动, 其贯穿从药物研发到使用直至退出市场的全生命周期, 核心思想是防控用药风险, 保障患者与公众安全。医疗工作者, 特别是药师在药物警戒中扮演者重要角色, 其通过识别、评价、报告、记录、解决、监测、预防ADR等多个环节开展药物警戒工作。传统的基于人工的ADR上报工作以自发性报告为主, 存在严重的报告不足问题。研究显示仅有约5%~10%的ADR被记录及报告。其次, 传统报告方法需要数月甚至更长的时间才能识别到安全信号, 例如罗非昔布(Vioxx)所致的心血管风险在其上市5年后才被确认, 从而导致了近三万名患者受害。此外, 传统ADR监测工作中大部分药物安全信息来源于非结构文本(例如临床记录)需要人工进行信息提取及重新记录和上报工作, 可能导致重要信息缺失或错误。不同上报人员对ADR因果判定也存在主观性, 缺乏统一的客观标准。由此可见, 传统基于人工的ADR监测工作不仅耗费人力及时间, 还存在信息漏报、时间延误及准确性不佳等局限性。AI的诞生成为药物警戒的有力工具, 在很多方面可以弥补传统方式的不足。在数据处理速度及准确度方面, 一方面AI可以通过NLP自动提取非结构文本中的关键信息(例如ADR术语、药物名称等), 显著缩短单个病例安全报告(individual case safety report, ICSR)处理时间; 另外一方面, AI可以整合电子病历、基因组信息、社交媒体等多模态信息, 从而构建全景式药物安全图谱。由此, AI可以实现自动化报告生成及多源数据整合, 从而提升数据处理速度及准确度。在ADR预警及安全信号监测方面, AI通过ML模型(如RF、DL)可以实现数据流的实时分析, 能够提前数周至数月识别潜在安全信号, 例如AI在COVID-19疫苗监测中快速捕捉心肌炎的风险。同时, AI能够获取除了电子病历、医疗文书之外的信息源, 例如社交媒体, 从而能够从更广泛的信息中实现信息挖掘, 补充传统报告方式的盲区。在风险评估方面, AI模型通过分析时间关联性、去混杂因素(如患者基础疾病)和文献证据链, 从而提供客观的因果关系概率评分, 避免了人为主观因素的干扰。此外, AI能够基于患者基因组、代谢特征和用药史建立预测模型从而预测个体化ADR风险。已有学者应用ML的方法从社交媒体如Twitter收集潜在的ADR或药物不良事件(adverse drug event, ADE), 从而发现医疗人员无法获取的ADR及ADE, 并对信息进行快速处理及分析。但不可否认的是, 这种收集方式往往需要排除“噪音”的影响, 此外还需要对非正式文本或不规则文本进行进一步的处理。康涅狄格儿童医学中心利用ML的技术将基于规则查询和半监督ML结合简化了ADE报告效率。针对药物上市前的研究也可以用来训练ML模型, Ménard等使用104个已完成的临床研究中的数据包括人口统计数据、生命体征和疾病数据训练ML模型, 从而可以用于ADE发生数量的预测。针对某些特殊疾病, 例如糖尿病, 通过一种NLP系统—HypoDetect, 可以及时捕捉到患者体内血糖值, 及时发现患者低血糖的情况, 从而有助于及时进行治疗。我国学者以国家食品药品监督管理总局、美国食品药品监督管理总局及某大型三甲医院药品库中药品说明书为数据源, 构建了基于NLP的临床合理用药知识图谱, 能够在标引少量药品说明书的前提下挖掘出药品说明书中所有用药相关信息从而有助于促进合理用药, 减少药物不良反应。另有国内学者也通过NLP技术对本院住院患者的病历数据进行挖掘和利用, 建立ADR主动监测方案, 从而可以提高ADR监测的敏感性, 提高ADR的识别能力, 促进患者用药安全。AI可以针对患者报告的药物不良反应或事件中的文本进行分类处理, 并且已有学者利用这一技术评价药物不良反应或事件后果的严重程度, 发现通过NLP可以识别发生严重不良反应或者死亡的病例。然而, 目前这种技术并不能完全替代人工审查, 因为医学术语等专业程度高的语言还很难处理。Yang等通过应用DL模型可以识别医院药物安全性报告中关于过敏反应的文本描述, 从而可以针对过敏患者进行及时干预及防护, 避免医疗过失, 提升安全性。此外, AI还可以通过ML的方法识别药物不良反应高危人群。Chandak和Tatonetti发明了一项针对女性药物毒性风险分析的ML算法—AwareDX, 他们通过应用倾向性评分匹配的方法从而精准预测由性别差异导致的药物不良反应风险。此外, 还有学者利用ML模型识别二氢吡啶脱氢酶(DPD)缺乏人群, 这类人群由于DPD缺乏而容易出现氟嘧啶毒性。总之, AI在药物警戒中的应用包括提升药物不良反应上报效率及早期预警, 整合多模态信息并及时捕获风险信号, 预测不良反应后果及识别高危人群等, 其在药物警戒中的应用逐渐得到证实, 但是其未来广泛应用还需要依靠稳健有效的训练数集、兼具高度敏感性及特异性的算法以及完备且标准的数据来源。2.2.2 AI在预测药物相互作用中的应用多重疾病患者常需要同时服用多种药物治疗疾病, 在使用多种药物时特别需要关注的一点就是药物相互作用。药物相互作用不仅会影响治疗效果还可能产生用药风险。美国每年有超过74000人因药物相互作用导致的不良后果而在急诊治疗, 超过195000人因不良药物相互作用导致住院治疗。在中国, 药物相互作用的发生率约为5%, 每年约有250万人因药物滥用或不良反应而住院。药物在研发过程中虽然会在临床试验中针对某些药物的相互作用进行研究, 但是由于真实世界中使用药物种类庞大, 很难逐一证实所有药物之间是否存在相互作用。此外, 通过临床试验验证所有药物相互作用通常需要花费大量金钱和时间, 因此较难完成大量药物相互作用的验证。AI的诞生为解决多种药物复杂相关作用提供了解决方案, AI可以通过分析和学习大量药物相关数据库从而可以识别不同数据之间的关联, 实现对药物相关作用的预测。目前已有部分研究显示AI在预测药物相互作用方面具有一定价值。Ryu等在2018年通过调取DrugBank数据库中药物及发生相互作用事件数据, 包括1704种药物和191400个药物相互作用关联, 应用DL的方法建立药物-药物相互作用和药物-食物相互作用预测模型, 该模型能够准确预测其中86种药物相互作用类型。Hou等在2019年也通过从DrugBank中提取药物数据并构建了一种深度神经网络架构模型, 该模型从4432个药物特征中发现了80种不同的药物相互作用事件。随后, Deng等在2020也通过分析DrugBank中65种药物–药物相互作用事件数据, 并使用多个数据源和药物作用中涉及的化学亚基、靶点、酶和通路以及计算相似性作为特征, 构建了一个多通道深度神经网络模型从而实现对药物相互作用的预测功能。近年来, 更多研究药物相互作用的AI模型逐渐涌现, 虽然使用的数据库和方法不同, 但均展现了较好的预测效果。另外, 随着大量LLMs的涌现, 学者们开始尝试应用不同的LLMs进行药物相互作用识别及严重程度分级, 从而避免药物相关性损害。由此可见, 随着各种AI预测模型的涌现, AI将在预测药物相关作用方面扮演越来越重要的角色, 但是由于这些模型参考的数据库及数据来源存在差异, 尚无法确定哪种方法预测价值更高, 未来仍需相关实验进行研究。2.2.3 AI在避免用药错误中的应用用药错误是指药品在临床使用及管理全过程中出现的、任何可以防范的用药疏失, 这些疏失可导致患者发生潜在的或直接的损害。用药错误直接关系到患者的用药安全, 目前已成为全球医疗领域的主要致害因素, 每年造成约420亿美元的经济损失, 在美国每天至少有1例患者因用药错误导致死亡, 每年因用药错误导致受伤的人群高达130万。目前用于避免及减少用药错误的手段包括使用电子化系统例如电子处方、条码技术、自动化药房例如单剂量分包机、标准化流程例如应用高警示药品标识、双重核对制度; 加强人员管理以及开展相关教育与培训等。近年来AI逐渐应用于减少和避免用药错误, 其在避免用药错误方面的手段及相关技术如表4所示。AI在防止用药错误方面的作用在一些研究中已经得到证实。2023年发表的一篇系统综述显示, 71%的研究显示与传统临床实践相比, AI能够减少用药错误, 凸显了AI在初级医疗环境中合理应用的可行性。另外一项2024年发表的针对医院环境中用药警报的系统综述显示, 与当前广泛应用的临床决策支持系统生成的药物警报相比, 基于AI优化的药物警报可提高不当或非典型处方的识别率, 减少用药错误的出现, 并支持使用者进行响应及预测, 但基于AI的警报系统尚需更多的外部验证及临床实践验证。Zhao等探索并研究了利用AI进行居家药物自我管理, 其研究显示应用内置于传感器的AI系统可以解析环境无线电反射信号, 追踪患者使用吸入器或胰岛素笔的特定动作, 并检测患者是否遵循规范步骤(如胰岛素注射前是否排气、吸入器使用前是否摇晃)进行给药, 当发现操作错误时, 系统自动生成警报, 从而实现了非接触式自我用药的被动监测, 避免用药错误的发生。Pais等将药学领域专业知识与LLMs相结合建立了一个名为“MEDIC”的系统, 该系统能够模拟药剂师的临床推理逻辑对处方进行审查, 通过测试发现, 该系统能够及时发现并减少33%的用药错误。由此可见, AI在避免用药错误方面具有显著优势并且已经逐渐应用于临床实践, 虽然未来还需更多的外部验证及临床实践验证, 其在用药监测、错误预警及自我用药管理方面的应用将极大地提高临床医生及药师的工作效率, 提高患者用药的安全性。3AI在临床药学中应用的挑战及对策3.1 伦理方面的挑战及对策AI在临床药学领域虽然有相当大的应用优势, 但是不可否认的是, AI通过ML和DL实现的预测结果大多时候仅能提供预测结果但无法给出内部学习及计算机制。例如, 应用ML及DL用于药物反应、药物剂量及给药时间等预测时, 可以获取相关的预测结果, 但是无法了解具体计算过程及预测机制。这种“过程不透明性”导致人类对AI决策结果往往只能选择信任, 但是无法解释其决策原因。针对这一挑战目前有学者提出可以通过“可解释性人工智能(XAI)”进行解决, XAI可以克服基于人AI应用程序理解不足的问题, 并提高这些应用程序和内部机制在关键决策领域的可解释性。另外一个伦理方面的挑战是数据来源的不均衡。AI应用于临床药学时需要基于大量数据, 而数据来源可能无法代表所有人类群体, 因此其模型应用时可能会导致偏差。例如, 非洲裔儿童患者平均接受的阿片类镇痛剂量低于白人儿童患者, AI系统若基于此类医疗记录学习, 可能延续系统性偏见, 而非基于生物学差异, 错误建议降低非洲裔儿童患者的镇痛剂量。我国幅员辽阔, 有多个少数民族, 不同民族间可能也存在群体差异, 因此如果仅应用单一的数据来源也可能影响AI的准确性。因此, 在构建临床药学相关AI模型时可能需要纳入多样化的人群数据, 尽可能代表所有人类群体。此外, 针对数据来源的隐私保护和数据安全性也值得关注。患者的健康信息具有高度敏感性, 因此保护患者健康信息至关重要。既往已有在未经患者知情同意的情况下应用其健康数据进行AI训练而引起争议的先例。尽管目前AI能够实现数据保护并防止网络攻击, 但是仍有AI系统被黑客入侵或者植入虚假数据的可能性。针对于此, 将AI利用到临床药学领域时应建立相关法律制度及伦理规范进行约束。欧盟已于2018年制定了通用数据保护条例(GDPR)用于保护数据安全规范AI使用。此后欧盟委员会又制定了人工智能法案(AIA)以解决人工智能相关社会风险的问题。我国在2024年也发布了《中华人民共和国数据安全法》、《中华人民共和国个人信息保护法》, 对数据安全提供了法律支持, 但目前尚未有专门针对AI在临床药学领域应用的具体法律。未来可能需要更多更有针对性的法律对AI应用于临床药学工作进行规范和引导。此外, 要想在临床药学中更好地应用AI, 必须在获得患者知情同意的基础上通过一定的技术手段充分保护患者的个人健康信息。其他伦理方面的挑战还包括基于AI的临床用药指导及决策如果出现错误后其责任归属以及AI交互能力不足等。AI在临床药学应用时如果出现错误决策可能导致威胁健康的严重后果, 如果出现此类情况如何确定责任主体仍是一大难题, 在一些医疗场景中, 参与患者药物治疗的不仅包括医生、患者、护士, 而且还包括临床药师, 多种角色参与以及不同角色AI的使用使其责任归属模糊。如果归咎于临床使用者但其并未参与算法开发或控制, 如果归咎于开发者但其并未参与临床直接应用。除此之外, 利用AI开展临床药学工作可能无法实现人文化的关怀和照护, 例如无法综合考虑患者的经济状况、家庭支持等情况而为其提供更适合的、更个性化的治疗药物和方案, 也无法实现与患者共情以及提供情感支持。针对以上情况, 未来可能需要制定相关政策及制度限定不同AI使用者在临床用药决策中的权责及具体使用情景。此外, 未来可能需要综合AI语音识别、情感分析等技术, 例如通过摄像头捕捉患者在用药咨询时的面部表情以辅助判读, 从而从一定程度上提升AI的交互性。3.2 技术方面的挑战AI在技术方面的一大挑战是数据整合。如前所述, AI在药物选择、药物剂量及给药时间优化、药物相互作用及不良反应预测时通常基于ML、DL预测模型, 而模型的建立则需要纳入相关数据变量, 如果变量参数与结果关联过多时可能导致算法依赖不恰当的特征进行预测, 而如果变量与结果之间找不到关联时则会出现过度拟合。因此, 为了更好预测模型, 就需要纳入所有相关的变量, 并对相关的多源数据包括文本、数值、影像及视频数据通过同一算法进行整合。然而, 医疗数据的多样性及庞大使这些数据的整合并不容易。此外, 不同地区及医疗机构所使用的药物名称、疾病名称、不良反应名称等可能并不相同, 针对同一种疾病的描述可能也存在偏差, 其他数据来源例如社交媒体中使用的语言或者描述可能并非专业术语及药品通用名称, 而且可能存在方言、错误拼写、缩写和信息遗漏, 由此可能导致AI无法精确识别和捕捉具体的含义, 阻碍其更好地应用。另外一个技术挑战是数据质量和数量问题。高质量、标准化的数据是AI算法的基础, 但目前临床药学领域缺乏足够且统一的数据。医院采集的数据常存在质量低、准确性差及数据不完整等问题, 因此可能造成AI应用障碍。如果选择的算法与数据不匹配或者数据可靠性不佳无法满足神经网络、决策树、贝叶斯网络等分类算法, 也会造成ML决策错误。此外, 数据获取通常需要高额成本, 另外隐私法规限制了数据共享, 临床用药数据缺失、质量不高等都会影响AI模型的可靠性和准确性。这些问题会严重影响AI在临床药学中的应用。例如, AI处方审核系统多依赖本地历史数据训练, 因此存在地区差异和时间差异, 难以覆盖所有地区的药品及处方问题, 也没有办法针对新出现的药品进行审核, 因此使其应用受到局限。在治疗药物选择及用法用量决策支持方面, 如果无法良好地整合药物信息、基因组学和代谢组学等信息, 那么AI就难以推荐最佳的候选药品和方案。在药物警戒和不良反应识别方面, 如果没有充足、完整的数据来源就无法保证AI模型的准确性, 进而无法识别药物相关风险信号。针对以上这些问题, 可以尝试通过促进数据共享、建立统一的数据标准、对数据进行清洗及验证等方式应对。例如通过建立跨区域、多中心的医疗数据库，整合不同医疗机构的用药信息, 从而提升AI模型的泛化能力。通过推动国际通用的数据格式(例如FHIR标准), 建立药物警戒联盟共享脱敏数据, 从而更好地推动AI在药物警戒中的利用。通过不断增强AI学习能力, 实现高质量数据筛选及融合, 从而为药物治疗决策提供更可靠的支持和参考。此外, 还可以通过应用开源工具和库降低开发门槛与加速研究进程、应用云计算平台实现弹性资源与安全合规、应用迁移学习破解数据稀缺难题、使用协作注释工具提升标注效率与质量、促进医疗机构与科技公司协作更好地开发适合特定临床用药场景的AI模型等方法进行解决。3.3 应用方面的挑战虽然很多研究证实了AI在临床药学领域具有重大应用价值, 但目前临床药学领域AI研究多为受控条件下的回顾性分析, 缺乏前瞻性临床试验证实其干预的有效性, 从而可能导致研究结果无法外推到真实的临床场景, 限制了其在临床中的应用。因此, 在当前情况下, AI只能作为临床药学工作中的辅助工具, 最终决策仍需要药师结合患者的具体情况综合判断。后续可能需要更多前瞻性临床试验及外推试验验证AI在临床药学领域的应用价值。此外, AI在临床药学中的应用需要具备一定的人力和基础设施, 例如开发人员、维护人员、数据存储设施及备份设施等, 这些需要一定资金投入和人力投入。此外, 目前药师针对AI应用仍存在一定的技术壁垒, 例如无法确定选择何种AI技术, 如何解读AI预测结果及回答内容等, 这对于AI有效使用造成了障碍。例如, 药师在利用AI进行药物相互作用分析时, 需要理解AI的决策逻辑, 这样才能在最终决策时正确参考AI的建议。而对于开发者来说, 则需要充分考虑各种临床药学场景, 例如药物治疗管理和不良反应分析等需求差异。针对于此, 未来在临床药学领域应用AI可能需要增加相关资金及人力投入, 并针对药师开展相关AI课程培训, 从而促进AI技术更好地应用于临床用药工作。对于AI技术开发者来说, 则应了解临床药学相关工作内容, 并根据不同应用场景的具体需求优化AI, 使使用者能够更好地了解相关功能, 充分地应用AI提升工作效率。此外, 需要将AI整合到药师工作流中, 例如在进行处方审核时, 既显示处方中存在的问题, 也能显示问题风险及相关参考文献, 从而增加AI应用的可解释性, 建立流畅的人机协作流程。4总结及未来展望AI在临床药学领域已经在多个方面展现出广阔前景, 通过其在药物选择、剂量及给药时间优化、智能药学服务等方面可以促进药物治疗的有效性; 通过其在药物警戒、药物相互作用及用药错误的识别及预警中的应用可以促进药物治疗的安全性。但是后续如何更好地将AI应用于临床药学还需要克服伦理、技术及应用方面的挑战。未来可能需要聚焦于如何将目前开发的AI技术与临床药学实践进行整合, 真正能运用AI提升药师决策能力, 为患者提供更加个体化的药物治疗。这需要在大量相关前瞻性研究、伦理及隐私框架、患者的积极参与等多方面支持下确保其能在真实世界中的有效验证及安全实施。相对于其他国家, 我国AI在临床药学中的应用还需要大量探索和验证。AI的快速发展将进一步推动临床药学工作的智能化转型, 为患者提供更高效、更精准、更安全的临床药学服务。作者贡献张微微完成了文献收集及论文初稿; 张翀及聂广孟是文章的构思者并进行了文章的修改及定稿; 唐婧、冀召帅、胡永芳参与了文章的修改。参考文献详见 《药学学报》2025年识别微信二维码，添加生物制品圈小编，符合条件者即可加入生物制品微信群！请注明：姓名+研究方向！版权声明本公众号所有转载文章系出于传递更多信息之目的，且明确注明来源和作者，不希望被转载的媒体或个人可与我们联系(cbplib@163.com)，我们将立即进行删除处理。所有文章仅代表作者观不本站。

《麻省理工科技评论》每年都会评选出当年的“十大突破性技术”，这份在全球科技领域举足轻重的榜单，曾精准预测了脑机接口、智能手表、癌症基因疗法、深度学习等诸多热门技术的崛起。正如比尔·盖茨所说，看过这些突破性技术之后，你会觉得“美好的未来，值得我们为之奋斗”。今年，《麻省理工科技评论》选出的全球十大突破性技术包括：1.灵巧机器人重大意义：机器正在通过自我学习学会应对这个现实世界。有朝一日，机器人学会应对现实世界之际，正是它们真正解放人类双手之时。主要研究者：OpenAI（人工智能非营利组织）、卡内基梅隆大学、密歇根大学、加州大学伯克利分校成熟期：3-5年机器取代人类工作的话题吹了这么多年，但目前工业机器人还是笨得要死。虽然机器人可以在装配线上不厌其烦地重复着同一个动作，同时还能保持超高的精度，但哪怕目标物体被稍微移动了一点，或将其替换成不同的零件，都直接Game Over。如今，机器人虽然还无法做到和人一样，在看到物体后就明白如何拿起，但现在它可以在虚拟空间里反复训练，最终学会处理眼前的物体。位于旧金山的非盈利组织 OpenAI 就推出了这样一套 AI 系统 Dactyl，并已成功操控一个机器手灵活地翻转一块魔方：这套神经网络软件能够通过强化学习，让机器人在模拟的环境中学会抓取并转动魔方后，再让机器手进行实际操作。开始时，软件会进行随机的尝试，并在不断地接近最终目标的过程中，逐渐加强网络内部的连接。现阶段，让机器人变得更加灵活还有很多困难。但如果研究人员能够很好地利用这种学习方法，未来的机器人将有望能够学会组装电子产品、将餐具放到洗碗机、甚至是能够将卧床的人从床上扶起。2.核能新浪潮重大意义：先进的核聚变和核裂变反应堆正在变成现实。在减少碳排放和限制气候变化的路上，核能的作用不可或缺。主要研究者：陆地能源（Terrestrial Energy）、泰拉能源（TerraPower）、纽斯凯尔（NuScale）、通用核聚变（General Fusion）成熟期：新型核裂变反应堆到 2020 年代中期有望实现大规模应用；核聚变反应堆仍需至少十年时间。这个东西多牛逼不用多解释了吧？一旦我们成功突破核聚变，能源问题将得到一劳永逸的解决。这其中，我们中国也扮演着重要的角色。在过去的一年中，新型核反应堆发展势头强劲，核能的使用将会变得更安全，成本也更低。新型反应堆的发展包括：颠覆了传统设计的第四代核裂变反应堆小型模块化反应堆核聚变反应堆的突破第四代核裂变反应堆的开发者，比如加拿大的 Terrestrial Energy 和总部位于华盛顿的泰拉能源（TerraPower），已经开始与电力公司建立研发合作关系，力争在 2020 年代之前实现并网发电（这个估计可能有些乐观）。3.早产预测重大意义：每年有 1500 万婴儿过早出生，这是 5 岁以下儿童死亡的主要原因主要研究者：Akna Dx成熟期：可在 5 年内进入临床测试。借着早产预测，简单的验血可以预测孕妇是否有过早分娩的风险。在过去几年中，研究人员开始通过从血液中检测肿瘤细胞的 DNA，以及通过血液检测对孕妇进行唐氏综合症等疾病的产前筛查。这些检测依赖于寻找 DNA 中的基因突变。另一方面，RNA 是调节基因表达的分子物质，能够决定从基因中产生多少蛋白质。通过对母亲血液中的自由漂浮的 RNA 进行测序，筛选出与早产有关的七种基因表达的波动，可以识别可能过早分娩的女性。一旦警告，医生可以采取措施避免早产，并给予孩子更好的生存机会。4. 肠道显微胶囊重大意义：一种小型的、可吞咽的设备，不使用麻醉也可以捕捉到肠道的详细图像，婴儿、儿童也适用。这一设备让肠道疾病的探测和研究变得更为容易，其中包括使贫困地区的数百万儿童发育不良的一种疾病。主要研究者：麻省总医院成熟期：目前在成人体内使用；婴儿试验在今年进行。环境性肠功能障碍（EED）可能是你从未听说过的花费最高昂的疾病之一。以肠道发炎、肠道泄露和营养吸收不良为特征，这一疾病在贫穷国家广泛传播，这也是这些地区许多人营养不良、发育迟缓、未能达到正常身高的原因之一。没有人知道引起 EED 的具体原因是什么，也没有人知道怎样预防或治疗这一疾病。切实可行的检测手段迫在眉睫。目前唯一的办法是：麻醉患者，并将内窥镜插入喉咙。这种方法昂贵、不舒服，还不一定有用。因此，麻省总医院（MGH）的病理学家和工程师 Guillermo Tearney 研发了一种小型设备，这种设备能够检测 EED 的表现症状，甚至可以进行组织活检。与内窥镜不同，它在基础保健检测过程中应用简单。5. 定制癌症疫苗 重大意义： 通过识别各肿瘤的特异性突变，激发人体的天然防御能力，从而对癌细胞进行针对性破坏。传统化学疗法对健康细胞有很大影响，而且对肿瘤的治疗效果并不总是理想。主要研究者：BioNTech 、Genentech成熟期：已在临床试验目前，科学家正处于将首支个性定制疫苗商业化的关键时刻。如果效果真如预期的话，该疫苗就的确能够通过肿瘤独特的突变，触发人体免疫系统对其进行识别，从而有效地阻止多种癌症的发生。更重要的是，与传统化学疗法不同，疫苗是通过使用人体的天然防御系统来选择性地破坏肿瘤细胞的，对健康细胞的损害较有限。6. 人造肉汉堡 重大意义：实验室培育的人造肉和植物制成的素肉，能在不破坏环境的情况下接近真实肉类的味道和营养价值。人造肉的出现，可以缓解畜牧业生产造成的毁灭性的森林砍伐、水污染和温室气体排放。主要研究者：美国人造肉企业Beyond Meat成熟期：目前已经有成形的植物性素肉；2020年左右可研制成功实验室人造肉。根据联合国的预测，世界人口数量将在 2050 年达到 98 亿，人口富裕水平也会上升。但这于对气候变化来说可不是什么好事——人类一旦脱贫致富，就往往要吃掉更多肉。据预测，到 2050 年，人类吃掉的肉会比 2005 年多 70%。事实证明，饲养供人类食用的动物，是对环境的最大伤害之一。根据动物种类的不同，以西方工业化方法生产一磅肉类蛋白要比生产等量植物蛋白多用 4 到 25 倍的水，6 到 17 倍的土地，6 到 20 倍的化石燃料。而问题在于，人肯定不会马上就戒掉肉类。也就是说，实验室培养的人造肉和植物制成的素肉可能是抑制环境恶化的最好办法。实验室人造肉的过程，是从动物身上提取肌肉组织，然后放入生物反应器进行培育。虽然最终成品的口感可能有待提高，但外形上已经与我们正常吃的肉差不多了。7. 捕获二氧化碳重大意义：实用且经济地从空气中直接捕获二氧化碳的方法，可以吸走超量排放的温室气体。从大气中去除CO2可能是阻止灾难性的气候变化最后的可行方法之一。主要研究者：Carbon Engineering、Climeworks、Global Thermostat成熟期：5到10年即使我们降低目前的二氧化碳排放速度，温室气体造成的变暖效应依然会持续数千年之久。为防止气温攀升至危险范围，联合国气候变化委员会当前得出的结论是，在本世纪，全世界将需要从大气中去除高达 1 万亿吨的二氧化碳。如今，一种叫做直接空气捕获（Direct Air Capture，DAC）的方法，理论上可以将机器捕集二氧化碳的成本降低到每吨 100 美元以下。8. 可穿戴心电仪重大意义： 随着监管机构的批准和相关技术的进步，人们可以轻松通过可穿戴设备持续监测自己的心脏健康。可检测心电图的智能手表可以预警如心房颤动等潜在的危及生命的心脏疾病。主要研究者：苹果、AliveCor、Withings成熟期：现在手上有Apple Watch的富友，这个技术你比我更清楚啦~心电监测智能手表已经问世，它具有可穿戴设备的便利性，并且能够提供接近医疗设备的精度。硅谷初创公司 AliveCor 推出了一款与苹果手表兼容的腕带，该腕带可以检测出心房颤动，这是导致血栓和中风的常见原因。去年，苹果发布了带有心电图 (ECG) 功能的 Apple Watch，并且该功能已经通过 FDA 认证。随后，健康设备公司 Withings 也宣布计划发布一款配有心电图功能的手表。现阶段的可穿戴心电图监测设备仍然只有一个传感器，而真正的心电图设备则有 12 个传感器。目前还没有任何一种可穿戴设备能够诊断心脏病，但这种情况可能很快就会迎来转机。9. 无下水道卫生间 重大意义： 节能厕所可以在没有下水道系统的情况下使用，并且可以就地分解粪便。23亿人缺乏安全的卫生设施，并许多人因此死亡主要研究者：杜克大学、南佛罗里达大学、Biomass Controls、加州理工学院成熟期：1-2年全球大约有 23 亿人没有良好的卫生条件。由于缺乏卫生的厕所，人们将粪便倾倒在附近的池塘和溪流中，这会传播细菌、病毒和寄生虫，从而导致腹泻和霍乱。全世界每 9 名儿童中就有 1 名死于腹泻。现在，研究人员正在努力开发一种新型厕所，这种厕所对发展中国家来说也足够便宜，不仅可以处理粪便，还可以对其进行分解。2011 年，比尔·盖茨提出重新发明厕所挑战，并设立了 X 大奖。自从挑战开始以来，有几个团队已经将设计的厕所原型投入使用。所有的粪便都是就地处理的，不需要用大量的水把它们送到遥远的处理厂。所以，现在的挑战是如何让这些厕所更便宜，更能适应不同规模的社区。10. 真·可以聊天的 AI 助手 重大意义：捕捉单词之间语义关系的新技术正在使机器更好地理解自然语言。人工智能助手现在可以执行基于对话的任务，如预订餐厅或协调行李托运，而不仅仅是服从简单命令。主要研究者：谷歌、阿里巴巴、亚马逊成熟期：1-2 年后我们已经习惯了人工智能助手——智能音箱的语音助手，Siri 在你的手机上为你定闹钟——但它们并没有真正做到所谓的智能，还有点“弱智”。但这一切正越来越好。OpenAI 、谷歌的团队正加速推进，你也可能联想到，小米手机的AI已经可以和你连续对话了，这都是进步。这些改进加上更好的语音合成系统，让我们从简单的向人工智能助手下指令转向与它们交谈。它们将能够处理日常琐事，如做会议记录、查找信息或网上购物。在我们中国，很多人正在习惯阿里巴巴的小蜜，小蜜能通过电话帮你跟快递小哥沟通，还可以与顾客讨价还价。今年的十大科技突破，有哪几样震撼到你了呢？