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点击蓝字，关注我们 中国前列腺癌研究协作组. 前列腺癌药物去势治疗随访管理中国专家共识（2024版）[J]. 中华肿瘤杂志, 2024, 46(4):285-295. DOI:10.3760/cma.j.cn112152-20240206-00067. 点击此处 阅读/下载pdf原文  摘   要  随着诊疗技术的进步，前列腺癌患者的5年生存率显著提升，前列腺癌进入慢性疾病管理时代。雄激素剥夺治疗是晚期前列腺癌患者的基石治疗方案，并贯穿患者治疗的各阶段。前列腺癌药物去势治疗后的疾病进展、治疗相关不良反应以及相关并发症已成为前列腺癌长期管理的一大难题，影响患者的生存及生活质量。除了在诊断和治疗过程中需要注重前列腺癌的疾病管理，更应该密切随访药物去势治疗后患者的整体情况，尤其对于处于疾病治疗关键阶段的患者，应在疾病重要节点（疾病阶段起始点和治疗切换点）监测睾酮或其他指标，避免错过最佳治疗窗口期。前列腺癌随访管理应该兼顾疾病本身治疗阶段特点（疾病分期、既往症状、预后因素及治疗方案）和患者自身诉求，定制个性化的随访策略，更好地提高患者治疗依从性，改善预后。目前中国尚缺乏前列腺癌患者药物去势治疗后随访及生活质量管理的指南或共识，为此，中国前列腺癌研究协作组组织国内相关专家制定了前列腺癌药物去势治疗随访管理中国专家共识（2024版），以期为接受药物去势治疗前列腺癌患者的随访及生活管理提供参考，进一步改善中国前列腺癌患者的预后及生活质量。 【关键词】前列腺肿瘤；药物去势；随访；生活质量；共识 在全球范围内，前列腺癌作为男性的第2大常见肿瘤，已成为一项重大的公共健康问题。随着医学诊疗技术的进步以及前列腺癌早筛意识的不断普及，前列腺癌患者的5年生存率显著改善。美国癌症协会发布的2023年恶性肿瘤统计数据显示，美国前列腺癌患者的5年相对生存率已达97.0%，仅次于甲状腺癌。中国前列腺癌患者的5年生存率虽然与美国存在差距，但2012—2015年中国前列腺癌患者的年龄标化5年相对生存率也已从2003—2005年的53.8%提高至66.4%。生存时间的延长预示前列腺癌进入慢性疾病管理阶段。在长期的治疗和康复过程中，患者的生活质量、疾病认知、心理状态等问题应在随访期间给予相应的支持和指导。 随访是前列腺癌疾病管理的关键环节。通过随访可以评估前列腺癌患者短期及长期肿瘤结局，提高患者对病情的认知，确保治疗依从性；医师可以定期了解患者的治疗效果和病情进展，以便在出现疾病临床进展时指导进一步的治疗，监测治疗的不良反应以及并发症，关注患者治疗体验及生活质量并进行相关心理支持。在前列腺癌的疾病管理中，随访策略的制定不仅要考虑患者具体情况，也需要根据疾病本身的阶段性特点进行个性化随访，从而更精准地达到随访目的。 目前，雄激素剥夺治疗（androgen deprivation therapy，ADT）是除早期前列腺癌外的多个治疗阶段的基石性方案，尤其是局部晚期和转移性前列腺癌阶段。前列腺癌患者经ADT后，因雄激素水平下降会导致潮热、性功能障碍、骨质疏松和骨折风险升高、认知改变和抑郁等不良反应，也影响患者的生理和心理健康，从而导致生活质量下降。因此，在长期的ADT过程中，疾病治疗关键阶段的患者应在疾病重要节点（疾病阶段起始点和治疗切换点）密切监测睾酮或其他指标，避免错过最佳治疗窗口期。前列腺癌患者应坚持定期规范随访，临床医师也可及时了解病情变化，完善前列腺癌的全程管理。然而，相较于欧美发达国家完善的随访要求，当前我国前列腺癌的随访情况仍有一定的不足之处，失访率较高，主要体现在：（1）当前对于前列腺癌提倡个体化治疗，而针对不同疾病阶段缺乏个体化的随访策略指导；（2）患者自身对疾病认知不到位，对既往病情描述不清或部分遗忘，或因经济、地域等问题，导致自主随访意识薄弱等；（3）根据患者的具体病情，较长的治疗间隔可能会对患者的随访管理构成挑战，增加患者错过预定复诊和后续治疗的风险。 制定严密的随访计划不但可及时监测前列腺癌患者接受ADT的疾病进展，还可通过对不良反应及伴随疾病的管理提高患者生存及生活质量。前列腺癌患者的随访应兼顾疾病本身治疗阶段特点（疾病分期、既往症状、预后因素及治疗方案）和患者自身诉求，定制个性化的随访策略，更好地提高患者治疗依从性，改善患者预后。但是，国内尚缺乏探讨前列腺癌药物去势治疗后随访及生活管理的指南或共识。为此，中国前列腺癌研究协作组组织国内相关专家制定了本共识，以期为前列腺癌患者的随访及生活管理提供参考。 一 识制定方法 1. 共识形成过程：该共识是由中国前列腺癌研究协作组制定，由42位专家组成。2023年12月线上召开了第1次共识讨论会议，工作组审查并讨论了中国前列腺癌药物去势治疗随访管理的现有证据，并根据现有的临床证据和工作组成员的集体经验形成共识建议初稿。根据工作组成员充分协商达成的一致意见修订了相关建议，最后形成共识终稿。 2. 文献检索：检索词有“前列腺癌”、“随访”、“生活管理”、“药物去势治疗”、“新辅助治疗”、“转移性前列腺癌”，“prostate cancer”、“follow-up”、“medical castration”、“quality of life”、“neoadjuvant therapy”、“metastatic prostate cancer”。数据库包括PubMed、EMBASE、谷歌学术、中国知网、万方数据知识服务平台、维普网、中华医学期刊全文数据库。纳入的标准为随机对照试验、队列研究、横断面研究、病例报道、系统综述、Meta分析、临床实践指南、专家共识。 二 前列腺癌疾病治疗关键阶段 在前列腺癌疾病发展过程中存在治疗关键阶段，会严重影响患者治疗及预后。本共识提出以下5个前列腺癌药物去势治疗关键阶段，分别为新辅助治疗阶段、高危前列腺癌起始辅助治疗6个月内、生化复发（biochemical recurrence，BCR）阶段、新诊断转移性激素敏感性前列腺癌（metastatic hormone sensitive prostate cancer，mHSPC）初始药物治疗后前6个月以及转移性去势抵抗性前列腺癌（metastatic castration-resistant prostate cancer，mCRPC）阶段。处于疾病治疗关键阶段的患者需要更为密切的随访频率，应按照每个月频率回院随访，以便及时发现疾病进展，更换治疗方案，提高患者治疗依从性。 1. 新辅助治疗阶段：新辅助治疗目前虽然未被纳入国际指南推荐，但在临床研究和实践中采用新辅助治疗改善局限及局部晚期前列腺癌患者预后仍是目前临床关注的热点。目前临床中常用的新辅助治疗方案包括ADT单药治疗、ADT联合新型内分泌治疗及ADT联合化疗。 在前列腺根治术或根治性放疗前进行新辅助治疗可以有效缩小肿瘤体积、减少局部肿瘤负荷、降低术前肿瘤临床和病理分期、改善其他病理不良结局（如淋巴结阳性率、手术切缘阳性率等），为实施根治性手术提供机会，但目前尚无证据表明患者会有预后获益。 在新辅助治疗前，为确保患者的依从性及后续治疗的连续性，应该对患者进行全面系统的评估。新辅助治疗后，需根据前列腺特异性抗原（prostate-specific antigen，PSA）水平或影像学检查评估患者是否具备手术指征。同时，从患者需求角度来看，患者对肿瘤的缓解情况及指标的控制情况会更为关切，因此会倾向每个月回院随访，增加治疗依从性，获得最佳手术时机。 2. 高危前列腺癌起始辅助治疗6个月内：与接受根治性治疗的低危或中危前列腺癌患者相比，高危前列腺癌患者发生BCR、转移和恶性肿瘤相关死亡的风险更高。因此，对于分期较晚、存在不良病理特征及较多BCR危险因素等的高危前列腺癌患者，根治性治疗后应进行规范化随访，有利于及时发现BCR征象及转移情况，从而在适当情况下进一步给予个性化辅助治疗或综合干预。 虽然以放疗为基础的治疗是目前国际指南推荐的辅助治疗方案，但鉴于经济状况、治疗便捷性和可及性等因素，ADT常作为我国高危前列腺癌患者根治性治疗后的主要辅助治疗手段，其目的在于控制前列腺癌进展。目前局限高危患者的术后辅助治疗时机和时间存在争议，但由于患者术后6周内进行内分泌治疗会影响根治术效果的判断，因此术后6周内不建议行内分泌治疗。高危前列腺癌患者在行辅助内分泌治疗初期，应及时关注切缘残余病灶及微小转移灶的治疗效果（值得注意的是，如果PSA降到极低水平或检测不到，则无法评估潜在病灶）以及患者血清睾酮水平的变化，建议每1～3个月回院随访1次。 3. BCR阶段：前列腺癌根治术后，仍有15%～45%的患者会出现BCR。BCR是提示前列腺癌根治术后复发或转移的重要依据之一，也是考虑是否需要调整治疗策略的重要节点。若患者在根治术后出现BCR，应结合影像学检查进行全面评估，以判断是否已发生临床复发。而对于已经发生BCR而没有检测到的患者，可能错过早期挽救性治疗时机，进而影响生活质量甚至预期寿命。因此对于前列腺癌根治术后患者，应重视BCR的早期发现、正确评估和规范化随访干预，以改善患者的远期健康结局。前列腺根治术后BCR患者进行风险分层有助于制定个体化治疗方案。EMBARK研究表明，高危BCR患者接受ADT联合新型内分泌治疗可显著改善生存。一项多中心研究结果支持高危BCR患者接受早期挽救性放疗，低危BCR患者进行定期监测。此外，PSA持续（定义为术后PSA≥0.1 ng/ml）是前列腺癌根治术后复发的不良预后因素，术后应密切监测PSA，以评估是否出现PSA持续。 4. 新诊断mHSPC初始药物治疗后前6个月：转移性前列腺癌是严重影响患者预后的重要疾病阶段。根据2023年美国国家癌症研究所统计数据，局限性前列腺癌患者的5年相对生存率已接近100%，而发生远处转移的前列腺癌患者5年相对生存率只有34.1%。我国每年新诊断的mHSPC比例高达54%，疾病负担较重。作为新兴的系统治疗方案，以ADT为基础的二联或三联治疗方案目前临床应用也较为普遍。不同联合治疗方案的快速发展在提高患者获益的同时也使患者管理更加复杂。在ADT联合治疗的早期，可能会存在睾酮和PSA水平的波动、骨“闪烁”的发生以及点火效应。此外，新型联合用药方案引起的药物不良反应和经济负担对患者的随访管理影响也应引起充分关注。mHSPC作为延缓疾病进展的mCRPC关键治疗窗口应引起足够重视。 5. mCRPC阶段：mCRPC是前列腺癌特征性的疾病阶段，也是临床治疗策略的重要切换点。mCRPC具有高度侵袭性，整体预后较差，中位生存时间仅为17.5～34.7个月。在mCRPC阶段，患者应在维持去势治疗的基础上，开启后续治疗。因此，在mCRPC阶段的患者依然要密切监测睾酮水平，使其维持在去势水平，其随访频率应根据下一步的治疗方式而定。此外，超过70%的mCRPC患者会出现骨转移，而骨转移还会引起病理性骨折、脊髓压迫等骨相关事件（skeletal-related events，SREs），患者出院后仍需面对诸多骨相关问题，严重影响生活质量。因此，在mCRPC阶段，推荐在确诊前列腺癌骨转移时即考虑应用地舒单抗等骨保护剂，以降低或延缓SREs的发生。 mCRPC阶段治疗的目标主要是延长生存，改善生活质量。在治疗期间医师需让患者定期密切随访，随访时间间隔应根据患者主诉及具体治疗方式进行调整。 前列腺癌药物去势治疗关键阶段对前列腺癌患者的生存质量及生活影响较大，应对处于此阶段的患者进行专业、规范、密切、全程的个性化随访。从患者需求角度出发，规范的个性化随访不仅有利于监测前列腺癌疾病发展进程，还可以在肿瘤出现进展时及时接受更合适的治疗，从而获得更好的预后。从医师角度出发，密切随访有助于直观了解患者的治疗效果、病情进展以及心理情绪健康，在恰当时机调整治疗策略。此外，密切随访还能提高患者及家属对前列腺癌的认识，增强患者治疗信心及对疾病自我管理的意识。 三 前列腺癌药物去势治疗后的随访及生活质量管理 去势治疗包括手术去势治疗和药物去势治疗，因手术去势治疗具有不可逆性，对患者心理造成影响，从而影响生活质量，故一般首选药物去势治疗。前列腺癌药物去势治疗后的随访策略必须根据疾病分期、既往症状、预后因素和既往治疗进行个体化随访。经药物去势治疗的前列腺癌患者应定期随访，建议药物去势治疗开始后前6个月应每月监测PSA水平，待疾病稳定后可至少每3～6个月监测血清PSA、睾酮水平和肝肾功能等。骨密度监测频率主要基于骨折风险来决定，骨折高危患者一般推荐给予骨保护剂，1～2年复查骨密度。而对于药物不良反应的监测，其随访频率应该更高，至少每1～3个月随访1次。由于ADT的预后结局差异较大，因此包括实验室指标和生活质量在内的结构化随访可能对患者和治疗医师更加有价值。 （一）围手术期的随访 1. 新辅助治疗的随访内容 前列腺癌新辅助治疗后应综合评估生化指标、影像学以及患者报告临床结局三部分内容。 生化指标监测主要包括PSA、睾酮、血常规、肝肾功能以及血电解质等，并建议在同一实验室监测从而有助于准确评估治疗疗效。目前，PSA是新辅助治疗阶段评价前列腺癌疗效和预后的重要指标，其下降程度和水平与生存密切相关。建议在新辅助治疗之前以及新辅助治疗期间每1～3个月检测PSA水平，并通过临床症状、影像学检查等评估现有治疗是否有效，及时调整治疗方案。睾酮水平的监测可预测疾病进展风险并评估患者生存情况，其监测频率与PSA保持一致，此外，对于其他生化指标，如血常规、碱性磷酸酶、血电解质等也应在治疗期间每隔1～3个月或出现相关症状或疾病进展时监测。 接受新辅助治疗的前列腺癌患者随访期间是否要进行影像学评估应该视PSA下降情况及疾病进展而定。如治疗期间出现PSA水平升高或症状加重，则建议根据新辅助治疗前的影像学情况进行以盆腔MRI检查或以正电子发射计算机断层显像（positron emission tomography-computed tomography，PET-CT）为代表的全身影像学评估，也鼓励使用包括前列腺特异性膜抗原（prostate specific membrane antigen，PSMA）-PET-CT或PSMA-PET-MRI、MRI等能够发现肿瘤早期复发或转移的新兴检测技术，更为精准地评估患者病情。 患者报告临床结局是从患者自我角度报告自身健康状况、功能状态以及治疗感受，从而评价治疗效果的重要指标。行新辅助治疗的患者大部分为高危局限性、局部进展期以及低转移负荷前列腺癌，虽然其临床症状不明显，但依然需要重视患者报告临床结局的记录与分析。 2. 根治性治疗后的随访内容 （1）根治性手术：接受前列腺根治术的患者术后应进行定期随访，尤其是高危、病理分期较高、存在较多BCR风险因素及不良病理特征的患者，更应加强术后规律随访，以便及时发现局部复发和转移，对病情进行恰当全面综合评估，及时干预，制定后续治疗方案。前列腺癌根治性治疗后的定期规律随访主要包括PSA和影像学检查以及关注并发症发生情况。 血清PSA水平的监测是前列腺癌随访的基本内容，根治性手术成功的患者在术后2个月PSA水平较低（＜0.1 ng/ml），不易被检测到。根治术后规范的PSA水平的监测有助于及时发现BCR，并及时采取相应措施，避免延误治疗导致不良临床结局。《中国临床肿瘤学会（CSCO）前列腺癌诊疗指南2023》推荐PSA在治疗后前3年内每6个月随访1次，5年后至少每6～12个月随访1次。对于术后接受ADT辅助治疗的患者，应在治疗开始后的前6个月每个月同时监测睾酮及PSA水平，以证实治疗效果。 对于无BCR且无症状的根治术后患者，不需进行常规骨扫描和其他影像学检查。若发生PSA持续升高、存在不良病理结果或存在转移症状，可以采取影像学检查来评估是否发生复发转移。根治术后，PSA水平＞0.2 ng/ml以及持续升高可作为BCR的依据。考虑发生BCR的患者应进行的影像学检查主要包括经直肠超声检查、MRI、CT、PET-CT，需要根据不同个体进行综合全面评估后，选择适当的检测手段。影像学检查可以检测到根治术后的局部或远处转移病灶，但检测灵敏度依赖于PSA。PSA＜0.5 ng/ml，PSMA-PET-CT灵敏度最高，可用于确诊根治术后BCR患者。在欧洲泌尿外科协会指南指出，若PSA＞0.2 ng/ml推荐行PSMA-PET-CT检查，若PSMA-PET-CT不可行，且PSA＞1 ng/ml可行18F-Fluciclovine PET-CT 或 Choline PET-CT。若存在骨痛或者其他可能进展的症状，无论PSA是否升高，都应考虑行骨扫描或其他影像学检查。 术后尿失禁及性功能减退是前列腺癌根治术后常见的并发症。建议随访时对性功能及尿控功能进行评估，具体评估内容参考前列腺癌特异性生活质量评估量表。 （2）根治性放疗：根治性放疗不同于根治性手术，放疗后PSA变化规律、放疗相关不良反应等均与根治性手术有所差别，接受根治性放疗患者进行随访以评估前列腺癌治疗的效果、监测治疗并发症等。随访内容主要包括PSA监测、影像学检查（骨扫描、CT/MRI及PET-CT等）及治疗相关并发症等。 根治性放疗后，PSA下降缓慢，PSA可能在放疗结束超过3年后达到最低值。目前对于根治性放疗后PSA最低值的预后判断最佳截断值仍有争议，一般认为在3～5年后PSA水平最低值达到0.5 ng/ml的患者预后较好。 接受根治性放疗后影像学检查可参考根治性手术后随访相关内容，需要特别指出的是，若根治性放疗后需要活检，应该在放疗18个月以后进行。此外，接受根治性放疗后需关注患者治疗相关并发症的发生情况，尤其是放射性膀胱炎和放射性直肠炎等，以及患者恢复情况。 （二）转移性前列腺癌的随访 药物去势治疗常与其他药物联合用于转移性前列腺癌的治疗，需根据治疗方案制定随访计划，监测治疗效果，制定后续治疗方案。对于M1期前列腺癌患者，还需尊重患者的诉求制定随访频率。随访内容主要包括肿瘤控制情况（血清睾酮水平、PSA、影像学检查等）、治疗相关并发症、常见不良反应监测、临床症状进展等。 1. 肿瘤控制情况：经药物去势治疗的前列腺癌患者中仍有13%～38%难以达到去势水平（血清睾酮＜50 ng/dl），并且在长期治疗期间，24%的患者出现暂时性睾酮水平突增（睾酮＞50 ng/dl）。此外，在确认PSA升高和/或临床进展的患者中，也需通过评估血清睾酮水平来确认其去势抵抗状态。因此，为保证患者药物去势治疗期间睾酮能够达到并保持在去势水平、明确患者的去势抵抗状态，建议患者在药物去势治疗初期6个月内每个月检测1次睾酮水平，疾病控制稳定后每隔3～6个月检测1次睾酮水平。若随访检测中患者未达睾酮去势水平，应考虑更换其他激动剂、拮抗剂或睾丸切除术进行治疗。 药物去势治疗后的PSA水平影响患者预后，定期复查PSA也有助于及时明确患者病情，进而调整治疗策略。PSA的升高通常早于出现临床症状，药物去势治疗后可通过血清PSA评估疾病缓解情况。对于mHSPC患者，建议无症状和临床改善的患者每3～6个月监测1次PSA。根据临床症状和风险评估，可能需要更频繁地就诊。对于mCRPC患者，建议每４周监测1次PSA。 仅靠PSA监测不足以判断转移性前列腺癌的进展情况。对于接受药物去势治疗转移性的前列腺癌患者，即使PSA未升高，也有可能出现影像学进展，因此使用ADT的转移性前列腺癌患者也应进行常规影像学随访。推荐采用CT/MRI进行软组织及内脏转移灶评估，影像学的进展建议参考前列腺癌临床研究协作组（PCWG） 3标准进行判定。对于mHSPC患者，每６个月评估1次影像学检查；而mCRPC患者，建议前6个月每8周1次评估影像学检查，之后每12周1次。 前列腺癌是易出现骨转移的恶性肿瘤之一。骨扫描有助于评估骨转移程度。建议通过定期规律随访骨转移病灶及时预防SREs，改善SREs带来的不良影响。对于mHSPC患者，推荐每６或12个月行骨扫描、CT/MRI。建议mCRPC患者每隔3～6个月进行骨扫描、CT/MRI。若初次随访发现≥2个新病灶，需在发现新病灶后≥6周复查骨扫描进行确认，进展日期为初次随访时间，具体评估标准见表1。 2. 药物去势治疗相关并发症：药物去势治疗中较为严重的并发症主要为代谢综合征、心脑血管疾病、骨吸收以及心理健康问题。 接受药物去势治疗的患者罹患心血管疾病、高血压以及糖尿病的风险增加。在启动ADT前应详细询问患者有无糖尿病等代谢综合征病史以及心血管病史，并进行筛查；检查空腹血糖、糖化血红蛋白、甘油三酯、低密度脂蛋白等相关指标，对于合并糖尿病或心血管基础疾病者，应在ADT前咨询内分泌或心内科医师。在整个ADT期间，应每隔6～12个月再次评估。 长期药物去势治疗引起的骨丢失高于年龄相关的正常骨丢失，从而增加了转移性前列腺癌患者骨质疏松症和骨折的风险。在启动ADT前可考虑采用双能 X 线吸收法（dual-emission X-ray absorptiometry，DXA）骨密度测试仪器评估接受治疗患者的骨密度。接受ADT治疗的低骨折风险男性（基于FRAX算法）可考虑每2～3年进行DXA复查。对于骨质减少或有中度或高度骨折风险的男性，应给予骨保护剂，并可考虑每1～2年复查DXA骨密度，直到治疗停止。也可考虑定期监测维生素D和血钙水平，需要时常规补充维生素D和钙。 药物去势治疗同时也会影响患者的心理和认知健康，引起或加重抑郁焦虑等心理问题。此外药物去势治疗还可能与认知功能下降、痴呆或进展后的阿尔兹海默的发生有关。认知能力下降和疲劳可能在药物去势治疗开始后6个月内出现，但该情况会随时间推移而得到改善。因此，对转移性前列腺癌患者心理以及认知健康问题的关注应该是随访内容中的一个重要组成部分。 在各个疾病阶段接受药物去势治疗过程中，均应评估患者发生相关并发症的风险，及时监测与治疗。 3. 常见不良反应监测：转移性前列腺癌患者在去势治疗基础上常需联合其他新型内分泌治疗、化疗等其他创新型药物，可能引起肝肾功能异常、骨髓抑制等不良反应。定期监测不良反应有助于及时发现不良反应并给予相关干预措施，确保患者治疗依从性，提高随访率。中性粒细胞减少症和发热性中性粒细胞减少症（febrile neutropenia，FN）是化疗常见不良反应之一。ADT联合多西他赛治疗期间，应密切监测患者的血常规，用药后1周内复查，后每3～5 d复查，以便及早发现中性粒细胞减少症或FN。在ADT联合阿比特龙治疗期间，应注重加强对血电解质的随访。在治疗第1个月，需2周随访1次血电解质情况，后续可每4周随访1次。在应用PARP抑制剂时，应对其血液学不良反应引起充分重视，在治疗首个月应每周监测血常规指标，之后每月监测。 转移性前列腺癌患者药物去势治疗后每月至少检测1次肝肾功能及血常规，其他不良反应随访情况详见表2。 4. 临床症状进展：转移性前列腺癌的临床症状可能与实验室或影像学检查结果不符。因此，需要定期随访患者的临床症状，检查患者是否存在脊髓压迫的早期体征、骨折风险增加的骨组织病变以及泌尿系统并发症（输尿管梗阻、膀胱出口梗阻等）。当怀疑患者出现疾病进展时，需要对肿瘤进行重新分期并调整后续随访计划。 （三）生活质量结局 ADT药物作为前列腺癌治疗的基石，贯穿前列腺癌从局限期到转移期的所有疾病阶段。同时ADT及疾病所带来的不良反应使患者面临较多的躯体和心理问题，如药物去势治疗导致的不良反应涉及多个器官系统，影响患者的生理和心理健康，导致患者生活质量下降。在我国开展的一项促性腺激素释放激素激动剂（gonadotropin-releasing hormone agonist，GnRHa）治疗前列腺癌的现状调查结果显示，GnRHa的不良反应和长期注射引起的不适是影响患者生活质量的重要因素，可能造成患者依从性降低，进而影响患者预后。因此在前列腺癌的随访管理中不应只关注与疾病进展相关的指标，更应注重加强对于治疗并发症、不良反应、注射过程中的治疗体验等生活质量结局管理。 由于生活质量具有主观性，临床上很难评估。根据前列腺癌患者之间存在的一些共同特征，目前已开发并验证了专门评估前列腺癌特异性生活质量的量表（表3），包括欧洲癌症研究与治疗协作组（European Organization for Research and Treatment of Cancer，EORTC）QLQ-PR55量表、美国前列腺癌治疗功能评估（FACT-P）量表及UCLA- PCI 量表等。 国内外指南建议将改善患者生活质量作为前列腺癌的重要治疗目标，对于接受ADT的患者可通过运动、多学科康复、心理支持或采用可改善注射体验的治疗方案来改善生活质量。此外，间歇性ADT也可降低不良反应、维持患者生活质量。然而目前对间歇性和持续性ADT的优劣对比尚未达成共识，但有文献指出，对于低瘤负荷且无明显合并疾病和高危因素的患者，间歇性ADT的疗效与持续性ADT相当，但在维持生活质量方面更具有优势。不过也有研究显示，间歇性 ADT相比持续性ADT可能带来死亡风险的升高。因此，是否进行间歇或连续ADT必须根据患者的偏好、治疗对健康相关生活质量影响的预期和疾病状态进行个体化决策。 尽可能延长前列腺癌患者生存期的同时，也应关注患者生活质量的改善。本共识基于国内前列腺癌的随访现状，并综合了国内外相关指南或共识情况下，为前列腺癌患者药物去势治疗后的随访及生活质量管理提供了依据。在选择ADT方案时，临床医师不仅要考虑治疗效果，还应向患者解释每种治疗方案的潜在获益和风险，与患者沟通治疗常见不良反应及预防处理原则、注射过程中的感受及对生活质量的预期影响等，且应充分考虑患者的偏好并将其纳入治疗决策。但因现有研究的局限性，本共识意见仅作为临床参考。 参考文献略。 纸质版期刊订阅：中国邮政网上营业厅（https://11185.cn/）检索“中华肿瘤杂志”在出版前订购；或中华医学期刊网-期刊服务-期刊商城订购过刊。 本文编辑 | 殷宝侠 公众号 | 苏在明 滑动查看所有专家名单 专家组成员（按姓氏汉语拼音字母排序） 边家盛（山东省肿瘤医院泌尿外科） 陈惠庆（山西省肿瘤医院泌尿外科） 陈鹏（新疆维吾尔自治区肿瘤医院泌尿外科） 傅斌（南昌大学第一附属医院泌尿外科） 傅强（山东省立医院泌尿外科） 高旭（上海长海医院泌尿外科） 苟欣（重庆医科大学附属第一医院泌尿外科） 谷江（贵州医科大学附属医院泌尿外科） 郭剑明（复旦大学附属中山医院泌尿外科） 何朝宏（河南省肿瘤医院泌尿外科） 何志嵩（北京大学第一医院泌尿外科） 胡滨（辽宁省肿瘤医院泌尿外科） 胡志全（华中科技大学同济医学院附属同济医院泌尿外科） 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诺和诺德和礼来无疑处于减肥症市场的顶端。今年第二季度，诺和诺德的Wegovy销售额为17亿美元，礼来的Zepbound销售额为12亿美元，这两家公司都赚取了丰厚的利润。在未来几年内，预计其还将继续主导肥胖症市场，而不会面临太大挑战。为了确保在竞争对手进入市场时保持领先地位，这两家公司正在斥资数十亿美元进行许可和并购交易。 根据Pitchbook 和Morning Star在9月9日发布的一份报告，这两家巨头可能会继续占据这一地位，直到竞争对手在2026年左右开始进入市场。但是，来自拓臻生物（Terns Pharmaceuticals）、硕迪生物（Structure Therapeutics）、辉瑞（Pfizer）和安进（Amgen）等公司的下一波药物看起来可能会击败目前的产品。据Pitchbook估计，到2031年，所有这些公司都可以联合起来争夺每年约2000亿美元的市场。 对此，礼来和诺和诺德并没有放任其不管，而是采取了一些行动。他们一直在收购公司并达成交易，以分散对肥胖症治疗的赌注。报告指出，这两家制药公司都非常有望在该领域进行进一步收购。两家公司还通过许可协议进行了小规模的尝试，以探索新的靶点或下一代GLP-1方法。 诺和诺德高管在3月份的投资者日演讲中表示，肥胖症是公司的主要投资重点。诺和诺德在业务开发方面最为高产，迄今为止，其拥有37个专注于心血管代谢疾病和肥胖症的合作伙伴关系。值得注意的是，该公司特别专注于寻找新的作用机制。 例如，诺和诺德正在大力投资多个治疗领域的siRNA技术，其中大部分是糖尿病和肥胖症。该公司还在建立蛋白质、肽和单克隆抗体的内部能力，同时通过合作和收购为其肥胖症产品线增加小分子选择。 与此同时，礼来在上半年为业务发展总共分配了14亿美元，包括里程碑付款、已完成的收购和股权投资。另外还投入了44亿美元用于研发；该公司有11种针对肥胖症的新分子正在开发中，其中包括1个强大的后期项目和9个正在进行的试验。 “在肥胖症领域，我们的战略是全面解决这场全球公共卫生危机，寻求针对各种合理的机制、适应症和剂型的机会，”礼来首席执行官David Ricks在8月初的公司第二季度财报电话会议上表示。 下面分别盘点了近年来诺和诺德和礼来为保持其在肥胖领域的领先地位而进行的交易。 诺和诺德 1、合作/交易方：Metaphore 日期：2024年5月9日 价值：6亿美元 资产：两种GLP-1受体激动剂 诺和诺德与Flagship Pioneering及该公司旗下子公司Metaphore Biotechnologies达成战略合作，共同开发至多两种下一代肥胖治疗药物。Metaphore将与Pioneering Medicines（Flagship 的内部药物开发部门）和 Novo Nordisk联合开展研发项目，Metaphore方负责产品的开发和临床前研究，诺和诺德则负责将这些项目推进至临床阶段。 本次合作重点是针对GLP-1受体开发多靶点长效药物，无需频繁给药即可达到减重目的。根据协议条款，诺和诺德将有望支付高达6亿美元的前期、开发和商业里程碑付款，以及许可产品年度净销售额的分级特许权使用费，这些费用将由Metaphore和Pioneering Medicines 分享；诺和诺德还将报销研发费用并参与Metaphore未来的融资。 据悉，这是诺和诺德与Flagship签订的第三份合作。早在2024年1月，诺和诺德已与Flagship孵化的Omega Therapeutics和Cellarity公司达成新药研究合作，开发用于肥胖管理的表观遗传药物和针对代谢相关脂肪性肝炎（MASH）的新型疗法，每项合作总额可能高达5.32亿美元。 2、合作/交易方：Catalent 日期：2024年2月5日 价值：165亿美元 资产：3个灌装-成品基地 2月5日，诺和诺德宣布公司已同意从诺和诺德的控股股东Novo Holdings收购3个灌装-成品基地，作为Novo Holdings同意通过165亿美元合并收购Catalent（康泰伦特）的交易的一部分。康泰伦特是一家总部位于美国新泽西州萨默塞特的全球合同开发和生产组织。根据协议条款，诺和诺德将以110亿美元的预付款收购这三个生产基地。 此次收购将在康泰伦特和Novo Holdings子公司合并后尽快完成，预计将在2024年底满足各种惯例成交条件后完成，包括康泰伦特股东和监管机构的批准。在收购完成之前，康泰伦特将继续独立运营，独立于Novo Holdings和Novo Nordisk。交易完成后，诺和诺德将履行诺和诺德正在收购的三个康泰伦特工厂的所有客户义务。此次收购灌装厂符合诺和诺德的战略，即让更多的糖尿病和肥胖症患者接受目前和未来的治疗。收购实现了生产规模和速度的扩张，同时为诺和诺德现有的供应网络提供了未来的选择性和灵活性。预计此次收购将从2026年起逐步提高诺和诺德的灌装能力。 3、合作/交易方：EraCal Therapeutics 日期：2024年1月24日 价值：2.55亿美元 资产：口服小分子项目 诺和诺德通过与瑞士生物技术公司EraCal Therapeutics签署的2.55亿美元的许可协议，增加了一种新的肥胖作用机制。该交易授予诺和诺德对EraCal 口服小分子计划的独家权利，该计划旨在控制食欲和体重以治疗肥胖症。 两家公司自2022年以来一直在合作，以寻找食物摄入调节和其他代谢表型的靶点。EraCals基于斑马鱼的技术平台源于苏黎世大学和哈佛大学的研究成果。它能够在一种完整的活生物体中大规模地分析像食物摄入这样的复杂表型。这种技术不但能够根据体内生物利用度和毒性对化合物进行筛选，还能够检测潜在候选药物在中枢神经系统中的不良反应，这些特征让它能够识别在体内更具特异性的化合物。 4、合作/交易方：Omega Therapeutics 日期：2024年1月5日 价值：5.32亿美元 资产：肥胖管理潜在新疗法 诺和诺德、Omega Therapeutics和Cellarity宣布，诺和诺德已分别与Flagship Pioneering旗下的这两家生物平台（bioplatform）公司达成研究合作，每项合作总额可能高达5.32亿美元。其中，诺和诺德与Omega的合作将利用Omega专有平台技术开发一种表观基因组控制器，旨在增强代谢活性，作为肥胖管理潜在新疗法；诺和诺德与Cellarity的合作则旨在解开代谢功能障碍相关脂肪性肝炎（MASH，原名为非酒精性脂肪性肝炎[NASH]）的新型生物驱动因子，并将利用Cellarity的平台开发针对该疾病的小分子疗法。 5、合作/交易方：Embark Biotech 日期：2023年8月30日 价值：5.12亿美元 资产：Embark Biotech，来自Embark Laboratories的资产 诺和诺德收购Embark Biotech，包括其先导代谢项目，以开发治疗肥胖和相关合并症的新型药物。交易金额可能超过4.7亿欧元（合5.12亿美元）。根据收购协议，诺和诺德将获得先导项目开发和商业化的全部权利，而Embark股东将获得1500万欧元预付款现金，并有资格获得高达5.12 亿美元的潜在开发、监管和商业里程碑付款。作为协议的一部分，诺和诺德还与Embark Laboratories进行了为期三年的研发合作。 6、合作/交易方：Inversago Pharma 日期：2023年8月10日 价值：10.75亿美元 资产：Inversago Pharma 诺和诺德收购Inversago pharma，囊获其用于治疗肥胖、糖尿病及其他代谢性疾病的临床阶段管线。根据协议，诺和诺德将支付6亿美元的预付款，如果里程碑达到，交易总额可高达10.75亿美元。据悉，Inversago致力于开发大麻素1型受体（CB1r）的反向激动剂，用于糖尿病肾病、肥胖、NASH、1型糖尿病等代谢性疾病。 7、合作/交易方：Flagship Pioneering 日期：2022年5月 价值：未披露 资产：多家公司合作相关研究项目 2022年5月，Flagship Pioneering和诺和诺德宣布合作创建一系列新颖的研究项目来进行药物开发转化。两家公司将探索应用Flagship创新生物平台，以应对心脏代谢和罕见疾病领域的科学挑战，并启动相关研究项目。 诺和诺德将为启动的研究项目提供资金，并拥有每个项目的独家许可选择权，目标则是在合作的前三年内启动三到五个研究项目。这种新颖的合作方式，为公司之间提供了广泛的创新机会，可以利用多家生物技术公司的技术平台，创建跨多个疾病领域的药物组合。 8、合作/交易方：Dicerna Pharmaceuticals 日期：2021年11月18日 价值：33亿美元 资产：Dicerna Pharmaceuticals 诺和诺德于2019年与Dicerna Pharmaceuticals合作寻找新的RNAi疗法，合作研究了30个肝细胞靶点，这些靶点可能在MASH、2型糖尿病、肥胖症和罕见病中产生新的疗法。诺和诺德对此感到满意，于2021年11月以约33亿美元的价格完全收购了该公司。除了肥胖之外，诺和诺德还看到了Dicerna的技术有可能找到治疗糖尿病、心血管疾病、MASH以及内分泌和出血性疾病的药物。 9、合作/交易方：Kallyope 日期：2018年6月21日、2024年9月 价值：未披露 资产：肥胖配体 这笔交易进展缓慢。诺和诺德和Kallyope最初于2018年6月达成了一项合作研究和期权协议，共同开发治疗肥胖症和糖尿病的新型多肽类药物。当时没有公布财务细节，但该交易涉及预付费用和研究支持。诺和诺德获得了最多六种产品的权利，并提供了许可费（如果有）。Kallyope正在探索肠脑轴，正在进行四个新陈代谢项目。 本月早些时候，有了一些关于该合作的进展情况。据悉，诺和诺德行使了许可Kallyope确定的用于肥胖的配体的选择权。同样，财务细节也处于保密状态。诺和诺德表示，其相信自己在Kallyope计划中发现了一种新的肥胖机制。现在，诺和诺德将接管临床前和临床开发、制造和商业化。Kallyope已收到预付款，并且可能会在开发和销售里程碑以及特许权使用费方面收到额外付款。 礼来 1、合作/交易方：Haya Therapeutics 日期：2024年9月5日 价值：高达10亿美元 资产：RNA靶向疗法 今年9月，礼来与Haya Therapeutics宣布达成一项总额高达10亿美元的多年协议。两家公司将应用HAYA的RNA引导基因调控平台来支持肥胖和相关代谢疾病的临床前药物研发工作。两者将确定多个能够调控基因表达的RNA药物靶点，以治疗这些慢性疾病。 Therapeutics是一家精准医疗公司，致力于开发可编程疗法，靶向不编码蛋白的调节性RNA，以重新编程包括心血管疾病、代谢疾病和癌症在内多种疾病的病理细胞状态。该公司正在利用其创新平台获得有关疾病细胞状态生物学和相关长链非编码RNA（lncRNA）的新见解。HAYA的主打项目是HTX-001，正在开发用于治疗心力衰竭。HAYA还在开发一系列靶向lncRNA的精准疗法，用于针对其他组织疾病的细胞特异性治疗。 HAYA专有的基因调控发现平台能够识别组织、疾病和细胞特异性的lncRNA靶标，并开发相对应的RNA靶向疗法，从而重新编程细胞并潜在使之恢复成健康状态。与现有疗法相比，这类疗法可能更有效且毒性更小。此次合作将利用HAYA的基因调控平台来识别、检视和验证多个创新lncRNA靶标，旨在开发出治疗肥胖症和相关代谢疾病的新疗法。 2、合作/交易方：BioAge 日期：2023年10月 价值：未披露 资产：azelaprag与Zepbound的组合疗法 礼来与BioAge同意携手开展一项临床试验，将后者的apelin受体APJ激动剂azelaprag与礼来的Zepbound进行组合。该临床试验的期望是这种组合能够提升礼来这款重磅炸弹级产品的减肥潜力。 该临床试验供应协议一直都在进行，但礼来是通过其独立的临床开发组织Chorus来进行这项研究的。该部门与生物技术公司合作，通过临床概念验证来开发资产。 礼来还进一步加大了参与力度，于2月参与了BioAge的D轮融资。BioAge筹集了1.7亿美元，投资方包括RA Capital、Cormorant、SV Health、礼来和安进。根据9月18日美国证券交易委员会（SEC）提交的文件显示，这家生物技术公司提交了上市申请，并寻求高达1.533亿美元的融资。 3、合作/交易方：Versanis Bio 日期：2023年7月14日 价值：19.25亿美元 资产：Versanis Bio 2023年7月，礼来公司宣布以19.25亿美元收购Versanis Bio，这是一家专注于开发治疗心脏代谢疾病新药的私人临床阶段生物制药公司。交易的核心是bimagrumab，这是一种单克隆抗体，旨在在不影响肌肉质量的情况下减少脂肪。诺华开发了治疗肌肉疾病的疗法，但研究未能显示患者身体机能的改善。然而，研究人员确实注意到，服用这种药物的人体重减轻了。 快进到席卷制药行业的减肥热潮，礼来通过近20亿美元的支出从诺华的抛售中脱颖而出。Bimagrumab正在针对成人的IIb期BELIEVE研究中进行测试，以实现和保持减脂和健康的身体成分。据ClinicalTrials.gov称，预计该试验将于2025年年中完工。 参考资料： [1]Lilly and Novo Spend Billions to Expand Obesity Pipelines Beyond GLP-1s.September 25, 2024.Biospace. [2]165亿美元！诺和诺德收购Catalent.医药魔方Pro.2024年02月05日. [3]速递 | 2.35亿欧元！诺和诺德囊获口服小分子减肥药.药明康德.2024年01月24日. [4]速递 | 开发肥胖、NASH创新疗法，诺和诺德/ Flagship达超10亿美元合作！.药明康德.2024年01月05日. [5]再拿一城！诺和诺德5.12 亿美元收购减肥新秀Embark Biotech.药智头条.2023年09月01日. [6]【深度解析】诺和诺德超10亿美元收购Inversago，和礼来比眼光如何？.萝卜药闻.2023年08月14日. [7]超43亿！诺和诺德出手下一代减肥疗法.动脉新医药.2024年05月11日. [8]最新布局！礼来达成10亿美元合作开发RNA靶向疗法.药明康德.2024年09月05日. 为促进抗体行业的交流与创新，2024年10月16-17日第七届金秋十月抗体产业发展大会如约而至。会议旨在为研究人员提供一个互动交流的平台，有助于推动抗体产业的进一步发展。 会议内容 时间：2024年10月16-17日 地点：上海张江（酒店定向通知） 规模：600-800人 主办单位：生物制品圈、抗体圈 演讲支持：Entegris、瑞孚迪、AS ONE CORPORATION 会议费用：免费FREE!（仅收取100元报名定金，含参会学习、茶歇、会议手册，定金概不退还），先到先得，报完即止！ 报名方式：扫描下方二维码或点击文章最底部“阅读原文”→ 填写表格 → 报名成功（报名志愿者，承担一定工作，请慎重考虑，免交定金）！ 组委会获得报名信息后，根据报名信息进行初筛，并进一步与报名者沟通确认，实现精准邀请。最终有机会进入大会微信群（严格审核通过）。 日程安排 更多嘉宾正在邀请中 识别微信二维码，添加生物制品圈小编，符合条件者即可加入 生物制品微信群！ 请注明：姓名+研究方向！ 版 权 声 明 本公众号所有转载文章系出于传递更多信息之目的，且明确注明来源和作者，不希望被转载的媒体或个人可与我们联系(cbplib@163.com)，我们将立即进行删除处理。所有文章仅代表作者观点，不代表本站立场。

关注并星标CPHI制药在线5月9日，诺和诺德与生物技术公司Metaphore Biotechnologies达成合作，将共同开发下一代肥胖治疗药物。       Metaphore成立于2021年，公司主要将机器学习和分子模拟相结合，以设计针对难以攻克靶点的新型药物。其中公司的生物技术平台MIMIC通过计算驱动，可以系统性地分离具有单个氨基酸分辨率的药效团，来设计分子模拟物，并优化分子的功能、特异性、选择性和多靶向性等。药效团是控制天然生物活性分子之间相互作用的一组基本成分。       此次诺和诺德与Metaphore合作，将利用Metaphore的MIMIC平台，来针对GLP-1受体（GLP-1R）开发多靶点长效药物，无需频繁给药即可达到减重目的。根据协议条款，诺和诺德除了报销研发成本外，还可能会支付高达6亿美元的前期、开发和商业里程碑付款，以及授权产品年净销售额的分层版税，并参与Metaphore未来的融资。       减肥业务持续坚挺，激励诺和诺德深布局       据诺和诺德近日发布的2024年第一季度财报，报告期内，公司总营收653.49亿丹麦克朗（约94.96亿美元），同比增长24%。诺和诺德的营收主要由王牌产品司美格鲁肽贡献。2024Q1，司美格鲁肽注射用降糖药Ozempic销售额为278.10亿丹麦克朗（约40.41亿美元），同比增长43%；口服降糖产品Rybelsus销售额为50.13亿丹麦克朗（约7.28亿美元），同比增长17%；减肥药Wegovy销售额翻倍，达93.77亿丹麦克朗（约13.63亿美元）。       同时，诺和诺德在全球减肥市场贡献了大部分增量。凭借占据85.4%的市场份额，诺和诺德成为全球减肥市场的领导者。       受减肥药和GLP-1产品的积极影响，诺和诺德一改在并购领域谨慎出手的习惯，到处"捕猎"更新机制的潜力减肥产品。       一个月内收购两家公司，只为两款潜在减肥药       2023年8月10日，诺和诺德以10.75亿美元收购了加拿大生物技术公司Inversago，该公司致力于开发基于CB1受体的疗法，用于治疗肥胖、糖尿病以及代谢紊乱相关并发症。       Inversago的核心产品INV-202即是一款口服CB1反向激动剂。CB1是一种大 麻素受体，在食欲调节和其他心脏代谢途径中发挥重要作用。INV-202可通过阻断外周组织中的CB1来调节食欲。临床数据显示，该药物减重潜力不俗。诺和诺德计划挖掘INV-202治疗肥胖和肥胖相关并发症的潜力。       2023年8月30日，诺和诺德再次出手，收购生物医药企业Embark Biotech。该公司正在开发针对EMB1的激动剂。EMB1是一种脂肪细胞G蛋白偶联受体，通过提高葡萄糖摄取和能量消耗来促进减肥。       根据收购协议，诺和诺德获得Embark Biotech先导项目开发和商业化的全部权利，而Embark将获得1500万欧元的现金预付款，并有资格获得高达4.56亿欧元的潜在开发、监管和商业里程碑款项。       短短一个月时间，诺和诺德将Inversago和Embark Biotech收购，完成了减肥药布局的扩充。       进入2024年，诺和诺德依然在减肥领域"跑 马圈地"。今年1月，诺和诺德与EraCal Therapeutics（简称"EraCal"）达成一项潜在合作和许可协议，共同开发一种新型作用机制药物，用于控制食欲和体重。       根据协议条款，诺和诺德获得了开发和商业化 EraCal 口服小分子药物的所有独家权利，用于治疗肥胖；EraCal 将有望获得高达2.35 亿欧元（的前期、开发和商业里程碑付款，以及产品上市后的销售特许权使用费。       同样在今年1月，诺和诺德还与Omega Therapeutics达成合作协议，开发用于肥胖管理的表观遗传药物。       Omega的技术平台可以合理设计和制造可编程的mRNA编码表观遗传药物。诺和诺德本次与Omega的合作就是希望利用后者专有的技术平台开发用于肥胖管理的表观遗传药物，通过调控基因表达水平来增强生热作用和提高代谢效率。       不仅是诺和诺德，减重领域另一巨头礼来也在多次出击，通过并购Versanis、DICE Therapeutics、Sigilon Therapeutics、Mablink Bioscience等，来加固自身护城河。       当下，全球肥胖人数正在急剧上升。据2023《世界肥胖地图》显示，预测到2035年，全球超过40亿人属于肥胖或超重，占全球人口的51%。庞大的减重市场需求吸引越来越多药企加入这一战局，即便如日中天的诺和诺德、礼来，也在为其后续减肥版图挑选潜力选手，不断扩大减肥药战场。       主要参考资料：       1. https://metaphorebio.com/news/flagship-pioneering-and-metaphore-biotechnologies-announce-research-collaboration-with-novo-nordisk-to-develop-next-generation-therapeutics-for-obesity-management.       2. Novo Nordisk acquires Embark Biotech, including its lead asset targeting obesity and other cardiometabolic diseases. Retrieved August 30, 2023 from https://embarkbiotech.com/press-release.pdf.【企业推荐】【智药研习社近期线下课程预告】来源：CPHI制药在线声明：本文仅代表作者观点，并不代表制药在线立场。本网站内容仅出于传递更多信息之目的。如需转载，请务必注明文章来源和作者。投稿邮箱：Kelly.Xiao@imsinoexpo.com▼更多制药资讯，请关注CPHI制药在线▼点击阅读原文，进入智药研习社~