WuHan Pharmstar Pharmaceutical Co., Ltd.

我一直关注国内凝胶贴膏产品仿制药审评进展，特别是氟比洛芬凝胶贴膏和洛索洛芬凝胶贴膏，也曾多次发文吐槽。（百亿市场，首家过评还要多久？） 一是因为这两个产品的销售额，实在太大太显眼，很多人都在盯着，也牵扯多方利益方。 另一个原因是，这两个品种，也会反映我们的监管方，对待仿制药的监管标准和态度，能否兼顾科学、社会效益、制度之间的平衡，达到社会整体效益最大化的效果。 目前，监管方的态度，似乎还不明确，氟比洛芬、洛索洛芬凝胶贴膏的抢仿形势，还不明朗。 此前，CDE曾经召开过两次专家会议，第一次会议，确定了Q1/Q2/Q3一致的情况下，可以采用PK-BE一致的审评原则。 第二次会议，确定了如何判断Q1/Q2的一致性原则。 按照这个审评标准，南京海纳，苏州乐明，武汉法玛星，哈尔滨力强等多家企业，先后进入在资料发补流程，并已完成资料发补，目前处于补充资料审理阶段。 就在部分企业即将完成审评的最后关头，风云突变。 原因是最近CDE人员调整，新负责人认为，无法判定Q1/Q2是否一致，于是召开了第三次专家会议，当天下午会议结果流出，要求必须PK-BE + 大临床标准，据说，本次会议更像是给企业下通知，而不是征询和讨论。 如果凝胶贴膏剂，真的按PK—BE+ 大临床的审评原则，将使得后续企业上市的时间起码延后三年，并还要花掉大量的研发费用，医保资金至少还要支付150亿，产品才有可能集采。 目前，已上市两家凝胶贴膏生产企业，虽然没有通过一致性评价，但销售价格是日本销售价的数倍，其中洛索洛芬钠凝胶贴膏价格高了将近10倍。 两个产品年销售额接近50亿元，而且都是医保报销。 现在，医保费用依然吃紧，国采中选产品的最低价只有几分钱。 在本次医保国谈中，罕见病用药氯巴占片，企业原来单片价格也只有卑微3块钱，最后还被砍到2.11一片。 医保在这些产品上，抠每一分钱，而在其他产品上，似乎又很慷慨。 那么，凝胶贴膏剂仿制药，真的有必要做PK—BE+ 大临床吗？ 前一篇文章中，我分析过，FDA和日本，都没有要求此类产品必须开展大临床来判定生物等效。 最近我又看了一些欧盟EMA的资料，也是同样标准要求： 在药物作用位点较深（即作用点位于真皮以外，如关节）且血浆水平可测的情况下，可以使用药物动力学生物等效性研究来推断治疗等效性，即使制剂不是Q1Q2Q3或IVRT无法显示等效性。 很明显，无论是凝胶贴膏的原产地日本，还是美国FDA，欧盟EMA，都没有要求Q1/Q2必须一致或是必须开展大临床才能判定生物等效性。 而我们的CDE，为什么一定要采用世界上最严苛的标准呢？其中的原因，很难不让人胡思乱想。 我统计了现有申报数据，至少有十几家企业同时申报了这两个产品。 如果都要开展大临床，保守估计，按500病例数/个临床，4万元/例患者测算，一个大临床，成本接近2000万元，如果10个企业都做，总计花掉2个小目标。 同时，试验还需要一两百家临床机构同时参与，这会不会引起临床资源的挤兑？ 另外，这个临床研究终点指标是用VAS量表评估，是以患者对疼痛的感觉打分得出的结论，没有客观指标，如此大规模的试验，能保证临床质量吗? 为了一个临床使用多年，安全性明确，审评标准也不复杂的仿制药，消耗如此多的资金、资源，真的有必要吗？ 据说已经有好几个省的药监局为辖区企业向NMPA和CDE发文，希望CDE从科学公正的角度做出审评，维持公信力，不要随意更改审评原则。 目前，国内审评原则是终身负责制，CDE自然有怕担责的原因，但是CDE肩负着党和人民的重托，应该有大局观，也应该有担当，不能因为怕担责就盲目抬高标准，最终，损失的是整个社会和患者。 使用”摩熵药筛“小程序，可以查询产品的申报进展数据。 十批国采分享微信群已建，欢迎企业和代理商入群，对接资源。 加客服小狐微信，拉你入群！

近日，近一年内被毙最多的产品乙酰半胱氨酸注射液迎来了首仿，这个自2024年以来被驳回企业最多的产品看见了曙光。详见文章：30过1？“乙酰半胱氨酸注射液”首家过评！！ 而被毙第二多的“氟比洛芬凝胶贴膏”前途却仍旧暗淡——氟比洛芬凝胶贴膏自2020年起共有21条申请上市的一致性评价受理号，其中13条已被驳回。 图| 13条被驳回审评记录     数据源| 摩熵医药数据库 提到国内贴膏剂，首先会想到中药贴膏。中药贴膏即传统贴膏，两只老虎（壮骨麝香止痛膏）就是最经典的中药贴膏之一，其他还有云南白药膏、麝香追风膏、镇痛贴膏等知名产品。据摩熵医药数据库，中药贴膏现行有效批文495个，品类繁多。 而与之相对，化药贴膏数量寥寥无几，仅29个批文，其中国产化药贴膏仅12个。 从销售数据来看，2023年医院全终端用于肌肉骨骼系统用贴膏销售额在132亿元，其中中药贴膏80亿元，占比60.6%；化药贴膏52亿元，占比不到40%。 而在这52亿化药贴膏市场之中，上述提到频繁被毙的氟比洛芬凝胶贴膏销售额就有28亿元，第二的是洛索洛芬钠凝胶贴膏，销售额13.4亿。 两大品种加起来占据全部化药贴膏的80%市场，这与百花齐放、势均力敌的中药贴膏市场格局截然不同。 目前氟比洛芬凝胶贴膏仅有2个批准字号（三笠制药株式会社、北京泰德制药股份有限公司），洛索洛芬钠凝胶贴膏仅1个现行有效的批准字号（湖南九典制药股份有限公司），凭着3个文号销售额就斩获近40亿的市场规模，市场不可小觑，因此很多仿制药企业觊觎这两个品种已久。 但仿制不容易，正如开头所说——氟比洛芬凝胶贴膏自21年起已经被毙了13条了。 氟比洛芬凝胶贴膏原研为日本三笠制药，2010年，泰德制药通过“原研产品直接进口、国内进行分包生产”方式，将40mg/贴的氟比洛芬凝胶贴膏引进中国市场，其商品名为“泽普思”。这是国内上市最早的化药凝胶贴膏剂产品。 2011年，泰德制药推出了自研的氟比洛芬凝胶贴膏仿制药，商品名为“得百安”，并迅速占领了超过80%的市场，成为了仿制取代原研的经典成功典例之一。但是自那以后，国内再无第二个氟比洛芬凝胶贴膏仿制药上市。 从2011年到现在仍无第二家仿制上市，连续13次失败，这真是传奇了，甚至就连泰德制药自己也被驳回。早期得百安上市时国家还未开展一致性评价，23年泰德重新进行一致性评价申报时，一样未被批准。 洛索洛芬钠凝胶贴膏原研厂家是日本LEADCHEMICALCO.,LTD.销售公司为第一三共株式会社，2014年进入我国，九典制药的洛索洛芬钠凝胶贴膏是在原研厂商LEAD的洛索洛芬钠贴剂基础上做了剂型改良，于2017年获国家药监局批准上市，原研批准字到期未续，洛索洛芬钠凝胶贴膏目前没有直接竞争对手。 洛索洛芬钠凝胶贴膏销售额不及氟比洛芬凝胶贴膏，经历也不及前者曲折，目前多家企业正在进行仿制申报，还也未有企业折戟沉沙，但这也是目前情况，后续审批情况不知。 图| 洛索洛芬钠凝胶贴膏一致性评价申报情况     数据源| 摩熵医药数据库 除这两大品种外，化药贴膏其余产品仿制情况也不太好，目前有仿制成功的产品仅九典制药的酮洛芬巴布膏，仿制上市申请被受理的品种也只有洛索洛芬钠贴剂和和吲哚美辛凝胶贴膏两种。 国内对化药贴膏新药研发进展也较为缓慢，仅一个按照化药2.2类申报的贴膏（长沙晶易医药的KEM2104凝胶贴膏已获得临床默示许可），根据晶易医药官网发布，KEM2102凝胶贴膏，是一种强效的解热镇痛消炎药，是治疗骨、关节和软组织风湿病等炎性病变所致疼痛。 获批难度在哪里？ 凝胶贴膏剂的处方成分多，成型工艺复杂，技术壁垒高，尤其是对于药物进入皮肤组织的渗透速率控制难度大，药效差异大。 2022年05月30日CDE针对外用局部给药药物制定了《局部给药局部起效药物临床试验技术指导原则》写明： 申办方应基于药物特征，采取逐步递进的对比研究，依次开展药学、非临床和/或临床对比研究。申办方应基于药物制剂学特点、药学和非临床对比研究的结果，如因制剂学等原因，药学和非临床对比研究难以明确仿制药与参比制剂的一致性，申请人可在前期研究的基础上，考虑开展必要的临床对比研究，可包含以以药代动力学为终点的生物等效性研究(PK-BE)、以药效学为终点的生物等效性研究（PD-BE），以及以临床指标为终点的等效性研究。 还是以氟比洛芬凝胶贴膏为例，当前各申报企业的实践路径，大多数企业仍聚焦于PK-BE研究作为核心策略，但从被毙的企业来看，凝胶贴膏的获批似乎还需要做完整的临床试验。 比如，湖南九典制药已经连续三次对此品种发动攻坚，但仅做PK-BE的都被驳回了，早在2022年，九典就已经登记了III期临床试验，目标入组450人，第二次以仅完成PK-BE试验就申报大概是抱着赌一把的心思进行的，以失败告终，目前老老实实在进行大临床，九典是决心花大价钱也要拿下此品种了。 而洛索洛芬钠凝胶贴的申报，角质层胶带剥离法的皮肤药代动力学（DPK）已经被证实不被CDE接受，2021年武汉法玛星制药有限公司提交的BE实验结论不被批准。同样2022年3月南京海纳医药科技股份有限公司提交的DPK的BE实验也主动撤回。 洛索洛芬钠凝胶贴膏后续申报跟氟比洛芬凝胶贴膏一样走的是以PK-BE研究建立自研制剂和参比制剂的生物等效性，目前来看，新申报的BE实验均采用这种PK-BE的方式。 但氟比洛芬凝胶贴膏已证明仅进行PK-BE实验难以获批，洛索洛芬钠凝胶贴膏结果会如何不好说。 也有几家企业考虑到了仅PK-BE试验被毙的可能性，比如北京泰德制药，他家的洛索洛芬钠凝胶贴研发就采取了直接进行大临床的做法，2022年登记了III期临床试验，目标入组500例。 OS：湖南九典和北京泰德这两家公司还挺有意思，互相布局对方的强势产品，一出手直接进行大临床，属实是针尖对麦芒了。 分析这两大产品的仿制之路就会发现，先行者的经验格外重要。等这两个品种被攻破，届时化药贴膏是选择抢占中药贴膏市场还是同品类内卷降价进集采？ 就拭目以待了。 参考：邴药说 投稿/内容沟通：华籍美人（Ww_150525） 近期精华文章

精彩内容3月7日，CDE官网显示，宁波美舒医药/浙江赛默制药以仿制4类提交的洛索洛芬钠凝胶膏上市申请获得承办，争夺国产第2家。洛索洛芬钠凝胶膏为非甾体抗炎镇痛药，2022年在中国公立医疗机构终端销售额超过10亿元。洛索洛芬钠是20世纪80年代后期上市的改良型的新型NSAIDs，是目前日本销量领先的NSAIDs品种。该药具有良好的消炎镇痛作用，临床上广泛用于类风湿性关节炎、腰痛、肩周炎、颈肩腕综合症等的抗炎镇痛；手术、外伤后及拔牙后的镇痛消炎；急性上呼吸道炎症的解热镇痛等。国内已上市的洛索洛芬钠制剂包括胶囊、普通片剂、颗粒、贴剂、贴膏剂等多种剂型。其中，洛索洛芬钠贴剂仅有原研企业LEAD获批进口，洛索洛芬钠凝胶贴膏仅有九典制药获批上市。中国公立医疗机构终端洛索洛芬钠凝胶贴膏销售情况（单位：万元）来源：米内网中国公立医疗机构药品终端竞争格局米内网数据显示，2022年中国城市公立医院、县级公立医院、城市社区中心以及乡镇卫生院（简称中国公立医疗机构）终端洛索洛芬钠凝胶贴膏销售额超过10亿元，同比增长32.76%；2023年上半年其销售额超过6亿元，同比增长24.47%。洛索洛芬钠凝胶贴膏仿制4类注册申请在审企业来源：米内网中国申报进度（MED）数据库除了九典制药，国内还有8家药企的洛索洛芬钠凝胶贴膏仿制4类注册申请在审中，包括北京泰德制药、南京海纳制药、江苏万高药业、武汉法玛星制药等，宁波美舒医药/浙江赛默制药为该产品第10家报产企业，争夺国产第2家。资料来源：米内网数据库、CDE注：米内网《中国公立医疗机构药品终端竞争格局》，统计范围是：中国城市公立医院、县级公立医院、城市社区中心以及乡镇卫生院，不含民营医院、私人诊所、村卫生室；上述销售额以产品在终端的平均零售价计算。本文为原创稿件，转载请注明来源和作者，否则将追究侵权责任。投稿及报料请发邮件到872470254@qq.com稿件要求详询米内微信首页菜单栏商务及内容合作可联系QQ：412539092【分享、点赞、在看】点一点不失联哦