Theonys, Inc.

纵观整个商业发展史，破产、倒闭是绝大多数创业公司的宿命。但是，上市公司、独角兽、获得过多轮大额融资的明星公司在短期内接连宣布破产，就显得不那么正常了。根据外媒Fierce Biotech统计，截止10月30日，今年已关闭或计划关闭的生物技术公司已有22家，是去年的3倍之多。而且，就在11月，又有新的生物制药企业宣布关闭，未来两月或许还将有其他生物制药企业登上今年的死亡名单。（根据公开报道统计，2023年部分宣布关闭的生物制药企业）事实上，生物制药领域从年初就释放了强烈的悲观信号。1月，7家生物制药企业接连宣布关闭，给刚刚进入新一年的投资人与创业者浇了一盆冷水，行业也因此蒙上了一层阴影。2月，情况丝毫不见好转，甚至更加恶劣，有9家生物制药企业先后宣布关闭或破产清算。在这些企业的关停声明中，大部分公司将关闭原因归咎于“当前充满挑战的融资环境，难以维持公司发展所需的时间和资金”。但是，深究发现，原因并不如此简单。资本寒冬不背锅，这些企业倒闭主要是内因虽然全球资本市场进入了寒冬期，生物制药企业的融资较往年更加困难。但是，融资环境变差并不是这些企业倒闭的主要原因，融资问题在所有倒闭因素中的占比或许都不到10%。通过详细梳理，这些倒闭的生物制药企业，绝大部分都是因为自身因素而关闭。第一，临床试验失败是这些企业决定破产的最主要因素。在统计的30多家企业中，约有50%是因为核心管线的临床试验失败而选择破产清算。例如，生物制药公司Tricida在2022年10月公布其核心管线veverimer的III期临床试验未达到主要终点，后于2023年1月申请破产清算；荷兰生物技术企业Xenikos在2023年1月宣布其抗体组合疗法与Incyte JAK抑制Jakaf的III期临床试验由于达到协议规定的60天死亡率停止边界而终止，并计划关停公司。另外，许多曾备受资本市场关注的生物制药公司也因临床试验失败而倒闭关门。曾获得诺和诺德、辉瑞等知名公司上亿美元投资的Aristea在2023年2月宣布：鉴于正在进行的Ⅱ期临床试验中的安全性结果，已停止RIST4721的开发项目。随着该项目的结束，Aristea也迅速关停。第二，项目推进缓慢，企业融资困难是另一原因。例如，成立于2013年的红细胞疗法（RCT）鼻祖Rubius Therapeuticss，如今已启动清算和解散程序。此前，Rubius曾在七年内完成超7亿美元融资。从2013年到2017年，Rubius几乎都在构建RCT平台。直到2018年，Rubius在完成C轮融资时，其资金用途是加速第一波RCT产品的开发。（Rubius融资历程）基于RCT技术平台，Rubius率先研发了PTX-134，主要针对苯丙酮尿症。但是，RTX-134在苯丙酮尿症的临床I期研究中宣告失败。之后，Rubius宣布停止红细胞疗法在苯丙酮尿症及其他罕见病的临床试验，并将目光转向癌症和自身免疫疾病领域。在癌症领域，Rubius布局研发了针对实体瘤的RTX-224、RTX-240等产品管线，并将其推进到临床I期。但是，2022年，Rubius决定停止这两条已处于临床试验阶段的研发管线，其认为这两款疗法不具备继续投入的前景。在缩减研发管线后不久，Rubius就决定寻求出售或合并。（Rubius此前布局的管线及进展）与Rubius的命运截然相反，Anokion等红细胞疗法的后起之秀发展十分顺利。据了解，Anokion在2022年5月公布了其主要候选药物KAN-101用于治疗乳糜泻的临床I期的积极数据。随后，Anokion在2022年10月获得了辉瑞公司提供的3500万美元股权投资。同时，Anokion与辉瑞达成协议，将利用辉瑞的开发专长和能力支持KAN-101的持续临床开发。红细胞疗法鼻祖与后起之秀的的境遇之差，直教人感叹命运之玄奇。需要说明的是，Rubius的关闭，并不是单一因素导致的，而是由管线失败、推进缓慢、资金不足等多项因素构成的。除上述原因外，商业化、法律诉讼、药监部门监管、投资者意见分歧等因素也迫使一部分企业关停。其中，Goldfinch Bio的核心产品GFB-887已经走到临床II期，但是，由于商业化问题，该公司暂停了该产品的临床试验，并在今年1月初宣布了破产。另外，加拿大公司Medicago推出了植物源重组新冠疫苗Covifenz，但也因商业化问题而关闭。Vyera Pharmaceuticals则是遭遇了法律诉讼。2020年1月，美国联邦贸易委员会对Vyera提起诉讼，指控其哄抬药价（一夜暴涨55倍），以维持弓形虫病药物Daraprim的垄断地位。2021年12月，该诉讼达成和解，和解协议要求Vyera在10年内向消费者提供4000万美元救济，并以生产成本价向仿制药竞争对手提供Daraprim。2023年5月，Vyera申请破产，其将原因归咎于利润下降、仿制药竞争以及关于Daraprim的持续诉讼。药监部门的监管也让一部分企业走向倒闭，如Antios Therapeutics、Athenex等公司。以Athenex为例，Athenex的核心产品口服紫杉醇虽然完成III期临床试验，但FDA却回复拒批。原因是FDA认为口服紫杉醇较静脉注射紫杉醇对患者构成安全风险，并担忧其疗效的不确定性。此后，Athenex将重心转移至细胞疗法，但在2022年3月，其神经母细胞瘤细胞疗法由于在临床I期出现患者死亡事件被FDA紧急叫停，随后在2023年5月宣布破产。还有企业因为投资者意见分歧而关停，如tRNA药物研发公司Theonys。该公司联合创始人Peter Dedon教授表示：“作为一名科学创始人，Theonys的情况让我非常沮丧。Theonys背后的科学技术非常强大，创始人和大部分成员都是tRNA表观转录组学领域的发明人。因此，公司因投资者失误而倒闭，至少可以说是令人难过的。”总的来看，这些生物制药企业倒闭，绝大部分在于内因，资本寒冬、当前的融资环境不能为其倒闭背锅。创业者只有正视这些内因，避开这些问题，才能走得更远。裁员、转型难自救，创新生物制药公司趁机借壳上市面对破产危机，企业决策层自然会尝试各种各样的自救方式。有的企业寄希望于裁员、卖身。如Athenex遭遇危机后，迅速启动裁员，并先后出售位于敦刻尔克的制造工厂和位于中国的API原料药工厂。但最终，Athenex还是以破产离场。曾7年斩获7亿美元融资的红细胞疗法鼻祖Rubius 在核心管线受挫后通过多轮裁员、缩减研发管线等方式自救，但这些动作都是徒劳。其在宣布转型发展新一代红细胞平台后两个月，就匆匆宣布寻求出售或合并。尽管这些危机中的企业多数都走向了关停，但也有少部分企业和其他公司合并，抱团取暖延长了现金流。例如，TCR-T领域企业Adaptimmune在削减产品线、解雇员工后，终于与TCR² Therapeutics战略合并，现金跑道延长至3年以后；Aileron在收购Lung Therapeutics之后，私募所得及收购后现金将满足公司到2024年第四季度的运营和资本支出。除此外，随着大批上市公司倒下，一部分生物制药企业看准时机，趁机“借壳上市”。例如，Angion Biomedica在经历一系列试验失败后，与Elicio于2023年1月完成合并。合并后的公司将以Elicio的名称运营，股票代码也从“ANGN”变为“ELTX”；Magenta在暂停了临床研究后与Dianthus于2023年9月完成合并，合并后公司以Dianthus名称运营，并在纳斯达克以股票代码“DNTH”进行交易。与此类似的还有Cyclo Therapeutics借ATM的壳以“CYTH”代码登陆纳斯达克；DMK Pharmaceuticals借Adamis的壳以“DMK ”代码在纳斯达克资本市场进行交易；Tourmaline借Talaris的壳在纳斯达克以股票代码“TRML”进行交易。对于有较好临床数据但资金不足的生物制药企业，市场通常也会以收购、并购等方式让其体面退场，并继续推进其管线。例如，专攻免疫疗法的Surface Oncology，其在被收购之前，曾于2022年11月宣布其抗体SRF388作为单药治疗非小细胞肺癌患者的积极临床结果。根据积极结果，Surface开始了SRF388与抗PD-1抗体Keytruda组合治疗的临床II期试验。2023年4月，Surface又公布了SRF114的新临床前数据。结果表明，抗CCR8和抗PD-1联合治疗增加了肿瘤免疫细胞的浸润，细胞因子的产生，并改善了检查点抑制剂耐药黑色素瘤模型的总生存率。或许是基于Surface公布的临床数据，Coherus于2023年6月以6500万美元收购了Surface。收购完成后，Coherus新增四个不同临床阶段的资产：Toripalimab、Casdozokitug（SRF388）、CHS-114（SRF114）、CHS-006。再比如2023年2月宣布战略重组的肿瘤免疫疗法公司Apexigen，其在2023年5月被Pyxis Oncology以1600万美元的价格收购，获得其抗体发现平台。Pyxis Oncology在收购前就十分看好Apexigen的核心管线Sotigalimab，其总裁兼首席执行官Lara S. Sullivan表示：“今天是公司的一个重要里程碑，因为我们增加了sotigalimab，这是一种潜在的一流CD40激动剂，对以前使用PD-(L)1抑制剂的患者具有抗癌活性，并增强了我们的ADC能力。”Apexigen也没有辜负期望。就在一个月后，Apexigen就公布了评估Sotigalimab联合dox（多柔比星药品）治疗晚期软组织肉瘤患者的新数据。数据显示：Sotigalimab联合dox是安全的且耐受性良好，患者的总生存期也明显增加。在所有评估的晚期软组织肉瘤患者中，中位总生存期为35.6个月，高于dox单独治疗时患者12.8-20个月的总生存期数据。可以看到，对于有良好临床数据的企业，市场仍然会通过多种方式助力其推进项目。而核心管线遭遇临床试验失败的企业，则是走向破产倒闭。不过，这些破产倒闭的企业中，其中一部分上市公司会将自己唯一有价值的东西——上市公司的身份，一起卖掉。总的来看，大部分走向倒闭的生物制药企业，或许真的不冤。倒闭潮来袭，生物制药企业如何绝境逆袭？从年初至今，全球已有约30家生物制药企业宣布关停。在这一轮的倒闭浪潮中，如何活下来是所有生物制药企业都需考虑的问题。或许，那些从绝境中实现自我拯救的企业可以给我们带来一些启示。在倒闭的生物制药企业中，核心管线的临床试验失败是最主要的因素。成立于2002年的Reata也曾遭遇临床III期失败，但其后来却被渤健溢价59%以73亿美元收购。据悉，Reata此前研发了小分子Nrf2激活剂新药bardoxolone，用于治疗由Alport综合征导致的慢性肾病。基于bardoxolone的前景，雅培在2010年以4.5亿美元获得获得了该药物在美国以外的市场权益。可惜的是，该药物在完成临床III期试验、递交注册申请后，被FDA以临床数据不能说明药物有效性而拒绝。2023年5月，Reata最终宣布停止了bardoxolone管线。与此同时，Reata基于Nrf2激动剂研发出的另一款药物Omaveloxolone（商品名：Skyclarys）在研发九年之后终于在今年作为“First in class”药物获FDA批准上市，用于治疗弗里德赖希氏共济失调症（一种罕见病）。目前，Omaveloxolone在市场上没有竞争对手。或许是基于此，渤健于7月25日宣布溢价59%，以73亿美元收购Reata Pharmaceuticals，以加强其神经和罕见病业务。值得一提的是，Nrf2激动剂可以改善细胞线粒体的功能，这使其可能用于治疗阿兹海默症等神经系统疾病。而Reata基于Nrf2激动剂推出的获批药物Omaveloxolone证明了其实力，未来或将研发出更多基于Nrf2激动剂的药物。疫苗研发商Novava也是一个代表性案例。其在成立34年后，仍然没有一款产品获批上市，且其针对老年人呼吸道合胞病毒的RSV F疫苗在临床III期中未达主要终点，以失败告终。之后，Novava的另一款疫苗ResVax也在临床III期研究中未达到主要临床终点。此时，Novava已经资不抵债，甚至触摸到了破产的开关。但是，转折从2020年开始。随着新冠疫情的爆发，及Novava在疫苗技术上的积累，其迅速从多处获取了资金，并研发出了新冠疫苗。据介绍，其疫苗对于新冠肺炎感染的总体保护率为90.4%，对重症的有效性为100%。同时，其基于重组蛋白技术的疫苗较mRNA疫苗具有易于存储和运输的优势。此种背景下，Novavax从破产边缘崛起，并在2021年一跃成为市值260亿美元的公司。2023年8月，Novavax发布的财报显示：其在第二季度营收4.24亿美元，高于分析师预期的2.4亿美元。10月，Novavax宣布其新冠佐剂疫苗(NVX-CoV2601)已获FDA的紧急使用授权，可用于12岁及以上人群预防新冠肺炎的主动免疫。同时，该疫苗获得了美国疾病控制和预防中心的推荐。从Novavax的案例看，仅有技术，仍会走向破产，如Theonys公司的创始人和大部分成员都是tRNA表观转录组学领域的发明人，拥有强大技术实力，但最后还是关停。而应用场景、产品的选择在商业上至关重要。瞄准合适的场景，基于优秀技术平台研发对应的新产品，更能取得事半功倍的效果。至于开源节流等老生常谈的言论，本文就不再赘述了。相信生物制药企业的创始人们会有更灵敏的感知、更深刻的洞察以及更科学的决策。*封面图片来源：123rf近期推荐声明：动脉网所刊载内容之知识产权为动脉网及相关权利人专属所有或持有。未经许可，禁止进行转载、摘编、复制及建立镜像等任何使用。动脉网，未来医疗服务平台

转自：蒲公英（ouryao.com) 整理：凤凰先知蹚2023年才过一个月，药企新一轮裁员已经开始了。据不完全统计，有至少13家药企在1月份通报了裁员的消息！有创新biotech、细分赛道领先者，也有默克等大型biopharma。希望这是2022年市场寒冬留下的后遗症。裁员安进，300人：2023年1月29日，安进宣布了裁员消息，迫于市场环境的影响，决定裁员300人左右；主要涉及到商业领域的雇员。安进做出这些改变是为了更好地在当前市场环境下生存，从而继续为患者、员工、股东创造价值。默克，113人：近日，默克（处方药业务部门）将在位于美国马萨诸塞州比勒里卡的美国研发中心实行裁员，裁员规模为133人，约占其该研发中心的26%，美国分部的11%。Finch Therapeutic，95%：2023年1月24日，微生物组公司Finch Therapeutics宣布将终止CP101用于复发性艰难梭菌感染（CDI）的III期PRISM4研究，并决定裁员95%。这是Finch近一年内第三次宣布裁员。百时美施贵宝，70%：据媒体证实，百时美施贵宝最近解雇了新泽西州的一些研发人员；Cyteir Therapeutics公司解雇了70%的员工，原因是该公司暂停了第一种药物CYT-0851单药治疗的第二阶段试验的注册。诺华，285人：就在几周前，诺华裁员285人！医疗器械领域呢？也加入了裁员行列！！！3M公司，2500人：近日3M公司的第四季度利润不及预期，并发布了悲观的全年盈利前景，该公司计划削减2500个全球制造岗位，首席执行官Mike Roman在财报中称这是 “与调整后产量保持一致的必要决定”。Philips，3000人：荷兰医疗设备巨头飞利浦(Philips)2023年1月30日表示，计划到2025年在全球范围内进一步裁员6000人，以恢复盈利能力，裁员占员工总数的8%左右，其中今年将裁员3000人。此次裁员是在去年10月宣布裁员4000人的基础上进行的。飞利浦表示，裁员计划将在未来几个季度带来约3亿欧元的成本。不仅是裁员，跨国药企破产遣散员工的情况也不在少数。破产Goldfinch Bio：2023年1月27日，据Fierce Biotech消息，肾病药物生物技术公司Goldfinch Bio正在走ABCs破产程序，其官网也已经关闭。在2019年，该企业曾与吉利德达成20亿美元合作，开发多款肾病药物，但从去年开始，就已经开始陆续裁员，公司的CEO曾表示当前宏观经济下，融资困难，遇到了资金挑战。Theony：2023年1月26日，一位投资者和一位联合创始人向Endpoints News证实，Theony已经倒闭，主要因为投资者之间的分歧导致了Theonys的终结。Theony是一家希望在tRNA领域开辟一条道路的小型生物技术公司。这个想法是一种tRNA药物可以用于治疗一系列疾病和疾病，这被视为更广泛RNA治疗领域的潜在瑞士军刀，武田支持的生物技术公司hC Bioscience也在进军这一领域。Xenikos：2023年1月27日，据endpts报道，Xenikos是一家成立13年的荷兰生物技术公司，在其移植物抗宿主病的III期试验结果令人失望后，正在经历清算程序。公司的三期临床试验意外结束，该试验旨在检测两种单克隆抗体的组合是否优于Incyte公司的Jakafi。Calithera：2023年1月9日——创立于2010年的Calithera Biosciences,Inc.(纳斯达克代码:CALA)宣布，其董事会在广泛考虑了潜在的战略替代方案后，决定解散公司并清算其资产，这符合股东的最大利益，随后公司的业务将有序结束。为了降低成本，并与计划的解散有关，Calithera将停止所有临床开发项目，并减少其劳动力，包括在第一季度末前解雇大多数员工。Arch Oncology：2023年1月17日，Arch Oncology终止CD47单抗AO-176开发后裁掉所有员工，走向破产清算边缘更是给众多布局CD47靶点的企业再次敲响了警钟。Nabriva：2023年1月6日，据endpts报道，一家抗生素生物技术公司开始倒闭，解雇了几乎所有工人。Nabriva曾在去年11月宣布裁员40%，当时该公司在早期研发阶段亮起了红灯。Nabriva是一家生物制药公司，从事治疗严重感染的创新抗感染药物的商业化和开发Nabriva 17年前从诺华分拆出来的，但是始终未能让磷霉素通过终点线。近年来，这种抗生素已因生产问题两次被FDA拒绝。罗氏：2023年1月13日，罗氏支持的Biotech放弃CD47抗体开发，裁掉所有员工，也走在了破产边缘。不过也有好消息，mRNA巨头莫德纳宣布，要继续招人了，而且此次岗位扩增绝非小数目。莫德纳，增加2000个岗位：莫德纳表示，2023年，他们预计增加2000个岗位，扩张幅度高达50%，到今年年末员工数药到达6000人。目前莫德纳已经在官网公开招聘1080个空缺岗位。参考：触界生物 药事纵横 药时代推荐阅读：蒲公英Ouryao视频号我们上线了蒲公英Ouryao视频号，每期3分钟，学习制药英语，用制药点燃你的语言星球。你的每一次“在看”，我都看得见！

上一周，我们还在欢庆春节，而远在海外，生物技术市场已经开始直面今年的第一场风雪——两家生物技术公司倒闭，一家具有13年历史的荷兰生物技术公司正在清算主要资产。tRNA生物技术公司Theonys倒闭Theonys是一家专注于tRNA药物开发的生物技术公司，由tRNA表观转录组学领域的顶尖人员组成，成立于2020年。tRNA是一种RNA药物，可借由自身的反密码子识别mRNA上的密码子，将该密码子对应的氨基酸转运至核糖体合成中的多肽链上。整个过程会沿着mRNA链进行，直到核糖体遇到终止密码子。可以恢复正确蛋白质的生产，重新使蛋白质恢复功能，然后治疗疾病。此前，该公司获得来自从拜耳，Xora，Emerson Collective，Humboldt Fund，Agent Capital和Alexandria Venture Investments约1600万美元的投资。据报道，Theonys的倒闭是由于投资人之间的意见分歧。尽管Theonys可能已经倒闭，但是相关的基础工作可能还会在其他地方继续进行。延伸阅读：Flagship再添新家族，tRNA编辑蛋白质Goldfinch Bio倒闭Goldfinch Bio是一家肾病药物生物技术公司，成立于2016年，hird Rock投资5400万美元。2017年，阿斯利康的早期临床SVP Tony Johnson加入作为CEO；2019年，吉利德与Goldfinch达成20亿美元合作，开发多款肾病药物；2020年，Goldfinch Bio完成1亿美元B轮融资。根据Clinicaltrials.gov的信息，Goldfinch Bio除了2项一期临床完成外，三项二期临床均已终止。Goldfinch Bio宣布倒闭的原因是因为无法继续融到资金，目前进入了“ABC程序”，由独立第三方通过持续经营或者清算，将其产生的价值用于清算分配给债权人。与此同时，该公司官网也已经关闭。具有13年历史的荷兰生物技术公司正在清算主要资产Xenikos是一家具有13年发展历史的生物技术公司，其主要资产是一款名为T-Guard的研究疗法，用于治疗急性移植物抗宿主病（aGVHD）。T-Guard由两种单克隆抗体组成，能够同时靶向CD3和CD7。美国FDA和欧盟均授予其孤儿药称号，并获得FDA的快速通道认证。但是在一项III期临床研究中，由于在比较T-Guard队列与ruxolitinib（Jakafi）队列之间的死亡率时，符合第60天死亡率定义的停止边界，该研究已经于2023年1月25日终止。事实上，于2019年在美国进行的单臂III期研究中，试验开始的30天内就有三名患者死亡，FDA当时搁置了该临床研究。随后在该公司与FDA的沟通中，解除了该临床搁置。Xenikos表示对该III期研究的结果没有预料，目前该公司已经让大多数员工离开，并与试验合作伙伴（包括血液和骨髓移植临床试验网络）一起检查结果。小结事实上，不仅仅只有以上三家公司遭遇困境，继续2022年的市场不确定性，预计2023年上半年，生物技术领域的资本市场仍处于冷淡状态。裁员、调整管线、节约资金都是生物技术公司接下来的主流动作。参考资料：1.https://endpts.com/investor-misalignment-leads-to-trna-biotechs-shuttering/2.https://endpts.com/dutch-biotech-starts-liquidation-after-ending-phiii-in-gvhd/3.https://endpts.com/kidney-disease-drugmaker-goldfinch-bio-shuts-down/近期热门视频更多精彩视频，尽在佰傲谷视频号，欢迎关注~本周好文推荐如需转载请联系佰傲谷并在醒目位置注明出处﹀ 点亮在看，传递信息♥