Lonza Guangzhou Nansha Ltd.

近期, 昭衍生物成功以资产交易的方式收购广州知识城龙沙大分子CDMO工厂。 作为致力于成为最受客户信任、全球领先的制药CDMO企业，此次在大湾区增加服务能力的布局，是昭衍生物进一步完善国际化布局的重要一步。 工厂外观 近年来，全球CDMO市场规模快速增长，市场潜力巨大。根据Frost & Sullivan的数据，2023年全球CDMO市场规模达到了约750亿美元，预计到2027年将以年复合增长率（CAGR）约为13.60%的速度增长至1330亿美元。 该市场规模快速增长的主要驱动力包括：1）创新药研发需求增加。随着全球对创新药的需求不断上升，尤其是生物制品、细胞治疗和基因治疗等新兴疗法的快速发展，制药企业对CDMO服务的需求也随之增加；2）研发投入加大。全球制药行业的研发投入持续增长，2023年全球医药研发投入预计将达到2,040亿美元，其中大部分资金用于新药研发和临床试验；3）外包比例提升。 为了降低成本、提高效率并专注于核心业务，越来越多的制药企业选择将部分研发和生产环节外包给专业的CDMO企业。根据Frost & Sullivan的预测，全球医药研发投入外包比例将由2022年的46.5%提升至2026年的55.0%，中国医药研发投入外包比例将由2022年的42.6%提升至2026年的52.2%。 为提高自身国际化服务能力，助力海内外客户研发产品的国际化水平，打造大分子生物药端对端的服务能力的全球竞争力，在激烈的市场竞争中占据优势地位，昭衍生物在大湾区积极布局。在增设新的设施和能力后，其将进一步推进辐射整个亚太区市场，快速贴近客户需求，精准响应，提升全球化进程，未来将赋能更多客户的生物药创新。 End 声明：本公众号所有发文章(包括原创及转载文章)系出于传递更多信息之目的，且注明来源和作者。本公众号欢迎分享朋友圈或大群，谢绝媒体或机构未经授权以任何形式转载至其他平台。 转载/商务/投稿 | 联系微信15618157102（sum_Gmi） 商务合作 稿件征集 点击了解详情 往期回顾 1 12月 | 16家生物医药裁员汇总 2 全球第一款司美格鲁肽咀嚼软糖上市！ 3 中国首个男性HPV疫苗获批上市!

摘    要：目的:国家药品监督管理局药品审评检查大湾区分中心依据职能开展大湾区区域内药品审评事前事中沟通指导工作，通过分析接收的一般性技术问题并提出建议，以期帮助药品注册申请人优化沟通交流。方法:从系统中收集2021年5月—2023年2月申请人提交的一般性技术问题咨询，归纳分析选取常见咨询问题，供申请人参考。结果:共接收到625个一般性技术问题，将其按照药品注册类型中药、化学药品、生物制品和原料药初步分类；分析归纳问题咨询类型，如技术研发、临床试验申请、上市申请、补充申请等并给出建议。结论:建议申请人充分学习现行政策法规与技术指南，利用好一般性技术问题的咨询渠道，合理有效地提出相应问题，解决注册申报研发的实际困难，提高研发效率。为了深入贯彻落实习近平总书记关于粤港澳大湾区建设的重要指示精神，坚持新发展理念，深入推进“放管服”改革，国家药品监督管理局药品审评检查大湾区分中心(以下简称药品大湾区分中心)协助国家药品监督管理局药品审评中心(以下简称药审中心)开展粤港澳大湾区区域内药品审评事前事中沟通指导工作，以期进一步加强药品技术审评咨询工作执行力，提高药品审评技术咨询服务质量和效率，并在2021年5月1日正式启动一般性技术问题解答工作[1]。一般性技术问题是指在申请人药品受理、研发、审评审批过程中遇到的相关问题，此类咨询通常不包含技术研发过程中的重大决策性问题。早在2017年，药审中心发布了《关于进一步加强药品审评技术咨询服务工作的公告》,为贯彻《国务院关于改革药品医疗器械审评审批制度的意见》(国发[2015]44号)精神，优化技术咨询程序，开通了网络咨询平台，申请人可通过药审中心网站“申请人之窗”提出一般性技术问题咨询。近年来随着药品审评审批制度的深化改革，一般性技术问题咨询已成为药品审评咨询通道的重要途径之一。一般性技术问题咨询通常不就技术审评过程中的重大决策性问题进行讨论，其反馈意见是基于当前法律法规规章等规范性文件和技术要求，可能会随相关政策文件或技术要求的变化而变化。药品大湾区分中心坚持寓监管于服务之中，通过鼓励创新提高服务质量，切实便利区域内医药企业。1 处理原则根据“统一流程、标准和尺度”的目标要求，对于大湾区的一般性技术问题咨询，药品大湾区分中心的处理方式参考药审中心发布的《药品注册审评一般性技术问题咨询管理规范》[2]。同时，分中心对于提交的一般性技术问题原则上在10个工作日内予以答复，比药审中心的时限少5个工作日。经过统计，自启动一般性技术问题答复以来，分中心平均用时为4.5个工作日，时限内答复率达到99%。2 数据纵览药品大湾区分中心启动一般性问题解答以来，截至2023年2月末，分中心共接收到625个一般性技术问题。按照药品的注册分类，问题涉及化学药、治疗用生物制品、中药等。其中，以化学药品问题为主，有449条，占比71.84%,生物制品有116条，占比18.56%。在化学药品中，以仿制药(3类、4类)问题为主，占全部问题的63.25%,企业针对化学创新药也提出了60多条相关问题，综合分析认为，大湾区化学产品产业现状为“仿制为主，仿创结合，创新起步阶段”。药品大湾区分中心一般性技术问题的注册类别统计见图1。对于咨询问题的区域分布，辖区内各地市企业提交的一般性技术问题占比见图2,其中广州和深圳的一般性问题咨询条目较多，占比分别为38.56%和28.00%。广州问题咨询的企业主要是广州玻思韬控释药业有限公司、广州百特医疗用品有限公司和广州龙沙制药有限公司，深圳主要是深圳奥萨制药有限公司和华润三九医药股份有限公司，珠海以丽珠集团的咨询为主，东莞以东阳光公司的咨询为主。3 问题浅析基于药品大湾区分中心接收到的一般性技术问题，本文首先从中药、化学药、生物制品等不同产品注册类型进行初步分类，之后分析归纳问题咨询的种类，如技术研发、临床试验申请、上市申请、补充申请等并给出建议。通过分析区域内研发生产企业在注册申报中遇到的难点和痛点问题，为其他企业的产品开发提供参考，让企业少走弯路。对于区域内的创新药企业，可重点关注“技术研发和临床试验申请”的相关问题类型，关注相关现行技术指南要求，助力研发进程。3.1 中药相关的一般性技术问题大湾区作为中医药传承创新发展的热土，具有得天独厚的中医药资源优势和文化优势。现根据接收到的中药一般性问题，对技术研发、临床试验申请、上市申请和补充申请作出简要分析，不同类型统计见表1。通过提供技术问题涉及相关法规指南为申请人提供参考，为推进大湾区中医药高质量发展作出积极贡献。中药涉及一般性技术问题建议的参考文件见表2。3.1.1 技术研发相关问题主要咨询新药毒理和药效学研究的问题，建议参考《中药新药毒理研究用样品研究技术指导原则(试行)》[3]、《中药新药质量研究技术指导原则(试行)》等相关要求进行申请。3.1.2 临床试验申请相关问题主要咨询具体品种申报资料的撰写问题，建议参考《中药注册分类及申报资料要求》[4]、《中药注册受理审查指南(试行)》、《中药新药复方制剂中医药理论申报资料撰写指导原则(试行)》等相关要求进行申报。3.1.3 上市申请相关问题主要咨询具体品种的质量标准的问题，建议参考《按古代经典名方目录管理的中药复方制剂药学研究技术指导原则(试行)》[5]、《中成药通用名称命名技术指导原则》等相关要求进行申报。3.1.4 补充申请相关问题主要咨询包装材料和容器、生产场地变更的相关问题，建议参考《药品上市后变更管理办法》、《已上市中药药学变更研究技术指导原则(试行)》、《已上市中药变更事项及申报资料要求》等相关要求进行申请。3.2 化学药相关的一般性技术问题化学药品一般性技术问题占据了大部分大湾区分中心一般性技术问题业务，接收的问题也很多，主要从技术研发、临床试验申请、临床试验、上市申请、补充申请和一致性评价申请方面分析，不同类型统计见表3。化学药涉及一般性技术问题建议的参考文件见表4。3.2.1 技术研发相关问题主要咨询注册批生产规模和豁免生物等效性试验的问题，建议参考《化学仿制药注册批生产规模的一般性要求(试行)》、《人体生物等效性试验豁免指导原则》等相关要求进行申请。3.2.2 临床试验申请相关问题主要咨询注册分类、申报资料和沟通交流的问题，建议参考《化学药品注册分类及申报资料要求》[6]、《化学药品注册受理审查指南(试行)》[7]、《药物研发与技术审评沟通交流管理办法》等相关要求进行申报。3.2.3 临床试验相关问题主要咨询药动学和毒理学的问题，建议参考《化学药物临床药代动力学研究技术指导原则》、《以药动学参数为终点评价指标的化学药物仿制药人体生物等效性研究技术指导原则》和《药物重复给药毒性研究技术指导原则》等相关要求进行申请。3.2.4 上市申请相关问题主要咨询参比制剂的选择和电子申报的问题，建议参考《关于发布化学仿制药参比制剂遴选与确定程序的公告》、《关于药品注册申请电子申报有关要求的通知》[8]等相关要求进行申报。3.2.5 补充申请相关问题主要咨询药品工艺变更和规格变更的问题，建议参考《已上市化学药品变更事项及申报资料要求》、《已上市化学药品药学变更研究技术指导原则》、《已上市化学药品生产工艺变更研究技术指导原则》等相关要求进行申请。3.2.6 一致性评价申请相关问题主要咨询不同剂型的参比制剂要求的问题，建议参考《化学药品仿制药口服固体制剂质量和疗效一致性评价申报资料要求(试行)》、《化学药品注射剂仿制药质量和疗效一致性评价技术要求》、《化学药品注射剂仿制药质量和疗效一致性评价申报资料要求》等相关要求进行申请。3.3 生物制品相关的一般性技术问题生物制品一直是大湾区多个城市发展的重心，大湾区生物医药产业呈明显的梯度分布格局，已形成“双核多中心”的产业格局。关于大湾区分中心接收的一般性技术问题，以下主要从技术研发、临床试验申请、临床试验、上市申请、补充申请方面分析，不同类型统计见表5,其中“技术研发和临床试验申请”的咨询问题占比过半，显示出大湾区生物制品的创新研发充满活力。生物制品涉及一般性技术问题建议的参考文件见表6。3.3.1 技术研发相关问题主要咨询细胞主库、工作库的病毒污染风险的问题。建议参考《预防用疫苗临床前研究技术指导原则》、《免疫细胞治疗产品药学研究与评价技术指导原则(试行)》等相关要求开展研究。3.3.2 临床试验申请问题主要咨询注册分类和申报资料的问题。建议参考《生物制品注册分类及申报资料要求》[9]、《生物制品注册受理审查指南》、《药品注册申报资料格式体例与整理规范》等要求进行注册申请。3.3.3 临床试验相关问题主要咨询具体品种的临床方案设计的问题。建议参考《细胞治疗产品研究与评价技术指导原则》、《免疫细胞治疗产品临床试验技术指导原则(试行)》等相关要求开展研究。3.3.4 上市申请受理主要咨询现场核查和委托生产的问题。建议参考《药品注册核查工作程序(试行)》[10]、《药品注册检验工作程序和技术要求规范(试行)》[11]、《药品委托生产质量协议指南》等要求进行注册申请。3.3.5 补充申请受理主要咨询变更规格及用法用量、场地变更的问题。建议参考《已上市生物制品变更事项及申报资料要求》[12]、《已上市药品变更管理办法》、《生物制品变更受理审查指南》等要求进行申请。3.4 原料药相关的一般性技术问题原料药是影响产品质量的首要环节，在接收的一般性技术问题中，也有不少原料药的相关问题，以下从原料药新药和仿制药两方面分析，类型统计见表7。原料药涉及一般性技术问题建议参考的文件见表8。3.4.1 原料药新药相关问题主要咨询原辅包与药品制剂关联审评审批的问题，建议参考ICH Q11、《关于调整原料药、药用辅料和药包材审评审批事项的公告》、《关于进一步完善药品关联审评审批和监管工作有关事宜的公告》等要求进行申请。3.4.2 原料药仿制药相关问题主要咨询说明书和稳定性的问题，建议参考《化学药品及生物制品说明书通用格式和撰写指南》[13]、《化学药物(原料药和制剂)稳定性研究技术指导原则》等要求进行申请。4 问题提交路径药品大湾区分中心辖区内申请人可通过分中心官网(https: //www.gbacdei.org.cn/)业务工作——一般性技术问题模块，转接登录国家药品监督管理局药审中心网站申请人之窗，选择“大湾区分中心”通道提交一般性技术问题；也可通过国家药品监督管理局药审中心网站首页“大湾区一般性技术问题”按钮提交一般性技术问题。5 小结随着药品审评审批制度的深化改革，监管机构已与申请人构建了多渠道、多层次的沟通交流机制，一般性技术问题咨询的反馈意见主要是基于当前政策法律法规规章等规范性文件和技术要求做出，给申请人提供相应指导。从分中心接收到的一般性技术问题中分析也发现很多不足，申请人往往对已发布的政策法规与技术指南文件重视不足，未充分学习理解，导致对已有明确要求的问题重复提问。对此，建议申请人充分学习政策法规与技术指南，提高研发效率，对于问题咨询可以更有效地提出，解决注册申报研发困难。监管机构也将及时回应申请人的疑问，对于一般性技术问题中法规和技术指南已经明确的问题及时反馈，对于提问较多的共性问题及时梳理并进行公布；同时，监管机构也将进一步加大对创新研发的支持力度，完善审评交流机制，拓展沟通交流方式和渠道，强化对申请人的指导和服务。当前，粤港澳大湾区医药产业创新驱动发展方兴未艾，医药企业研发热情高涨，随着药品审评审批制度改革推向纵深、沟通交流渠道的进一步畅通、相关法规及指导原则的进一步完善，制药企业的研发和生产能力得到了大幅提升。药品大湾区分中心将抓住机遇、迎难而上，认真贯彻落实以习近平同志为核心的党中央关于药品监管工作的决策部署，坚持不懈地推进药品审评审批制度改革，不断提高监管科学化水平，促进粤港澳大湾区的医药产业高质量发展，更好地满足粤港澳大湾区居民用药需求，塑造具有创新活力的健康湾区。

由于国内投融资和订单情况在下滑，CXO整体难以快速恢复景气，但局部细分领域依然蕴含着较多机会。想要顺利穿越寒冬，企业必须在修炼内功的同时，又能跟得上变化。作者| 石若萧编辑| 彡氜CXO领域的寒风越演越烈，近几个月以来，传出的几乎都是坏消息。在海外，龙沙中国关厂，康泰伦特（Catalent）“卖身”，德国CDMO企业Evonik（赢创）宣布将在全球裁员2000人；在国内，一众CXO企业近期披露了2023年业绩，博腾股份、美迪西、凯莱英、昭衍新药等均出现了不同程度下滑。“一哥”药明系虽仍保持增长，但由于深陷美国《生物安全法案》风波中，股价连连跳水；再仔细审视财报，药明康德过去一年还减员超过3000人，并且新增客户相较2022年减少了近200家。商业竞争和政治不确定性，都给这个昔日被视为“稳定”的行业蒙上了巨大的阴影。未来究竟会如何？产业亟需一套完整的数据总结过去，预测未来。今年，中国医疗健康产业投资50人论坛（简称“H50”），为了提高医疗行业的资源配置效率的目标，历时两个月时间，完成了《2023年中国医疗健康产业投融资报告》，希望从临床、产业和资本多方面回顾2023年，阐述中国医疗行业及重要子领域的发展状况，帮助医疗产业和医疗投资机构更好地进行资源配置，避免重复和低效投资，造成宝贵社会资源的浪费。（后台回复“赚钱”获取报告全文）报告对CXO行业未来的发展给出了预判：目前，从行业驱动因素中，还没有发现行业全面复苏的迹象，市场还在继续筑底；叠加地缘政治风险，国内CXO行业将可能面临内外交困，迎来大的整合出清；接下来几年，竞争力较弱的CXO公司会逐步被整合或退出市场。不过，寒冬中也保存着复苏的火种：随着中国医药市场规模的扩大和本土创新的发展，CXO的研发需求长期看会持续增长；新的药物类型和创新靶点已经出现，会明显促进行业的研发热情；海外大分子CDMO市场未来3年预计能够维持供给平衡。逃不出周期律的CXO回溯历史，中国的CXO行业还很新，2010年前后，少数国内CXO企业基本都针对海外客户，直到2015年后，中国创新药行业蓬勃发展，才连带CXO行业随之腾飞。只不过，对于这个新兴行业，起初许多人都抱有误解，比如“卖水人”和“旱涝保收”。如今到了寒冬才发现，其照样也会受到经济周期的影响。总体来看，中国CXO行业的周期波动受两方面影响：需求端和供给端。需求端方面，中国CXO行业的需求与一二级市场生物医药公司融资额、研发投入、管线规模、研发外包率等几个因素强相关；供给端方面，CXO行业在全球和国内都面临同行抢订单的剧烈竞争。此外，全球以及中国内部产能建设都与CXO行业的周期性息息相关。先观察生物医药公司一级市场融资金额。该指标从2015年开始快速增长，2015-2021年期间，累计融资额近3000亿元人民币，年均复合增长率达62%。期间，2019年，美联储开启了新一轮降息周期，将Biotech的预期融资增长进一步拉高。然而盛极必衰，经历了2020和2021年的极度火热之后， 一级市场融资额经历了连续两年的下滑，累计降幅分别为51%和29%。二级市场融资与一级市场保持高度同频，在2022和2023年连续大幅下滑两年后，回到了18A和科创板开板前的水平。统计二级市场的股价表现可以发现，本轮周期中，主要CXO公司的股价在2019年初开启上涨趋势，股市回报连续四年为正，其中2019年和2020年的平均涨幅都超过100%。同时期上证指数涨幅分别为34%和14%。彼时CXO行业表现之优秀，可见一斑。而到了2022年和2023年，本轮周期进入了回报低点，平均回报仅有-28%和-29%，部分公司股价甚至直接腰斩，同期上证指数跌幅仅为-15%和-4%。正应了那句老话：当时飞得多高，如今就跌得有多狠。中国医药外包行业规模也出现了整体收缩。该指标2022年还维持高双位数增长，但到了2023年，由于新冠收入高基数、延迟需求、短订单疲弱等因素，导致只有单位数的CDMO增长，以及低双位数的临床CRO增长。综上，尽管行业ROE在2019-2023年间保持持续增长且2023年升至周期高点，但已经事实上处于周期底部。无论是股市回报还是估值水平，均处于6年以来的底部区间。 推荐阅读 * 看清数字，提高投资效率！H50首发2023医药产业投融资报告* 药明康德“狂裁”超3000人，半路出家的CDMO却逆势增员34%，刺痛了谁的神经？细分领域，危中有机不过，即便处于宏观周期的底部，微观局部也总保有机会。更何况，底部蕴藏的腾飞能量亦不能忽视。一二级市场融资方面，尽管在2022年和2023年持续不景气，但2023年，中国创新药资产出海交易的爆发。陡增的出海交易首付款补充了这一资金缺口，使得生物科技企业2023年总体融资额（836亿元）与2022年（884亿元）基本保持持平。总融资额是现金流和研发支出的保障，而CXO行业的增长又与药企药品研发总支出呈因果关系。幸好，2023年全球药品研发总支出在2022年短暂下滑后，重回了增长轨道。再将观察视角拉近一些来观察。从研发阶段看，国内I-III期新开临床有所反弹，主要原因是2022年许多创新药企业为了应对寒冬，提前减少了临床启动数量以节省开支，到了2023年，这部分滞后需求进行了释放。但全球总体来看，I期和II期临床新开数量继续下滑，或与新冠项目大幅减少，以及生物医药公司改善运营效率成本相关。按首次公示的临床管线按成分分类来看，2023年相比2021年，中国的偶联分子（主要为ADC）、基因核酸药物和放射性药物管线大幅增加，前期热门领域细胞疗法则出现了减少。从占比来看，中国的偶联分子、基因治疗管线在2023年占比全球管线超过50%。趋势上，中国与全球的差异在于，中国创新类靶点的临床管线基本处于增长态势，而全球范围不同种类的新药靶点增减各异。另外中国核酸药物临床管线数量增长而全球下滑。按照首次公示临床管线疾病领域来看，2023年相比2021年，中国在自免、血液、眼科疾病、泌尿系统、罕见病都有所增长，前几年非常热门的肿瘤领域则出现下滑，说明中国药物研发不再“内卷”，逐渐从拥挤的领域开始转移到了别处。这意味着，接下来CXO企业想要继续维持增长，技术方向和能力都需要及时跟上趋势的转变。供给端方面，小分子CDMO早在2022年就出现了产能过剩。而因为需求预期旺盛，大分子CDMO仍然处于产能快速扩张的阶段，只不过出现了产能利用率不足（不到50%）的问题，导致订单价格迟迟上不去。生物药产能需求方面，2023年全球生物药产能需求从2022年的283万升提升到了309万升，预计2023-2027年，需求会以15.6%复合年均增长率增长，主要驱动因素包括10个以上的重磅生物药将会在专利到期后迎来生物类似药的上市放量，以及新型抗体疗法上市。生物药产能供给方面，2023年全球药企内部产能是477万升，基数已经很大了，预计2023-2027年产能仅以2.2%复合年均增长率增长。主要的产能供给来源于生物药CDMO扩建，目前生物药CDMO产能是200万升，产能利用率大约是48%，预计到2027年将会达到357万升，复合年均增长率为15.5%。综合行业产能和需求来看，行业产能利用率（总需求/总产能）将会从2023年的48%，提升到2027年的65%。而在竞争格局方面，目前生物药CDMO产能维持四强集中格局，最大是三星生物(19%)，其次是龙沙（15%），第三是药明生物（12%），之后分别是富士胶片、赛默飞世尔、康泰伦特等。预期到2027年，整体产能格局进一步向亚洲企业倾斜，第一是三星生物（21%）,其次是富士胶片（17%），第三是药明生物（16%），第四是龙沙（12%）。综上，报告得出的结论是，由于国内投融资和订单情况在下滑，CXO整体难以快速恢复景气，但局部细分领域依然蕴含着较多机会。想要顺利穿越寒冬，企业需要在修炼内功的同时，又能跟得上变化，这对每一个管理者都提出了巨大但有意义的挑战。后台回复“赚钱”获取报告全文精彩推荐CM10 | 集采 | 国谈 | 医保动态 | 药审 | 人才 | 薪资 | 榜单 | CAR-T | PD-1 | mRNA | 单抗 | 商业化 | 国际化 ｜ 猎药人系列专题 | 出海启思会 | 声音·责任 | 创百汇 | E药经理人理事会 | 微解药直播 | 大国新药 | 营销硬观点 | 投资人去哪儿 | 分析师看赛道 | 药事每周谈 | 医药界·E药经理人 | 中国医药手册创新100强榜单 | 恒瑞 | 中国生物制药 | 百济 | 石药 | 信达 | 君实 | 复宏汉霖 ｜翰森 | 康方生物 | 上海医药 | 和黄医药 | 东阳光药 |  荣昌 | 亚盛医药 | 齐鲁制药 | 康宁杰瑞 | 贝达药业 | 微芯生物 | 复星医药 ｜再鼎医药｜亚虹医药跨国药企50强榜单 | 辉瑞 | 艾伯维 | 诺华 | 强生 | 罗氏 | BMS | 默克 | 赛诺菲 | AZ | GSK | 武田 | 吉利德科学 | 礼来 | 安进 | 诺和诺德 | 拜耳 | 莫德纳 | BI | 晖致 | 再生元