Kohler Co.

一、单克隆抗体技术发展背景 1975 年，Kohler 与 Milstein 首次建立杂交瘤单克隆抗体制备技术，该技术凭借抗体特异性强、可批量稳定制备的优势，广泛应用于基础科研、生物制药、生物传感器开发等领域，极大推动了现代医学的发展。 早期临床使用的多为鼠源性单克隆抗体，其氨基酸序列不具备人源基因背景，进入人体后极易被免疫系统识别，诱发人抗鼠抗体排斥反应，严重限制了鼠源单抗的临床给药频次与治疗安全性。为解决异种抗体免疫原性的缺陷，抗体人源化改造技术应运而生。1986 年全球首款治疗性单抗获批上市，用于肾移植术后排斥反应的预防，此后多款抗体药物陆续问世，在哮喘、肿瘤、自身免疫病等疾病的临床治疗中发挥关键作用。 二、抗体人源化技术发展历程 单抗药物的人源化改造主要历经三个发展阶段：人鼠嵌合抗体、人源化抗体、全人源抗体。相较于人鼠嵌合抗体，人源化抗体大幅降低了鼠源氨基酸序列占比，临床副作用显著减少，治疗安全性与药效进一步提升，已成为治疗性抗体研发的核心技术平台。主流人源化改造方式主要分为三类： 1.CDR 移植技术（抗体重构） 保留鼠源抗体互补决定区 CDR 序列，将人源抗体的框架区 FR 替换至对应位置，仅保留负责抗原特异性结合的鼠源序列，最大程度降低异种蛋白引发的免疫排斥。 2.SDR 特异性决定残基移植 仅截取 CDR 区域内直接参与抗原结合的核心氨基酸残基进行移植，进一步缩减鼠源序列片段，在保证抗原结合活性的前提下，最大限度降低抗体免疫原性。 3.框架区重构改造 主要包含表面重塑与糖基化位点修饰两种策略。表面重塑通过将框架区表面暴露的异种氨基酸替换为人源氨基酸；糖基化修饰通过改造抗体糖基化位点，优化抗体体内稳定性、免疫原性与效应功能。 三、全人源抗体制备技术 全人源抗体氨基酸序列完全来源于人类基因，从根源上规避异种免疫排斥反应，具备药效强、副作用低、安全性高等优势，是目前肿瘤、自身免疫性疾病靶向治疗的首选生物药物，主流制备技术如下： 1.转基因小鼠技术 将经过优化的人源抗体重链、轻链基因整合至小鼠基因组内，小鼠经抗原免疫后可直接分泌全人源序列抗体，后续通过杂交瘤技术即可稳定获得特异性全人源单克隆抗体。 2.抗体库构建技术 依托单细胞克隆技术构建免疫抗体库；非免疫抗体库又可细分为三类：半合成抗体库（CDR 序列人工随机合成）、全合成抗体库（抗体可变区完全人工设计合成）、天然抗体库（抗体基因直接来源于人体淋巴细胞）。 3.噬菌体展示技术 将抗体可变区基因融合于噬菌体衣壳蛋白基因并在噬菌体表面展示，通过多轮亲和淘选，高效筛选高特异性、高亲和力的全人源抗体。 4.核糖体展示技术 以 mRNA - 核糖体 - 蛋白质三元复合物为筛选载体，体外无细胞体系下完成抗体分子的亲和筛选，无需细胞转化，文库库容更大。 5.mRNA 展示技术 在核糖体展示技术基础上优化升级，将抗体蛋白与 mRNA 共价偶联，大幅提升筛选精准度，适合高亲和力稀有抗体的筛选。 6.酵母展示技术 将抗体片段表达于酵母细胞表面，依托真核表达系统实现抗体正确折叠与糖基化修饰，便于后续抗体活性与功能验证。 7.单细胞测序技术 基于淋巴细胞表面特异性标志物筛选获得单个 B 细胞，经细胞富集后通过 RT-PCR 直接扩增抗体重链、轻链基因，快速获得天然全人源抗体序列。 四、总结 从鼠源单抗、嵌合抗体到人源化抗体、全人源抗体，抗体改造技术持续围绕降低免疫原性、提升治疗药效不断迭代。CDR 移植、SDR 移植、框架区重构等经典人源化技术有效优化了鼠源单抗的临床应用缺陷；而转基因动物、各类体外展示技术、单细胞技术的成熟，实现了全人源抗体的高效制备。全人源抗体凭借高安全性与优异的靶向治疗效果，现已成为生物医药领域研发热点，为恶性肿瘤、自身免疫病、感染性疾病的精准治疗提供了大量优质候选药物。

港股 2269.HK ｜ 生物医药 · CRDMO药明生物投资分析生物医药赛道的稳增长隐形冠军 全链条技术壁垒 × 全球化产能布局 × 高确定性成长最新股价HK$30.442026.06.22 收盘总市值HK$1,261亿市盈率 TTM22.69x近三年估值低位 在A股和港股的投资赛道中，生物医药从来都是"高波动、高想象、高分化"的典型代表。有人把创新药比作科技行业，赌的是技术突破；有人把CXO赛道比作制造业，赚的是稳扎稳打的辛苦钱。而药明生物，正是生物医药CXO赛道里最特殊的存在——它没有创新药企的研发爆雷风险，却拥有创新药的高增长红利；它属于代工生产赛道，却靠独家技术筑起了同行难以翻越的壁垒。📊 2025年营收217.9亿人民币 · 同比+16.7%📋 未完成订单$237亿美元 · 覆盖未来2-3年🧬 综合项目982个截至2026年4月💊 商业化项目25个临床III期78个● ● ●一、赛道红利：生物药爆发，催生"刚需代工厂" 很多人疑惑，CXO企业为什么能穿越牛熊？核心逻辑很简单：创新药研发越来越贵、越来越难、周期越来越长，药企自研不如外包。 传统化学药研发体系成熟、工艺标准化，自研门槛相对较低。但生物药完全是另一个赛道——单抗、双抗、ADC、细胞治疗等新型药物，研发工艺复杂、生产门槛极高、质控要求严苛。中小型生物科技公司根本没有能力自建生产线，即便是国际大型药企，也会为了控制成本、扩充产能选择外包合作。🔬 赛道核心逻辑药明生物专注的生物药CRDMO赛道，就是承接全球药企"研发+生产"外包需求的黄金赛道。和传统化工类CXO不同，生物CRDMO技术壁垒更高、客户粘性更强、行业竞争格局更优，几乎没有低端内卷的乱象。 2026年全球生物药市场仍保持两位数增速，新型双抗、多抗药物成为研发热点，带动外包需求持续爆发。行业呈现两大趋势：🏢大型药企长期框架合作深化订单稳定性大幅提升🚀中小Biotech批量涌现短期打包合作快速增长 双重红利持续赋能赛道扩容，而药明生物作为全球头部玩家，直接吃到行业增长红利。🌐 全球生物药CDMO市场份额排名药明生物全球市占率约12.8%，位居全球第二，仅次于韩国三星生物（约20.4%），领先瑞士龙沙（Lonza）。在中国市场，药明生物以约80%的市占率形成绝对寡头地位；在ADC药物CDMO细分赛道，通过子公司药明合联占据全球35%的市场份额，排名第一。市场区域药明生物市占率排名全球生物药CDMO12.8%🥈 第2（仅次于三星生物20.4%）中国生物药CDMO~80%🥇 第1（寡头垄断）ADC药物CDMO35%🥇 第1（全球领先）● ● ●二、核心壁垒：三大硬实力，构筑行业护城河 投资CXO企业，最怕"同质化内卷、客户流失、技术落后"，而药明生物完美避开了这些雷点，靠三大核心实力建立了绝对竞争优势。🏆 壁垒一：全链条闭环服务，客户粘性碾压同行药明生物拥有全球稀缺的端到端CRDMO一体化服务能力，覆盖药物早期研发、细胞株构建、工艺开发、临床生产、商业化量产全流程。药企把项目交给药明生物，从实验室研发到上市销售，全程无需对接第三方，一站式搞定所有环节。客户留存率（近五年）95%+临床III期项目78个商业化生产项目25个 生物医药项目研发周期长达数年，一旦前期工艺、细胞株定型，几乎不会更换合作方。截至2026年4月底，公司累计承接982个综合项目，其中78个项目进入临床三期关键阶段，25个项目已实现商业化生产，未完成订单高达237亿美元——充足的订单储备为未来2-3年的业绩增长筑牢基本盘。即便面临地缘政治因素，过去两年近900个项目中也仅流失了4个，其中2个还有望重新回归。⚡ 壁垒二：技术领跑行业，抢占高端赛道红利技术是生物CRDMO的核心竞争力。公司自主研发的四代细胞株平台、Pathline/PatroLab智能化技术体系，大幅提升了药物表达量、缩短开发周期、降低生产成本，在双抗、多抗等高端复杂分子领域优势尤为突出。 目前公司双抗相关业务高速爆发，收入同比增速超120%，收入占比接近20%，成为全新增长曲线。双/多抗和ADC在2025年贡献了公司总收入的一半，2025年新签项目中2/3为这两类复杂分子。双抗业务+120%ADC/XDC+49.6%CMO商业化+30%整体收入+16.7%🌍 壁垒三：全球化产能落地，打开增量空间不同于多数国内药企聚焦本土市场，药明生物是真正的全球化布局企业。公司在中国、美国、爱尔兰、德国、新加坡设有基地，2025年产能计划扩至43万升（全球第二），海外收入占比超60%，适配全球药企的合规和交付需求。 2026年公司全球化布局再落关键一子：新加坡制剂工厂顺利封顶（预计2027年投入运营），同时斩获韩国GMP认证，海外产能合规体系持续完善。此外，公司推出4亿美元股份回购计划，彰显管理层对公司长期价值的认可，也为股价提供了底部支撑。● ● ●三、业绩与估值：高增长低估值，性价比凸显 从投资性价比来看，药明生物当前呈现"业绩稳增 + 估值低位"的黄金配置，在生物医药板块中极具稀缺性。📊 近五年核心财务数据（2021-2025）指标（亿元人民币）20212022202320242025营业收入102.9152.7170.3186.8217.9营收增速+83.3%+48.4%+11.6%+9.7%+16.7%毛利48.367.268.876.5100.2毛利率46.9%44.0%40.4%41.0%46.0%归母净利润35.145.535.733.649.1净利润增速+107.0%+29.6%-21.5%-5.9%+46.3%经调整净利润———54.065.9📋 2025年度资产负债表 & 现金流摘要总资产：约510亿元（含现金及银行结存）资产负债率：约28%（低杠杆运营，财务安全边际高）经调整EBITDA：约98.2亿元（同比+22.8%）每股收益：1.22元（2024年为0.82元）净经营现金流：持续正向，资本开支聚焦产能建设在手现金：充裕，支撑回购与产能扩张并行💰 主营业务收入构成（2025年）按业务分类：生物药158.9亿（占73%）、ADC/XDC 59亿（占27%，同比+49.6%）按阶段分类：临床前93.1亿（+31.9%）、临床早期26.4亿、临床三期+商业化94.6亿（+26.4%）按地区分类：北美126.5亿（58%，+18.3%）、欧洲50.4亿（23%，+16.6%）、中国26.8亿（12%）、其他14.1亿（6%，+69.1%）📈 2026年核心业绩指引整体收入增速：13%-17%（剔除汇率影响后16%-20%）对应营收区间：246.23亿 – 254.94亿元未来三年收入复合增长率维持20%高位CMO商业化生产业务增速：+30% ｜ 2026年PPQ排期：34个（2025年为28个）预计至少3个生产项目年收入突破1亿美元机构评级目标价（港元）预测增速摩根大通增持51.0017.3%野村证券买入50.5416.5%摩根士丹利增持50.0016.0%高盛买入48.2015.8%国泰海通增持54.49—汇丰研究买入45.80—"公司过往指引一贯偏保守（2025年指引14%-16%，实际增速16.7%超上限），市场已形成实际增速将贴近甚至超出指引上限的稳定预期。管理层奉行'谨慎承诺、超额兑现'原则。"—— 主流机构一致判断💰 估值性价比分析当前TTM市盈率仅22.69倍，远低于创新药企动辄四五十倍的估值，也低于自身近五年30倍以上的估值中枢。在业绩稳步增长、订单储备充足、技术持续迭代的背景下，当前估值存在明显低估，安全边际充足。22.69x药明生物当前PE30x+近五年估值中枢40-50x创新药企平均PE● ● ●四、股权架构：从创始人主导到公众公司转型 理解药明生物的股权结构，是判断公司治理和长期战略方向的关键一环。公司自2018年港股上市以来，股权结构经历了从创始人绝对控股到逐步分散化的显著演变。李革（创始人/董事长）23.15%通过Biologics Holdings间接持有·实际控制人Biologics Holdings8.49%2026年1月减持后不再为主要股东BlackRock~6%全球最大资管机构核心机构股东Vanguard~4%全球第二大资管长期配置型持有📌 大股东减持历程Biologics Holdings作为创始团队持股平台，上市以来已进行多次大规模减持：• 2021年4月：配售1.08亿股（套现115.56亿港元），持股降至17.44%• 2021年7月：配售8000万股（套现103.2亿港元）• 2025年6月：配售8294万股（套现22.07亿港元），持股降至12.32%• 2026年1月：配售1.5亿股（套现57.78亿港元），持股降至8.49%，不再构成主要股东减持后承诺90日内锁定期，缓解市场担忧。股权分散化有利于提升公司治理独立性。● ● ●五、核心管理层：行业顶尖科学家团队领航 药明生物的管理团队是公司最核心的无形资产——超过13,000名员工中，4,200+位具有高等学位的科学家，高管团队平均拥有20年以上行业经验。陈智胜 博士首席执行官（CEO）20年+单抗/治疗性蛋白/疫苗研发经验。曾任上海赛金生物COO、礼来高级工程顾问、默克要职。ISPE董事会首位亚洲成员。特拉华大学博士、清华大学学士。屠鸣 MBA首席财务官（CFO）· 执行副总裁26年+财务管理与全球运营经验。曾任通用电气中国CFO，六西格玛黑带认证。阿克伦大学金融MBA、复旦大学学士。顾继杰 博士首席科学官 · 全球新药研发总裁20年+生物药物研发经验。曾任职艾伯维、雅培及哈佛大学。mAbs等专业期刊编委。北京协和医学院博士，哈佛医学院/公卫学院博士后。Sherry Gu 博士首席技术官（CTO）· 执行副总裁27年+生物制药经验。曾任Bristol Myers Squibb、Eli Lilly要职。麻省理工学院（MIT）生物化学工程博士。刘晓辉 MBA首席人力资源官 · 执行副总裁25年+人力资源管理经验。曾任雀巢大中华区HR高级副总裁、科勒全球HR副总裁。复旦大学/挪威商学院MBA。郭薇 博士高级副总裁 · 全球生产业务负责人15年+生物制药工艺研发与生产管理。MIT化学工程博士、清华大学学士。"我们正以计算驱动的智能洞察和敏捷高效的执行能力为核心，重新定义CRDMO的角色与价值定位。"—— 陈智胜博士，药明生物CEO● ● ●六、近两年重大事件时间线（2024-2026） 梳理药明生物近两年的关键事件，有助于理解公司战略转型的脉络和股价波动背后的逻辑。2024年初美国《生物安全法案》风波美国国会提出针对中国生物科技公司的立法草案，药明系被列为关注对象。尽管最终未被列入实质性限制名单，但全年股价承受地缘政治情绪压制。药明生物凭借技术优势与端到端一体化平台，全年营收仍基本持平前两年。2024年12月药明康德出售海外CTDMO业务药明康德宣布出售在美国、英国的高端治疗CTDMO业务运营主体，药明系开启战略收缩与资源重配。2025年1月药明生物出售药明海德爱尔兰工厂以5亿美元总价出售全资子公司药明海德爱尔兰工厂，进一步聚焦核心CRDMO业务，剥离非核心资产。2025年3月JPM大会释放积极信号在摩根大通医疗健康大会上披露全年新签209个项目（创历史新高），主要集中在双多抗和ADC药物，释放强劲增长信号。2025年7月新加坡CRDMO中心启动建设与森松法玛度战略合作，470个主体模块在常熟工厂制造后运抵新加坡大士生物医药园安装，全球化产能布局加速。2025年8月2025半年报超预期 · 上调全年指引上半年营收同比增长，毛利率提升至42.7%，EBITDA同比+50.5%，IFRS纯利同比+54.8%。上调全年收入指引至14%-16%。2025年11月三星生物拆分生物类似药业务主要竞争对手三星生物完成向纯粹CDMO转型，行业竞争格局重塑，但药明生物在复杂分子领域的技术壁垒仍然稳固。2026年1月Biologics Holdings大额减持配售1.5亿股（占股本3.63%），每股38.52港元，套现57.78亿港元。持股降至8.49%，不再构成主要股东。股价当日低开3.4%。2026年3月2025年报发布 · 业绩再创新高全年营收217.9亿（+16.7%），毛利率46.0%（+5pct），归母净利润49.1亿（+46.3%）。给出2026年13%-17%增长指引。药明系合计96.72亿美元营收，重返全球CXO前三。2026年4月斩获韩国GMP认证无锡三座生产设施获韩国MFDS的GMP认证，为进入韩国市场提供关键合规基础。韩国三星生物正面临劳资纠纷，可能为药明生物带来拓展机会。2026年5月-6月4亿美元回购 + 新加坡工厂封顶5月24日批准4亿美元股份回购计划，年内累计回购达7.73亿港元。6月4日新加坡DP工厂封顶（预计2027年运营），端到端生产能力进一步提升。● ● ●七、理性避雷：必须正视的三大投资风险 没有完美的标的，投资药明生物，也需要精准把控隐藏风险。01🌐 海外政策监管风险公司海外收入占比超60%（北美58%+欧洲23%），欧美生物医药监管政策、贸易政策变动，是企业长期最大的外部不确定性。美国生物安全法案后续演变仍需密切关注。02⚔️ 行业竞争加剧风险三星生物2025年营收31.1亿美元（+30%），龙沙72.8亿美元（+21.7%），竞争格局日趋激烈。国内头部CXO持续扩产，长期可能导致毛利率小幅承压。03⏳ 项目进度不及预期大量项目处于临床阶段，创新药临床实验存在不确定性。若核心项目延期或失败，直接影响商业化落地节奏。临床早期阶段2025年收入下降30.8%，需关注项目转化节奏。● ● ●八、企业未来趋势：三大增长引擎驱动长期价值🔮 趋势一：复杂分子持续放量双/多抗项目196个（+30%）、ADC项目252个（+30%），两类分子贡献2025年收入的50%。CEO明确表示"近期净利润将达100亿元"，以经调整纯利65.86亿为基准，年化约23%复合增速即可实现，在手订单237亿美元提供坚实支撑。🏭 趋势二：产能爬坡释放经营杠杆固定资产占比40%+的重资产属性意味着产能利用率提升将带来显著的经营杠杆效应——净利润增速>毛利增速>营收增速。2025年已完成28个PPQ（+75%），2026年预计34个PPQ，产能利用率持续提升将驱动毛利率和净利率双升。🌏 趋势三：全球化2.0深化日韩市场收入增速近70%，从占比1%-2%提升至6%。新加坡工厂2027年投运、韩国GMP认证获批，公司正从"中国服务全球"向"全球服务全球"转型。CD3 TCE平台已实现2.05亿美元首付款，未来潜在里程碑付款52亿美元+销售提成2%-10%。● ● ●九、投资总结：稳健成长的生物医药优质标的8.5药明生物 · 综合投资评分 赛道景气度 9.0 ｜ 技术壁垒 9.0 ｜ 成长确定性 8.5 ｜ 估值性价比 8.5 ｜ 风险可控性 7.5 整体来看，药明生物不是暴涨暴跌的题材妖股，而是确定性极强的成长白马标的。它占据高景气生物药赛道，手握技术、订单、全球化三大核心壁垒，业绩增长清晰可预判，当前估值处于历史低位，安全边际充足，兼具成长性和防御性。投资类型配置建议核心逻辑关注要点长期投资者底仓配置行业扩容 + 高端技术放量 + 全球化落地三重红利商业化项目数量、双抗收入占比变化、PPQ完成进度短期交易者波段操作低估值修复 + 回购支撑 + 业绩催化海外政策变动、大盘情绪波动、回购执行力度🎯 核心结论长期来看，随着更多商业化项目落地、高端复杂分子业务持续增长，公司业绩和估值有望迎来双重修复。当前22.69倍PE的估值水平，在确定性极强的业绩增长面前，具有显著的长期投资价值。全球生物药CDMO第二、中国第一、ADC第一的"三重冠军"地位，让药明生物成为生物医药板块中不可多得的兼具成长性与确定性的优质标的。 ⚠️ 免责声明：本文仅为基本面研究与信息分享，不构成任何投资建议。股市有风险，投资需谨慎。文中数据来源于药明生物2025年度业绩公告、雪球、新浪财经、经济观察网、东方财富等公开信息，截至2026年6月22日。投资者应独立判断并承担投资风险。#药明生物#2269.HK#CXO赛道#生物医药投资#CRDMO#港股分析#价值投资#CDMO市场份额

欢迎加入“艺药荟”知识星球，持续尊享学习资源! 经典阅读： 摘要 抗体发现已经成功地基于大量经验方法和人类经验设计并推进分子进入临床和市场。该领域目前正从经典的单特异性抗体向采用多种作用机制（如靶向、拮抗、激动和非靶向依赖性功能）的创新智能生物制剂转变。人工智能和机器学习（AI/ML）技术正在辅助、增强并有可能扰乱这一演变。本观点聚焦于明确设计抗体候选药物时所需的策略和思路，以及新兴的AI/ML策略如何应对药物发现的现实挑战并持续提升性能。 在过去的130年里，抗体发现领域取得了巨大的进步。从19世纪90年代发现第一种用于治疗白喉的马抗毒素，到20世纪80年代的生物技术革命，技术进步建立在我们之前的科学巨擘的成就之上，包括诺贝尔奖获得者：冯·贝林（1901年）；杰尔纳、科勒和米尔斯坦（1984年）；利根川进（1987年）；以及温特、史密斯和阿诺德（2018年）。我们现在正处于药物发现的第四次创新浪潮中，即多特异性药物时代，它将不同的模式结合到一个单一的分子实体中，以及人工智能（AI）的广泛应用（图1）。虽然单特异性单克隆抗体在临床开发中的抗体中仍占约50%，但智能生物制剂的增长自2015年左右以来一直在加速。各团队目前正在开发具有多种作用机制的智能生物制剂，这些机制可转化为四类机制：靶向、拮抗、激动和非靶向依赖功能（图2）。与此同时，旨在增强和推动湿实验室研发（R&D）的人工智能和机器学习（ML）策略，以诺贝尔奖获得者贝克、哈萨比斯和江珀（2024年）的工作以及科技生物和软件即服务（SaaS）行业的发展为代表。作为药物发现科学家，我们应该如何应对抗体模式、ML和计算设计策略的众多选择？ 图1. 推动药物发现的创新浪潮 图2. 智能抗体可具有多种作用机制“智能”一词是一个宽泛的定义，包括经典（如全长IgG、片段和结构域）和非经典（双特异性和多特异性、缀合物、混合物和融合物）形式，相对于CDTP和TPP具有一种或多种机制。对于每种机制，给出了临床开发中的药物或已批准药物的示例。 【NO.1】定义候选药物靶点概况 在药物发现中，研发策略理想情况下始于目标产品概况（TPP），它概述了针对特定疾病的产品的期望“概况”。TPP可以在高层次上指导候选药物的开发。然而，当涉及到针对特定靶点的研发管道项目时，从靶点选择阶段开发更详细的候选药物靶点概况（CDTP），可以帮助在药物发现和开发的跨学科和高风险环境中带来清晰性。最基本的是，CDTP是一份“规格说明书”，明确规定了分子在被提名为药物产品和临床开发的候选药物之前必须满足的接受标准。临床前阶段应考虑的基于抗体的药物特性如图3所示。为了构建有效的CDTP，从具有发现、早期和晚期临床开发经验及见解的同行那里获得多学科专家意见很重要。一旦达成一致，CDTP的转化价值和商业影响就会变得清晰。它有助于团队定义和构建适当的发现级联、决策标准，并最终定义与通用技术文档（CTD）模块3和4相关的报告。这些模块报告药物分子的制造、质量和非临床药理学，这是监管机构在临床开发前进行评估所必需的。下面举例说明CDTP属性及其转化影响的两个例子。 图3. 生物制品候选药物靶点概况（CDTP）的表征及解决这些表征的进展。湿实验室和干实验室环境中成功的实际发现应用的红绿灯分级由同行评审、生物预印本和神经信息处理系统大会（NeurIPS）的实例驱动。 【NO.2】选择分子形式 在处理含Fc的分子时，重要的是要考虑FcγR和FcRn结合的非靶点相关方面以及存在的不确定性程度。例如，具有相同Fc的分子可能表现出截然不同的FcRn循环和转胞吞参数，并且，对于免疫治疗药物，不能假定Fc亚型对安全性和有效性的影响。迄今为止，大多数处于临床开发阶段的双特异性生物制剂类似于或基于IgG形式，因为它们适合制造平台，简化了临床开发，并且相对于两个单独的分子可能揭示出意想不到的潜在优势生物学特性。当用新型多特异性形式和生物学特性靶向两种或更多机制时，从它们的临床前和临床开发中有很多值得学习的地方。 【NO.3】定义靶蛋白的序列 抗体以其特异性而闻名。在定义将驱动发现级联的抗原的靶蛋白序列时，这一方面对于物种交叉反应性和患者公平性至关重要。驱动药理学和安全性评估所需的物种交叉反应性及其面临的挑战是众所周知的。然而，或许较少受到重视的是需要仔细定义多个人类群体中的蛋白单倍型频率，因为许多靶点具有高度多态性。这对于确保候选药物能够实现最佳人群覆盖且不排除某些患者群体很重要。 构建CDTP有助于明确在分子设计的每个阶段应解决哪些问题。CDTP是一份动态文件，应随着项目从发现阶段进入临床前开发而不断更新和完善。一旦选定最终分子作为候选药物，在其进入临床研究时，靶点验证工作仍将继续。 【NO.4】人工智能策略的出现 AlphaFold 3以及其他用于大分子设计的基于人工智能和物理学的工具，是优化和从头生成生物制品（如肽、微型蛋白质和抗体）的令人兴奋的方法。它们在解决生物制品CDTP的某些特征（包括表位、亲和力和可开发性）方面的应用，已在单特异性抗体中得到证明（图3）。然而，这些方法在加速药物发现和提高湿实验室成功率方面的全部潜力仍未得到充分挖掘，也没有得到有力的基准测试。像AIntibody这样的倡议旨在通过提供结构化的基准测试挑战来填补这一空白，这些挑战评估人工智能工具在抗体发现中的实际性能。当前研发中人工智能技术的差距包括解决多个CDTP特征（多参数优化）的能力、它们在单特异性抗体之外的适用性，以及将它们作为发现科学家可以在管线发现模式中使用的工具呈现出来。推进这些方面，除了正在进行的湿实验室数字转型和主动学习之外，将有助于把人工智能嵌入和集成到智能生物制品设计的管线中。 在用于分子设计的人工智能中，方法开发由公共领域的数据推动，但与抗体CDTP特征相关的数据，包括抗体结构表位、重链-轻链配对、可开发性和未结合抗体结构，都很稀少。为了解决这种数据稀缺问题并获取高质量数据，许多实验室正在进行数字和文化转型，以优化专家职能之间的数据流，并提高机构内部的数据素养。这对于生成合适的新数据以训练、微调并验证模型、使数据用于决策民主化以及实现预期的时间线加速至关重要。利用来自不同公司或大学的数据集的另一种策略是联邦学习。联邦学习是在分布于不同机构的数据集上开发机器学习模型的过程，同时防止直接数据共享和追溯，并确保数据保密性。在这种情况下，一个全局机器学习模型被分发到每个客户端站点，在那里进行本地实例训练，然后进行聚合以改进全局模型。然后将更新后的全局模型发送回本地站点。这些步骤可以重复，直到满足特定的收敛阈值。小分子设计领域的一个成功例子是MELLODDY。对于抗体，这种方法在解决与靶点无关的CDTP特征（如可开发性和免疫原性）时可能特别有用。 在将人工智能/机器学习用于抗体方面，一个未解决的问题是对与靶点相关的属性（如结合亲和力）对新设计进行排序的能力。这超出了蛋白质数据银行（PDB）目前可用的训练数据范围，可能需要下一代机器学习纳入生物物理原理，这是一个复杂的技术领域。人工智能在设计针对已知和预测结构上的预定义表位的微型蛋白质结合剂方面显示出令人印象深刻的效用。这种方法可能会改变试剂抗体领域，并解决可重复性危机的一些方面。功能基因组学和暗蛋白质组的突破正在加速新靶点的发现，而目前尚无针对这些靶点的抗体工具。快速且稳健地生成针对这些新靶点的结合微型蛋白质的能力，可以加速它们在人类健康方面的验证和作用。 生物制品药物发现的主要挑战仍然是转化问题：选择正确的靶点，并将作用机制和生物学特性转化到相关患者身上。制造能够应对这一挑战的分子是一项复杂的任务。专注于跨学科数据生成以及与多个CDTP属性相一致的人工智能/机器学习开发，将有助于缩小这一转化挑战的差距。 邀您加入“艺药荟社群”交流学习! 备注：姓名+单位+方向 版权说明：本文欢迎个人转发至朋友圈，谢绝媒体或机构未经授权以任何形式转载至其他平台。转载授权或其他合作需求，请联系梓树ZiShu（微信：Z07302256）。 免责声明：本文仅作信息交流之目的，文中观点不代表“艺药荟”立场，亦不代表“艺药荟”支持或反对文中观点。本文不作为治疗方案推荐。如需治疗指导，请前往正规医院就诊。