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一次治疗51.5万美元,比CAR-T还贵的肿瘤浸润淋巴细胞(TIL)疗法,在FDA获批不到2周,吸引了20名患者。TIL疗法有何魔力?撰文| Kathy 编辑| 顿河新英格兰杂志(NEJM)曾在2016年发表过这样一个案例。49岁的Celine Ryan被确诊为III期结肠癌,在经历了标准治疗后,癌症仍然不断复发,并且由结肠转移至了肺部,并长出7个肿瘤。走投无路的情况下,Celine参加了美国国立癌症研究所(NCL)开展的一项关于免疫细胞治疗的临床试验。奇迹发生了。在接受回输免疫细胞后,Celine的肿瘤病灶开始逐渐缩小,十个多月后,肺部的7个转移病灶全部消失了。让她重获新生的免疫细胞疗法,正是TIL疗法。而负责这项临床试验的则是被称为免疫学泰斗的全球知名的肿瘤学家Steven Rosenberg。事实上,距离Rosenberg发现并将TIL疗法首次应用于人体的肿瘤治疗已经过去了近40年,2024年初,全球首款TIL细胞疗法终于获批上市了。2月16日,TIL疗法龙头公司Iovance宣布旗下产品Amtagvi(Lifileucel)获FDA加速批准上市,Iovance的股价也在短短几个交易日上涨超75%。51.5万美元,约合370万元的TIL疗法,定价比目前全球所有获批上市的CAR-T都更贵,Iovance能打开TIL疗法的市场吗?商业化前景成了突破上市瓶颈后下一个被关注的问题。2月29日,Iovance高调宣布:在获批12天的时间里,Amtagvi已经吸引了20名患者。TIL疗法究竟有何魔力?CGT鼻祖打响实体瘤第一“枪”TIL疗法算得上是细胞疗法的“鼻祖”。早在1988年,Steven Rosenberg通过对TIL细胞的研究和改进,发现TIL是一种对实体肿瘤有着天然归巢优势的细胞免疫疗法,通过“从患者的肿瘤中分离出淋巴细胞,将分离的细胞在体外激活扩增或加以改造,然后再回输到患者体内”的方法,能够用于人体肿瘤治疗。然而,从Steven Rosenberg的探索发现,到如今全球首个TIL疗法产品上市,走了将近40年。2011年,肿瘤免疫疗法公司Genesis Biopharma与NCI签订合作研发协议,从Rosenberg的团队引进了TIL技术,开发过继性细胞免疫疗法。2013年Genesis与下一代肿瘤学公司Lion Biotechnologies合并,合并后的新公司在2017年更名为Iovance Biotherapeutics,也就是如今全球首款TIL疗法Amtagvi的拥有者。当前肿瘤免疫细胞治疗主要有CAR-T、TCR-T、TIL和CAR-NK 等。在这之中,CAR-T技术可以说是技术最成熟、赛道最火热的。目前全球已获批上市多款CAR-T药物,不过,适应证均集中于血液肿瘤领域。虽然CAR-T疗法对血液肿瘤的有效率可达70%以上,但血液肿瘤仅占全球新发肿瘤的10%,何时能将适应证突破至实体瘤是CAR-T药物开发者们不懈的追求。而TIL疗法虽然在上市的脚步落后CAR-T一大截,但随着Amtagvi此次获批了黑色素瘤的相关适应证,可以说是实实在在地“吹响”了细胞疗法攻克实体瘤的号角。有行业分析认为,TIL疗法解决了CAR-T乃至其他细胞疗法难以彻底解决的实体瘤难题,以“没有特定靶点”的手段回应了“缺乏靶点”的问题,以“来自肿瘤微环境”克服“肿瘤微环境限制”。Amtagvi的获批是基于治疗晚期黑色素瘤患者的II期临床试验C-144-01的阳性结果,试验对象是在之前的抗PD-1/L1治疗和靶向治疗期间或之后发生进展的晚期黑色素瘤患者。Amtagvi在目前推荐的剂量范围内使73名先前接受过PD-1治疗的患者中有31.5%的肿瘤缩小。经过18.6个月的随访,43.5%的应答者病情缓解超过一年。在一项包括153名患者的支持性汇总疗效分析中,客观缓解率相似,为31.4%。此外,56.3%的应答者在一年内保持了持久的缓解,效果明显。在TIL疗法的布局上,Iovance可谓野心勃勃。Amtagvi目前已经布局了开发包括肺癌、宫颈癌等多个癌种的多个分型与多线治疗方案的临床试验。作为在TIL疗法绝对的龙头,除了刚刚上市的Amtagvi,Iovance目前在研的LN-145已经已进入Pivotal试验,已被FDA授予突破性疗法认定,用于治疗在接受化疗后复发、转移性或持久性宫颈癌患者。进展较快的LN-145-S1(PD-1选择性TIL疗法)和LN-145-Gen3(第三代TIL疗法)则均已进入临床II期。来源:Iovance官网有分析师认为Amtagvi将改变在黑色素瘤的治疗格局,但预测的销售峰值15亿美元显然没有达到Iovance的心理预期。从Iovance的研发管线布局不难看出,为了扩大Amtagvi的市场覆盖范围,Lovance 一直在测试该产品与抗癌疗法的联合使用,并一直在探索其在其他类型癌症中的使用。 推荐阅读 * CAR-T连环杀!FDA黑框警告横扫,事关传奇、诺华等。亘喜、科济们注意了!* 明年6个国产CAR-T或同台商业化!天下怎么分?全球格局怎么定?商业化准备好了?过去几年,“全球首个TIL疗法即将面世”的预测几乎会出现在每一年的“当年最具突破性新药”名单中。然而Amtagvi的上市却总差了临门一脚。Iovance原计划于2020年底提交BLA申请。但在2020年10月5日召开的会议上,Iovance未能就全面定义Amtagvi所需的效力分析与FDA达成一致,受此影响,Amtagvi的上市申请计划从2020年底推迟到2021年。到了2021年5月,FDA表示希望获得更多关于Amtagvi效力分析的数据,Amtagvi的上市申请计划被推迟至2022年。2022年8月,Iovance宣布已经向FDA启动关于TIL疗法Amtagvi的滚动上市申请。至次年3月,申请完成滚动提交。Amtagvi是首个向FDA提交BLA的TIL法。2023年9月,FDA因“资源有限”无法完成在原定的2023年11月25日前完成审评,并将目标日期推迟到2024年2月24日。虽然几经波折,但好在TIL疗法最终还是成功上市。Iovance表示,在美国首次上市后,将继续推进Amtagvi在全球其他国家,包括欧盟、英国、加拿大、澳大利亚等地区上市,以覆盖更多Amtagvi可治疗的患者,并预计患者总数增加一倍以上。从实验室成功完成产业转化,产业将目光瞄准了Iovance的生产与商业化。TIL的技术原理决定了TIL的生产体系甚至要比CAR-T还复杂。采用TIL疗法的前提需要患者首先进行肿瘤切除手术。换言之,通过TIL疗法治疗需要是可以切除的肿瘤,并且在切除样本中获得足量的TIL。在通过手术获得具有足量TIL的活性样本后,需要经历大约34天的制备流程。患者还需要通过淋巴细胞清除预处理,再重新输注TIL。同时患者还需要持续注射大剂量的IL-2以继续保持细胞活性,但大剂量的IL-2本身就具有生物毒性。生产成本高、体内持久性弱、对IL-2依赖度高、肿瘤微环境免疫抑制等等都成了TIL疗法的痛点与亟待解决的难题。Amtagvi从获得肿瘤到完成生产和质控的时间是34天,Iovance新一代生产工艺需要22天生产时间。复杂的制备让TIL比CAR-T更昂贵。Iovance目前披露的TIL疗法定价为51.5万美元,并且不包含IL-2的费用,而IL-2是必须与TIL疗法同时使用的重要一环,一次剂量的IL-2费用是5855美元。为保证IL-2的持续稳定供应,早在2023年1月时,Iovance就以1.67亿英镑的预付款,收购了诺华的IL-2产品Proleukin的全球权益。彼时有分析师指出,Iovance既能够获得IL-2产品的稳定收益,还能将IL-2的供应与物流、使用以及后续临床试验的成本降至最低。Iovance在财报中表示,FDA获批后一周内就开始在其细胞疗法中心内部生产Amtagvi。从Iovance 2月20日的公告来看,药明康德子公司药明生物将作为CDMO生产Amtagvi,并获得了在其费城工厂生产该疗法的美国授权。“内部和外部生产能力应能每年为数千名患者提供治疗。”同时,Iovance表示,FDA批准的生产能力高于目前Iovance的水平。为满足可及性,公司正在扩大医疗中心。Iovance首席执行官Frederick Vogt表示,Iovance计划至今年5月底在美国上线50个授权治疗中心,目前已有30个完成了招募。并且,目前已有至少20名患者正在接受治疗,其中包括已经安排或等待制造时间的十名患者。在产品获批后的电话交流会上,Iovance虽然没有披露详细的支付规则,但该公司表示治疗费用75%以上的费用将由商保、Medicare Part C等支付方承担,总体类似于CAR-T产品。TIL疗法通常需要患者到指定的专门的医疗机构,即ATC(Authorized Treatment Centers专业授权治疗中心)。目前Iovance已在全美布局了30家ATC,并计划未来3个月内再布局20家。来源:Iovance官网据Iovance官网,该公司已经与ATC合作建立了TIL服务线,并为Amtagvi开发了一款APP——IOVANCE CARES,为符合条件的患者提供共付额支持、经济援助以及旅行和住宿援助等服务。可以说,Iovance已经在生产、商业化、准入与支付端摩拳擦掌,做好了充足的准备。回复“2024”,了解电子期刊详情精彩推荐CM10 | 集采 | 国谈 | 医保动态 | 药审 | 人才 | 薪资 | 榜单 | CAR-T | PD-1 | mRNA | 单抗 | 商业化 | 国际化 | 猎药人系列专题 | 出海启思会 | 声音·责任 | 创百汇 | E药经理人理事会 | 微解药直播 | 大国新药 | 营销硬观点 | 投资人去哪儿 | 分析师看赛道 | 药事每周谈 | 医药界·E药经理人 | 中国医药手册创新100强榜单 | 恒瑞 | 中国生物制药 | 百济 | 石药 | 信达 | 君实 | 复宏汉霖 |翰森 | 康方生物 | 上海医药 | 和黄医药 | 东阳光药 | 荣昌 | 亚盛医药 | 齐鲁制药 | 康宁杰瑞 | 贝达药业 | 微芯生物 | 复星医药 |再鼎医药|亚虹医药跨国药企50强榜单 | 辉瑞 | 艾伯维 | 诺华 | 强生 | 罗氏 | BMS | 默克 | 赛诺菲 | AZ | GSK | 武田 | 吉利德科学 | 礼来 | 安进 | 诺和诺德 | 拜耳 | 莫德纳 | BI | 晖致 | 再生元
内容来源:医麦客2024年2月17日,全球首款TIL疗法Amtagvi (lifileucel)经FDA加速批准获批上市,成功成为全球首个针对实体瘤的个性化T细胞疗法,吹响了细胞疗法攻克实体瘤的号角,CGT治疗领域再添历史性突破。高价兼具可及性:有前车之鉴 eMedClub自此TIL疗法正式迈入商业化新纪元,免不了被联想到同属细胞治疗的CAR-T疗法的商业化现状。CAR-T疗法上市之初,作为人类对抗癌症最先进、最显著的成果之一,毫不意外的将“神药”与“天价”两个词结合到了一起。由于个性化定制的生产方式,有限的产量、严格的场地要求、极大的厂房投入与较长的生产周期也成为提升细胞疗法可及性过程中不容忽视的存在。全面整合增产量eMedClubTIL疗法和CAR-T一样,不是单纯的药物,需要一套精密完整的生产治疗流程,有CAR-T的前车之鉴,Iovance自然提前做好了准备。Iovance作为一家全面整合的公司,在商业化制造端拥有高效、可扩展的专有制造设施,不仅在内部建立了Iovance细胞治疗中心(iCTC),还兼具与合同制造商合作灵活性和能力,提供额外产能以满足潜在的商业和临床需求。iCTC目前每年可为 2000 多名患者提供 TIL 疗法,再加上合作商,最终可为 5000 多名患者提供 TIL 疗法。▲ TIL疗法治疗过程提升工艺减周期eMedClub从生产工艺来看,AMTAGVI从获得肿瘤到完成生产和质控的时间是34天,包括22天生产时间,已有超过600名患者接受了Iovance专有第二代工艺所生产的产品治疗,生产成功率达到了90%以上。为了支持在研管线的制备提速,Iovance正在开发三代工艺,可以将时间从22天缩短至16天,同时减少患者的初始肿瘤样本量。提前布设门诊多eMedClub在专业授权治疗中心(ATC),也就是“TIL门诊”方面,现在已有大约30家ATC完成了批准前的入院步骤,以便在批准后使用lifileucel治疗黑色素瘤患者,还有约20家只等上市后的90天内迅速加入,这表明市场对lifileucel的上市表现出强烈的期待和需求。 ▲ 美国ATC门诊分布完善支付和服务eMedClub在定价方面,据电话会议披露AMTAGVI一次治疗费用是51.5万美元(约合人民币370万),且不包含搭配使用的IL-2费用。IL-2作为TIL疗法的重要环节,Iovance自然也早有准备,2023年1月,Iovance以1.667亿英镑的预付款,收购诺华Proleukin的全球权益,不仅获得了可持续的产品收入,也可保证IL-2供应链以及围绕TIL治疗的物流管理,以及与TIL疗法配合使用Proleukin时更低的费用和临床试验成本。目前,一次剂量的Proleukin费用是5855美元。 虽然定价高过CAR-T,但支付端的提前布局与完善可以抵消部分影响。Iovance虽未透露更详细的支付规则,但总体上超过3/4都是由商保、Medicare Part C等付费能力比较强的支付方承担,有望形成与CAR-T类似的覆盖范围。此外,Iovance团队正与ATC合作建立TIL服务线,专门为这款产品开发了"IOVANCE CARES"为符合条件的患者提供共付额支持、经济援助以及旅行和住宿援助等“一条龙”服务,并与支付方合作加快报销速度。鉴于lifileucel在商业化、生产、患者准入和报销方面的大量准备工作,以及晚期黑色素瘤患者缺乏替代选择,lifileucel一经上市将迅速进入美国市场。 ▲ IOVANCE CARES示意图按部就班扩市场eMedClubAmtagvi本次上市获批用于为不可切除或转移性黑色素瘤成年患者治疗。Iovance提到在美国首次上市后,将继续推进lifileucel在全球其他国家,包括欧盟、英国、加拿大、澳大利亚等地区上市,以覆盖更多lifileucel可治疗的患者,预计患者总数增加一倍以上。在提线治疗方面,TILVANCE-301试验中,lifileucel与K药单药头对头,有机会通过TILVANCE-301充分证明自己一线治疗潜力。该队列预计到2028~2030年才能完成。除此之外,针对lifileucel的联合用药与适应症拓展都在同步进行中。联合PD-1(Pembrolizumab)的研究队列IOV-COM-202 COHORT 1A结果显示ORR高达66.7%(8/12)。 ▲ Iovance管线布局波折成功但仍需进步:为后事之师 eMedClubTIL的疗法全称为Tumor-Infiltrating Lymphocyte Therapy,由免疫学之父Steven Rosenberg博士于1979年发现并命名,1986年首次应用于临床,2002年引入淋巴耗竭预处理方案,至此,TIL疗法的理论基础初步构建完成。Iovance耗时35年,经历一波三折终于让lifileucel达成上市的里程碑成就,大都受制于其高度定制化的生产及其先天劣势,这在2019年10月与2021年5月,Iovance连续两次被FDA要求提供更多有关于效力分析的额外数据就可见一斑,2023年9月第三次推迟因FDA自身监管资源不足,说到底还是需要更多时间验证其分析验证信息和可比性数据,以便后续应用于监管。Lifileucel的成功上市为后续TIL疗法的申报处理提供了宝贵的经验。但TIL疗法乃至整个细胞治疗产品仍处于发展早期,Iovance深知在做产品方面不进则退的道理,早早布局了对产品进行优化的战略,通过上述的第三代生产技术提高可及性,并通过基因编辑等手段不断突破TIL本身的限制等,都进一步表明了在TIL赛道进行差异化布局的重要性。 ▲ Iovance下一代TIL战略TIL疗法具有特异性高、安全窗口宽、识别靶点广、肿瘤趋向能力强、持续时间长等优点,相较于其他疗法而言,TIL疗法更适合多种类型的实体瘤治疗。然而,TIL的生产体系甚至较CAR-T产品还要复杂得多,生产成本高、体内持久性弱、对IL-2依赖度高、肿瘤微环境免疫抑制等诸多痛点,也是整个TIL疗法赛道亟需攻克的难题。从安全性上来说,鉴于高剂量IL-2带来的毒性及其在TIL治疗中的作用尚未完全明了,开发替代策略以提高TIL疗法的临床可行性和扩大其适用人群成为了研究的重要方向。全球首款无需清淋、无需IL-2注射的TIL细胞新药来自君赛生物,这也代表着TIL疗法赛道的国内企业具备在国际水平同台竞技的创新能力与技术实力。从有效性而言,利用基因编辑技术完善现并突破现有TIL疗法的不足也是一条注定多彩的创新之路。沙砾生物开发表达膜结合细胞因子的下一代基因编辑型TIL产品,美国Obsidian公司开发具有可调控膜结合IL-5装甲的TIL(cytoTIL)等都是在探索TIL疗法未来发展的可能性。目前TIL在黑色素瘤、肺癌、宫颈癌、乳腺癌等领域的研究取得了不俗的数据,但肝癌方面的研究成功却凤毛麟角,究其原因,肝部肿瘤环境更为复杂,其他细胞疗法乃至化药也少有突破。这也给具有高度多样性、优异的浸润肿瘤部位的能力以及低毒性等突出优势的TIL疗法更大的发挥空间。全球首款进入临床阶段针对肝癌的TIL细胞治疗药品是来自百吉生物独创产品BST02,目前其针对所有类型的肝癌(包括肝细胞癌和胆管癌)的新药临床申请已经获得中美双批,及美国快速通道资格,目前正在国内外开展1期临床。这也是首个取得中美IND双批件的TIL产品,在全球化市场布局方面也走在前列。从适应症方面思考,在机制上创新不仅需要勇气,更需要技术积累。百吉生物BST02终产品细胞呈现出高记忆T细胞、低调节型T细胞比例的表型,在体内外的肿瘤杀伤能力更具持续性。在此基础上,给予低剂量的白介素-2伴随用药即可显著激活抗肿瘤功效,做到了在差异化布局适应症的同时注重兼顾有效性和安全性。总的来说,就是以“没有特定靶点”覆盖更多更广的适应症,以“来自肿瘤微环境”克服肿瘤微环境的限制,所谓见招拆招,不过是对已有问题针对性提供解决方案,在技术上差异化布局的结果。与此同时,迭代更新生产技术,以从根本上提高产品可及性也是TIL疗法未来发展的必经之路。上述百吉生物的BST02为可冻存产品,克服了生产与临床中心的地域限制,为医药供给和用药成本、生产周期等可及性方面打下了坚实的基础,有望成为新一代TIL疗法的重要生力军。当前,CAR-T疗法已经在血液瘤领域实现了从0到10的蜕变,而TIL企业则在固有的优势与缺陷下,多番改良与尝试,发展出了自己在适应症、安全性、可及性全方位的不可替代性优势,即将走出独属于TIL疗法的康庄大道。更为安全有效的新一代TIL疗法已蓄势待发,在进度上国内外企业也可谓齐头并进,唯有创新技术与思路是实现弯道超车,避免内卷的不二选择。免责声明“药渡”公众号所转载该篇文章来源于其他公众号平台,主要目的在于分享行业相关知识,传递当前最新资讯。图片、文章版权均属于原作者所有,如有侵权,请及时告知,我们会在24小时内删除相关信息。微信公众号的推送规则又双叒叕改啦,如果您不点个“在看”或者没设为"星标",我们可能就消散在茫茫文海之中~点这里,千万不要错过药渡的最新消息哦!
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