First Class

本届大会以“共建创新生态 共赢产业未来”为主题，聚焦生物医药出海与国际化创新、创新药投融资、医疗器械等产业发展风向标，打造“高端化、国际化、专业化、立体化”的年度盛会。 头对头结果本身就是最好的迭代。而一哥这次玩了一招移花接木。 康方生物在头对头数据公布之前股价在40-50港元区间内，头对头顶线数据公布之后，股价一周之内突破了70港元。一切预期，在那一刻得到了印证。在此前几年以fast follow著称的医药一哥恒瑞，自然也希望以头对头证明自身“fast follow”的价值，从卡瑞丽珠单抗＋法米替尼头对头K药，到最近刚官宣的HRS5965头对头依库珠单抗。 从垂直度角度来说，这是补体药物领域中国创新药一次巨大的突破，用头对头的方式鼓起勇气去迭代上一代的爆款单品。从更大的格局来看，老药如果要迭代新药，三期对照试验的头对头设计正愈发盛行，一个HR值，正成为检验创新药效果的金标准。而头对头试验中对照组，也愈发新颖。这也证明着现在的药物，迭代速度在不断加快。 更有意思的是，一哥这次的临床III期，是在临床试验获批才五个月后，就官宣的。 1 补体——从依库珠单抗到伊普可泮 补体系统是免疫系统的重要组成，但补体系统的紊乱，就会造成一系列的免疫效应的紊乱。 如图所致，补体系统主要氛围三种途径：经典途径，凝集素途径和旁路途径——三者最终都指向C3，C3经过C5转化酶成为C5，C5是补体中主要发挥作用的蛋白，其最终将形成膜攻击复合物，来促进靶细胞的裂解。 （图片来源：国金证券研究所） 而正如自免疾病的免疫细胞过度杀伤类似，如果补体系统过于活跃或者说错误识别，就会导致对人体正常细胞造成杀伤。因此，可以通过抑制补体系统中的通路，来抑制补体系统对人体细胞的杀伤。而初代的补体药物，大部分是针对C5蛋白来抑制的。依库珠单抗（Soliris）便是早期药物的代表，它主要的机制是与补体蛋白C5结合，阻止C5被酶C5转化酶裂解成C5a和C5b，从而抑制之后的级联杀伤反应。该药最为经典的适应症是罕见病是阵发性睡眠性血红蛋白尿症（PNH）和非典型溶血性尿毒症综合征（aHUS），2018年在国内获批。 但C5抑制剂作为初代品，有其自身的缺陷：在临床中，C5补体抑制剂无法抑制血管外溶血，部分患者还可能出现残留的血管内溶血，此外，像依库珠单抗这类大分子药物，大部分是以静脉滴注的形式给药，给药方式没有小分子药物便捷。因此，随着人们对补体系统的研究更为深入，新一代的补体药物带着全新的机制在向临床走来。目前新一代补体的趋势之一是B因子抑制。B因子相比于C5相比更加上游，从机制上来说，特异性和选择性更强。从用药角度来说，B因子抑制剂被做成了口服的形式，给药便利性大幅度提升。 目前，诺华的B因子抑制剂伊普可泮已经商业化，获批适应症是补体疾病中最经典的PNH。根据机构Evaluate Pharma预测，该药的峰值将超过9亿美元。 但这个市场的价值远远不止9亿美元，目前光是依库珠单抗，它2024年H1的销售额就达到了18亿美元，且同比增长了32%，增长速度来看还远没有到平台期。前一代重磅炸弹的广阔市场，都是后一代新兴管线巨大的迭代潜力空间。 2 同款管线临床数据已得到验证 HRS5965的情况非常有意思，恒瑞将它做成了片剂和胶囊的两种形式，其片剂形式最早在2022年8月获批了针对肾病方面的临床试验，在2023年3月获批了针对溶血贫血相关适应症（PNH等）的临床试验。而其胶囊剂型直到今年5月份才获批临床。 但是，这次III期的头对头是用刚获批临床的胶囊剂型去和依库珠单抗去头对头，这算是恒瑞用的非常好的一招移花接木：用片剂去做开拓，再替换把握最高的剂型去上III期头对头临床。 这当然在创新药临床试验中是非常罕见的情况，可能也只有一哥这样的体量才有话语权去和CDE单独沟通开绿色通道。 目前，无论是IgA肾病还是PNH等溶血适应症，恒瑞还没有披露临床结果的数据。不过，可以从同类药物的情况来剖析此类药物的治疗潜力。 伊普可泮在该适应症上的III期临床试验名为APPOINT-PNH，与HRS5965不同，伊普可泮作为开拓者，在设计上更为小心翼翼，做的是单臂试验。目前临床试验的积极结果已经发表在顶尖医学期刊《新英格兰医学杂志》(IF超过70)。 PNH这种适应症的底层逻辑是溶血，因此判断患者的严重程度的金指标是血红蛋白水平。基于此逻辑，本次临床设计的主要终点为24周以内在不输注红细胞（RBCT）情况下达到血红蛋白水平较基线升高≥2g/dl的患者比例。比例越高，说明该药物的疗效能够让数量越多的患者抑制溶血，实现血红蛋白回升。 （图片来源：Risitano AM, et al. 2023 EBMT. OS12-06.） 根据2023年EBMT（欧洲血液与骨髓移植学会）上公布的顶线数据，在40例此前没有经过补体治疗的患者中，诊断后平均时间为4.7年，主要终点上33例患者可以评估疗效，共有31例患者达到了临床试验终点：即血红蛋白水平较基线升高≥2g/d，比例达到了92.2%。此外，在次要终点上，40名患者均达到了避免输血的效果。 在之后发表的文章《Oral Iptacopan Monotherapy in Paroxysmal Nocturnal Hemoglobinuria》中，数据有了更加详实的对比：在另一项研究APPLY-PNH中，显示了伊普西泮和C5抗体对比的疗效差异：本次研究主要终点仍然是不输注红细胞（RBCT）情况下达到血红蛋白水平较基线升高≥2g/dl的患者比例。伊普西泮组的比例达到了82%，而C5抗体的比例仅为2%。毫不夸张的说，这已经在疗效上形成了降维打击的势头。 （图片来源：《Oral Iptacopan Monotherapy in Paroxysmal Nocturnal Hemoglobinuria》） 恒瑞开展本次III期临床头对头，在很大程度上是在看到了伊普西泮临床数据的优异上，使其自身的信心倍增。 3 恒瑞的头对头——移花接木推进度 最近几年，头对头已经成为了国内后发药企证明自身药物疗效的最好利器。III期临床的结果一发布，便可以直接根据HR的数据直观看到新一代药物和前代药物的疗效差异程度。可以说，头对头数据的差异化本身，就已经是对前一代药物的最直观迭代。此后的商业化市场的迭代，都是在数据差异化之上水到渠成的事情。 其中最为流行的自然是新一代双抗或者联用疗法与K药的头对头，康方已经把这条路走通，而康方后面也在进行着AK112与替雷利珠单抗的头对头III期临床。恒瑞方面则在做PD-1＋法米替尼这类小分子联用和K药的头对头试验。 对于头对头III期临床而言，最为重要的自然是确定性，要有足够的把握，才敢去和上一代的主流重磅炸弹们硬碰硬，前面需要经过早期临床数据的验证。但这对于做fast follow的大型药企而言，除了确定性之外，更加需要的是时间，要尽可能缩短与first in class之间的时间差。从而抢占更大的市场。这也是恒瑞此次三期临床操作值得拆解的点所在。 PNH药物的III期临床是在2022年10月才得到初步验证的，主要是通过APPLY-PNH这项III期临床评估接受过C5抗体治疗后患者残留性贫血的疗效。也是在APPLY-PNH中，进行了伊普西泮和C5抗体的对照，确定性在那时候变得清晰起来。 而恒瑞在看到确定性之后，通过自身的强大渠道与CDE谈判，胶囊刚获批临床，便移花接木直接上III期临床，从而大大缩短了与first in class之间的差距。这便是中国本土大型药企做fast follow的优势所在，这种高端操作，可能也只有一哥等少数几家巨头能玩。 这样的战略操作无疑是利好恒瑞这样的和CDE有谈判空间的大型药企的，对fast follow去快速抢占市场空间有非常大的优势，并且恒瑞的fast follow进医保也速度相对较快，未来的商业化放量，可以给出较为乐观的预期。 而从另外的角度来说，现在的药物迭代速度也在越来越快，正是新款疗法的井喷期，诸多药企做头对头，也愈发大胆起来。强生的埃万妥单抗敢直接联用拉泽替尼去硬刚王者奥希替尼，并且揭盲成功开出差异化数据。 而其它领域趋势目前这种趋势也渐为明朗：Dupixent在2017年获得FDA批准，是自免领域的新晋王者：2023年销售额已经达到116亿美元。但在今年的LEVEL UP头对头临床试验结果中，中重度皮炎适应症方面，艾伯维的JAK1抑制剂Rinvoq显示出了优于Dupixent的疗效。 此前，Cantor Fitzgerald分析师Josh Schimmer预计，到2030年，Dupixent的销售潜力将超过200亿美元。现在，伴随着头对头试验被击败，对Dupixent的销售预期也在随着下调。 更快的迭代，意味着更为激烈的竞争，之前一款药物例如修美乐可以占领一个大领域十年，如今会越来越难。但正如前文所说，对于恒瑞这样专注fast follow的大型药企而言，快速的迭代对于其而言是利好。 未来，也值得期待一哥的更多临床加速推进度操作。但是，仍然应该把HRS5965的数据差异化放在首位。 结语：头对头数据本身就是最好的迭代。但在这个管线井喷的时代里，无论如何头对头，数据的确定性始终都在第一位。对于临床数据对股价弹性大的药企而言，无论怎么设计临床，最终都应该以确定性为首位，差异化的数据本身，或许会比进度更重要。 同写意媒体矩阵，欢迎关注↓↓↓

First in Class类新药开发绝非易事，内外部的经验皆可借鉴。【First in Class类新药开发系列】将通过一些案例的介绍，希望能够给国内生物医药公司First in Class类新药开发提供经验和思考。 70年来精神分裂症First in Class新药KarXT即将于今年9月底获得FDA批准！ KarXT是由xanomeline（一种新型毒蕈碱乙酰胆碱受体激动剂）和曲司氯铵（一种FDA批准上市的毒蕈碱受体拮抗剂）组成，已证明不会进入中枢神经系统。 百时美施贵宝于2023年12月收购Karuna Therapeutics获得的用于治疗成人精神分裂症新药KarXT有望于2024年9月26日之前获得FDA批准。值得一提的是，再鼎医药在2021年11月与Karuna Therapeutics达成独家许可协议，获得了KarXT在大中华区的权益。 20世纪50年代初，氯丙嗪被意外发现可以用于治疗精神分裂症。在接下来的20年里，研究人员发现，该药物治疗精神分裂症主要通过作用于多巴胺2(D2)受体来减少大脑中的多巴胺，精神分裂症的多巴胺假说于1966年流行起来。 70多年过去了，目前所有获批的抗精神病药物仍然以D2受体为靶点。不幸的是，这些药物会引起各种不良反应，并且不能治疗所有精神分裂症症状。研究表明，会有多达70%的患者停止服用抗精神病药物。尽管新型抗精神病药物非常急需，但患者没有其他更好的选择。 KarXT并非通过阻断D2受体来降低大脑中的多巴胺水平，而是针对与乙酰胆碱结合的毒蕈碱受体。在五种毒蕈碱乙酰胆碱受体中，KarXT针对M1和M4。根据迄今为止的研究，KarXT对M1受体的调节（可增强乙酰胆碱信号传导）似乎可以带来认知益处，因为M1受体在大脑中对学习和记忆很重要的区域（如海马体）和前额叶皮质中的执行功能有表达。另一方面，对M4受体的调节会产生抗精神病作用，因为它们在与感知相关的大脑区域中有表达。 尽管KarXT等毒蕈碱受体激动剂不会直接阻断多巴胺受体，但研究人员认为，其有益作用源于其调节多巴胺水平的能力。毒蕈碱乙酰胆碱受体不仅通过乙酰胆碱调节多巴胺水平，还通过乙酰胆碱与神经递质γ-氨基丁酸(GABA)和谷氨酸的相互作用调节多巴胺水平。 不同的机制可能意味着患者有更多选择。 如果FDA今年批准百时美施贵宝的抗精神病药物KarXT，这种局面最终可能会改变，该药物模仿神经递质乙酰胆碱并与毒蕈碱乙酰胆碱受体1（M1）和4（M4）结合。 KarXT在3项关键的Ⅲ期临床试验中（EMERGENT-1、2、3）优异的结果也让业界对其顺利获得批准坚信不疑。 在主要终点方面，EMERGENT-3在第五周使KarXT的阳性和阴性症状量表(PANSS)总分降低了8.4分，略低于EMERGENT-2中的9.6分和EMERGENT-1的11.6分。 在次要终点方面，与安慰剂相比，EMERGENT-3研究中KarXT治疗在第五周使PANSS阳性分量表评分降低了3.5分，高于EMERGENT-2中降低的2.9分和EMERGENT-1中降低的3.2分。 尽管EMERGENT-3研究中KarXT未达到阴性症状终点（在第四周时，显示出PANSS阴性分量表分数的统计学显著性减少，第五周时终点未达标似乎是由于安慰剂组的差异造成的），而之前的研究EMERGENT-1和EMERGENT-2达到了该终点；然而，这不会影响其在更广泛的精神分裂症适应症中获批的可能性。 值得注意的是，KarXT显示出快速起效，早在第二周就观察到了统计学上显着的效果，并且在第一周有分离趋势。 在安全性方面，EMERGENT-3研究中治疗组的停药率高于EMERGENT-2（37%比25%）；然而，安慰剂组的停药率也更高（29%比21%）。EMERGENT-3研究中因治疗出现的不良事件而停药的人数（KarXT为6%，安慰剂为5%）与EMERGENT-2相当（KarXT为7%，安慰剂为6%）。这些比率与其他非典型抗精神病药物的试验一致，不会对药物的潜力产生负面影响。 而且在长期开放标签试验的中期汇总分析表明，在52周的试验中，门诊精神分裂症患者对KarXT的耐受性普遍良好。 由于缺乏头对头试验，有研究进行了网络荟萃分析（Doi：10.18553/jmcp.2024.30.6.624），以间接比较KarXT与3种第二代抗精神病药物（阿立哌唑、利培酮和奥氮平）。 与安慰剂相比，所有干预措施均显示PANSS总分和PANSS反应显著改善。然而，KarXT和3种抗精神病药物在任一结果上均无显著差异。与奥氮平和利培酮相比，KarXT导致的体重增加显著减少，但与阿立哌唑相比差异不大。相比之下，KarXT的全因停药率显著高于奥氮平和利培酮。 继KarXT之后，其他针对毒蕈碱乙酰胆碱受体治疗精神分裂症的药物也正在开发中。Cerevel、Neumora和Neurocrine Biosciences等公司都在进行临床试验靶向M4受体的药物。虽然所有这些药物都作用于M4，但它们的作用机制不同；KarXT和Neurocrine Biosciences的药物是激动剂，而Cerevel和Neumora的药物是正向变构调节剂。 然而，精神分裂症需要更多具有新颖和不同作用机制的新药物。其中默沙东正在开发进入Ⅱb期临床试验的磷酸二酯酶10A (PDE10A) 抑制剂就是典型例子。 备注：本文已刊载《医药经济报》有删改。 敬请期待下一期【First in Class类新药开发系列】：First in Class精神分裂靶点PDE10A“三连败”后：默沙东MK-8189初步看到更广泛潜力。 “新药前沿”格言 要从挫折中吸取教训克服困难继续向前迈进，而不是害怕失败。 本文由「新药前沿」微信公众号根据公开资料整理编辑，欢迎个人转发至朋友圈。媒体或机构转载授权请在「新药前沿」微信公众号留言公众号名称，审核通过后开通白名单获取转载授权，转载请标识来源。 免责声明：本文仅作信息交流之目的，非投资建议或者治疗方案推荐，「新药前沿」微信公众号不对任何主体因使用本文内容而导致的任何损失承担责任。 限于作者水平和专业知识所限，如有谬误，欢迎指正！

First in Class类新药开发绝非易事，内外部的经验皆可借鉴。【First in Class类新药开发系列】将通过一些案例的介绍，希望能够给国内生物医药公司First in Class类新药开发提供经验和思考。 通过将临床试验结果与非临床数据相结合，毒理学专家可以改进初步评估，并更好地预测药物的长期效应。 百时美施贵宝公司（BMS）负责毒理学发现的科学副总裁Myrtle Davis最近接受自生命科学媒体DDN采访，对BMS新药开发的早期毒理学评估发表重要见解，摘译供国内同行参考。 BMS 如何评估新分子的毒理学特征？ 新药发现始于靶点。疾病研究者关注的是靶点如何导致疾病。我们则反其道而行之，关注靶点在健康组织或细胞中的作用，以及如果该作用受到损害会发生什么。然后，我们对调节正常组织中的靶点是否会导致毒性进行测试。该项工作一直持续到临床开发的Ⅲ期，在这一阶段，我们会监测治疗数月或体外暴露后可能出现的毒性，与临床数据一起建立不良反应的证据。例如，二酰甘油激酶是我们最近研究的靶点之一。我们确定了这种蛋白在正常细胞中的作用，并进行了实验，以了解调节这种蛋白是否会使这些细胞功能失调。一旦我们选中了一个有希望的分子，我们就开始进行早期药物开发研究，以支持Ⅰ期试验，这有助于我们确定给药时间表。我们还确定了监测不良反应的生物标志物，并成功实施。 毒性评估中使用哪些类型的体外试验？ 一旦我们知道靶点表达部位，下一步就是确定表达靶点的特定细胞。然后，我们使用体外检测系统来评估在生理相关背景下调节靶点的效果。这些细胞培养实验，无论是三维、二维还是使用组织切片，都是为了模拟我们在体内的预期效果。我们使用各种检测方法，每种方法都是为回答特定问题和确保生理相关性而量身定制的，从简单的细胞活性到复杂的通路分析，不一而足。 如何决定何时从体外实验转向体内实验？ 转入体内研究取决于是否存在我们无法在体外解决的问题，而且会有几个。我们会根据生理机能以及目标物在组织和细胞中的正常作用来做出决定。另一个影响因素是监管机构的预期。如果有相关的人体安全性评估模型，我们就必须利用它来了解潜在的责任、毒性、风险和其他问题。 如何评估新药的潜在长期效果？ 根据早期的体外或其他短期系统预测长期结果非常具有挑战性。不过，我们可以利用疫苗不良反应报告系统(VAERS)和我们的勤勉任务等警惕性高的系统来监测患者在临床中的疗效。临床数据是了解长期可能发生的情况的最佳途径。我们的重点是利用Ⅰ、Ⅱ和Ⅲ 期临床试验的临床结果来预测治疗两三年后可能发生的情况。然后，我们将这些信息带回早期发现中，以完善我们的模型，提高我们的预测能力。 如何在毒理学评估中使用预测毒理学？ “预测” 这个词是我们非常愿意使用的一个词。对于预测模型，我们正在努力整合所有可用数据，包括临床数据。我们利用先进的技术收集和整合这些信息，从而分析和识别潜在的模式，帮助我们预见未来的结果。这一过程的一个关键方面是模型验证。为了做出可靠的预测，我们需要足够的数据来验证我们的模型，无论是在临床环境中还是在早期阶段。这包括将预测结果与实际结果进行比较，以确保模型的准确性。这很令人兴奋，因为我们拥有如此多的数据，而新技术让我们能够看到有助于我们进行预测的模式。 你们是如何利用人工智能（AI）和机器学习来确定毒性的？ 我们建立了能够从数据中学习的机器学习模型。然后，培训我们的毒理学专家，让他们从这些机器解构的复杂数据源中做出决策。例如，我们正在使用人工智能来减少我们所需的研究数量。我们的化学小组专注于对分子的分子特征进行快速的In silico评估。在不合成任何东西的情况下，我们就能确定影响体内药代动力学和毒性的特征。在病理学领域，人工智能可以帮助快速将切片图像归类为正常或异常。这加快了病理学家的诊断速度。我们很早就实现了组织学和发现毒理学数据的数字化，从而能够应用深度神经网络算法来协助病理学家，并确定这些网络的局限性。我们的早期数字化意味着我们拥有大量数据供算法学习，这有助于我们更快地取得进展。 您认为毒理学领域还有哪些新趋势会影响药物开发？ 我们目前正在研究空间转录组学，并发现它非常强大。它能让我们看到每个细胞内的基因特征，为我们提供信息图谱。例如，当我们需要知道某个靶点表达部位时，我们不再需要进行实验，只需参考这一数据源即可。空间转录组学能帮助我们了解靶点的位置，以及通路对其他细胞的影响。这种能力为我们提出了可以在In silico中探索的问题。此外，我还看到了定量结构-活性关系（QSAR）方法与其他人工智能技术相结合的令人印象深刻的应用。传统的 QSAR 模型在与这些新方法结合后，展现出令人难以置信的前景。我们正密切关注如何在 BMS 使用这些先进技术。 在帮助描述新药毒性特征的过程中，最有成就感的部分是什么？ 患者的经验是我们的指路明灯。我们知道，任何预测都不是绝对的，任何技术都无法单独解决所有问题和回答所有疑问。当我们进入Ⅰ 期或Ⅱ期试验时，如果我们选择的剂量被证明是准确的，我们就能在首次给药中避免不良反应。这就证明我们选择了一个有前途的分子，可以继续向前推进。回顾过去的药物，我们会发现不良反应非常明显的病例，就患者体验而言，往往并不比疾病本身好多少。我的满足感来自于听到病人说：“你们的药物是可控的，我一直都很好”。知道我们的工作有助于改善患者的就医体验，这种满足感令人难以置信。 本文摘摘译自生命科学媒体DDN “新药前沿”格言 在大型公司，如果一个想法卡在了其中的某一层，那么它就完了。这与创业公司恰恰相反。 往期推荐 01 First in Class心衰靶点RXFP1诺华、BMS失利后，礼来、AZ继续前行 02 让癌细胞分裂时“毙命”，KIF18A靶点启航 本文由「新药前沿」微信公众号根据公开资料整理编辑，欢迎个人转发至朋友圈。媒体或机构转载授权请在「新药前沿」微信公众号留言公众号名称，审核通过后开通白名单获取转载授权，转载请标识来源。 免责声明：本文仅作信息交流之目的，非投资建议或者治疗方案推荐，「新药前沿」微信公众号不对任何主体因使用本文内容而导致的任何损失承担责任。 限于作者水平和专业知识所限，如有谬误，欢迎指正！