First Class

01. 背景简介2016年，日本制药巨头安斯泰来（Astellas）以12.8亿欧元完成对德国生物技术公司Ganymed的收购，其核心资产为全球首个靶向claudin 18.2（CLDN18.2）的单克隆抗体IMAB362（Zolbetuximab，claudiximab）。作为first-in-class的创新疗法，Zolbetuximab是一种嵌合型IgG1单抗，通过特异性结合肿瘤细胞表面的CLDN18.2，诱导抗体依赖性细胞介导的细胞毒性（ADCC）和补体依赖性细胞毒性（CDC），招募免疫细胞杀伤肿瘤。此次收购不仅标志着CLDN18.2靶点从学术研究向临床转化的关键突破，更奠定了安斯泰来在胃癌靶向治疗领域的领先地位。图片源自：Nat Rev Clin Oncol. 2024 May;21(5):354-369. 在CLDN18.2靶向治疗领域取得重要突破的Zolbetuximab（商品名：VYLOY）抗体药物，正式于2024年迎来全球市场准入的关键进展。3月26日，日本厚生劳动省率先批准该药物用于Claudin 18.2（CLDN18.2）阳性、不可切除晚期或复发性胃癌的治疗，标志着全球首个CLDN18.2靶向治疗药物正式问世。随后，该药物于同年10月18日再获美国FDA批准，适应症扩展为CLDN18.2阳性、HER2阴性的局部晚期不可切除或转移性胃癌/胃食管结合部（GEJ）腺癌患者的一线治疗，由此成为美国市场首个CLDN18.2靶向抗体药物。这两项里程碑式审批不仅验证了CLDN18.2作为实体瘤治疗新靶点的临床价值，更为晚期胃癌患者提供了精准治疗的全新选择。2016年Ganymed公司被收购之际，其研发管线中除已进入临床阶段的IMAB362外，同样具有创新价值的是靶向Claudin 6（CLDN6）的首创抗体IMAB027——该候选药物当时正处于I期临床试验阶段。作为Claudin蛋白家族27个成员中的关键成员，CLDN6通过形成四跨膜蛋白结构维系细胞间紧密连接，在维持细胞极性和上皮屏障的通透性中发挥重要作用。该蛋白编码基因定位于16p13.3染色体，其分子量介于20-40 kDa，具有典型的四次跨膜拓扑结构：包含两个功能性细胞外环（ECL1/ECL2）以及位于胞内的N端和C端结构域。从表达谱特征来看，CLDN6属于典型的癌胚抗原，在正常成人组织中呈表观遗传沉默状态，但在胚胎发育阶段却呈现功能性高表达。这种严格的时空表达调控机制，使其在多种实体瘤（如卵巢癌、睾丸癌、子宫内膜癌等）中异常激活的特性更具治疗靶向价值——肿瘤特异性表达的生物学特征，结合其位于细胞膜表面的抗原暴露优势，共同奠定了CLDN6作为新型免疫治疗靶点的理论基础。02. First in class的CLDN6初登场IMAB027是一种针对Claudin 6（CLDN6）的首创单克隆抗体，CLDN6是一种特异性表达于癌细胞的胚胎紧密连接蛋白和癌症干细胞标志物，在超过55%的卵巢癌（OC）及其他多种癌症中均有表达。在一项首次人体、开放标签、剂量递增的I/II期临床试验（NCT02054351）中，研究评估了作为CLDN6靶向治疗领域的先行者，Ganymed公司开发的first-in-class单抗IMAB027（ASP1650）曾引发行业高度关注。该药物在临床推进阶段相继完成2项临床研究（NCT02054351和NCT03760081）。然而在2022年11月，安斯泰来公布的关键数据显示：尽管IMAB027表现出可接受的安全性特征，但在主要疗效终点（客观缓解率）上未达到预设阈值，独立数据监察委员会评估认为其未显示出具有临床意义的治疗获益。基于此，安斯泰来宣布终止该药物的全球临床开发计划。此次研发折戟虽令人遗憾，但相关临床数据为解析CLDN6靶点的生物学复杂性及优化后续药物开发策略提供了重要参考。IMAB027的I期临床研究（NCT02054351）是首次人体试验（FIH），采用剂量递增（Dose Escalation）和剂量探索（Dose Finding）设计，核心目标是评估IMAB027在人体内的安全性、耐受性、药代动力学（PK）特征以及初步抗肿瘤活性。2015年5月，Ganymed公司在ASCO会议公布了IMAB027的研究结果，截至2014年8月15日，共纳入12名患者，分别接受100、300、600或1000 mg/m²剂量的IMAB027治疗，每3周一次，直至疾病进展。患者的中位年龄为64岁，均为铂耐药疾病，且中位接受过4线既往化疗。研究中所有剂量水平的IMAB027均显示出良好的安全性和耐受性，未观察到剂量限制性毒性（DLT），最大耐受剂量（MTD）尚未达到。在记录的108起不良事件（AE）中，103起为1-2级（其中1级AE 82起，2级AE 21起），5起为3-4级（其中3级AE 4起，4级AE 1起）。研究者判断29起AE与IMAB027相关（其中1级AE 22起，2级AE 6起，3级AE 1起）。此外，1例患者报告了5起严重不良事件（SAE），包括1起2级过敏反应（研究药物相关）。此外已观察到IMAB027的初步临床疗效。基于这些初步I期数据，IMAB027可能为复发性晚期卵巢癌患者提供一种安全且耐受性良好的治疗选择，值得进一步临床研究。IMAB027的II期临床研究（NCT03760081）开放标签、单臂、多中心研究，旨在验证靶向其针对铂类化疗耐药或复发的男性生殖细胞肿瘤患者，探索单药治疗的潜力和安全性。2022年6月，关于ASP1650在复发性或难治性生殖细胞肿瘤（GCT）男性患者中的II期临床研究结果正式发表在《Investigational New Drugs》期刊。研究共纳入19名患者，未观察到剂量限制性毒性（DLT），确定了每2周1500 mg/m²的推荐II期剂量（RP2D）。然而，在治疗过程中，未观察到部分或完全缓解，总体反应率（ORR）为0%，中位无进展生存期（PFS）仅为1.18个月。尽管93.8%的患者存档肿瘤组织中检测到Claudin 6阳性表达，但ASP1650单药治疗未能显示出显著的临床疗效。安全性方面：ASP1650耐受性良好，36.8%的患者出现与药物相关的治疗相关不良事件，5.3%的患者出现与药物相关的严重治疗相关不良事件。根据研究方案，由于RP2D组中至少需要2个客观反应才能进入第二阶段研究，因此研究在第一阶段结束后终止。1. 第一部分（安全性导入期）：目的是确定ASP1650的推荐II期剂量（RP2D）。初始剂量在3名患者中进行评估，如果耐受良好，则根据贝叶斯最优区间设计进入下一个剂量水平。2. 第二部分（II期研究）：在RP2D确定后，最多可纳入34名患者，主要终点是确认的总体反应率（ORR）。研究采用Simon两阶段设计，允许在早期终止。如果在第一阶段的13名患者中观察到≤1例反应，则研究将终止。3. 治疗方案：ASP1650每2周静脉注射一次，最多12个周期。03. IMAB027衍生的核药表现2025年2月，中国工程物理研究院核物理与化学研究所杨宇川研究员和绵阳市中心医院杜小波教授为共同通讯作者在核医学顶级期刊《J Nucl Med》（中科院/JCR Q1区，IF=9.1）在线发表题为“177Lu-Labeled Anticlaudin 6 Monoclonal Antibody for Targeted Therapy in Esophageal Cancer”的研究结果。该研究立足于临床诊疗需求，首次针对食管癌患者开展了大规模样本的真实世界研究，系统分析了Claudin 6在食管癌中的表达水平。在此基础上，基于CLDN6的高表达特性，研究团队利用前文提到的人源化单克隆抗体IMAB027，分别与89Zr和177Lu放射性核素结合，开发了用于PET成像的[89Zr]Zr-DFO-IMAB027和用于治疗的[177Lu]Lu-DOTA-IMAB027。这一成果不仅为食管癌的精准诊断和靶向治疗提供了新的策略，更展现出巨大的临床转化潜力，有望为食管癌患者带来新的治疗希望。研究首先通过两个食管癌数据集（n=436）和109例食管癌患者的回顾性分析，评估了CLDN6在食管癌中的表达情况。结果显示，CLDN6在食管癌组织中的表达显著高于正常食管组织（79.8% vs. 0%），提示CLDN6可作为食管癌的诊断和治疗靶点。图1展示了CLDN6在食管癌中的表达分析通过高效液相色谱（HPLC）和薄层色谱（TLC）验证了标记产物的放射化学纯度和稳定性，结果显示两种药物的放射化学纯度均大于99%，且在体外稳定性良好。在TE-1-CLDN6荷瘤模型中，[89Zr]Zr-DFO-IMAB027显示出对CLDN6高表达肿瘤的高效成像能力，而[177Lu]Lu-DOTA-IMAB027则在治疗实验中表现出显著的肿瘤抑制效果。在11.1 MBq剂量组中，[177Lu]Lu-DOTA-IMAB027的肿瘤生长抑制率（TGI%）达到了101.74%，显示出高效的抗肿瘤作用。此外，在患者来源异种移植（PDX）模型中，两种剂量（3.7 MBq和11.1 MBq）的[177Lu]Lu-DOTA-IMAB027均显著抑制了肿瘤生长，且未观察到明显的体重下降或血液毒性。图3展示了放射性药物的体内实验结果总之，本研究不仅证实了CLDN6在食管癌中的高表达特性，还通过PET成像和放射性药物治疗实验，展示了CLDN6靶向治疗的潜力。[89Zr]Zr-DFO-IMAB027和[177Lu]Lu-DOTA-IMAB027的成功应用为食管癌的精准诊断和治疗提供了新的思路。这种基于CLDN6靶点的放射性药物治疗策略有望进一步拓展到其他CLDN6高表达的肿瘤类型，如卵巢癌、乳腺癌和胃癌等。04. 小结根据现有资料，针对CLDN6靶点开发的药物主要包括抗体药物偶联物（ADC）、单克隆抗体、双特异性抗体和嵌合抗原受体T细胞免疫疗法（CAR-T）等，以下仅做部分介绍：★ADC：TORL-1-23是由TORL Biotherapeutics开发，通过靶向CLDN6递送微管蛋白抑制剂，针对卵巢癌、非小细胞肺癌等实体瘤，已进入临床2期，耐受性良好且显示出抗肿瘤活性，在治疗CLDN6阳性铂耐药卵巢癌的II期研究（NCT05262530）中显著优于传统化疗方案；第一三共的DS-9606于2022年进入临床I期研究，在2024年ESMO会议上公布的I期临床数据显示，其在剂量≥0.072 mg/kg时观察到初步疗效。在53名接受过多线治疗的肿瘤患者中（包括卵巢癌、生殖细胞瘤、胃/食管癌、非小细胞肺癌等多种癌症类型），有4人（GCT 2人、胃/食管癌和非小细胞肺癌各1人）确认了客观缓解。特别是在7名可评估的生殖细胞瘤患者中，两名确认客观缓解的患者持续治疗超过6个月。尽管DS-9606显示出一定的疗效，但其响应率在卵巢癌这一主要适应症上相对较低，卵巢癌亚组（n=18）未观察到客观缓解，可能与CLDN6异质性表达（仅38.9%患者为CLDN6 2+/3+）相关，需优化患者筛选策略。★双特异性抗体：BNT-142（靶点：CD3 x CLDN6）：BioNTech的双特异性T细胞结合剂，激活T细胞杀伤CLDN6+肿瘤，针对非小细胞肺癌、睾丸癌等，处于临床1/2期；CTIM-76（靶点：CD3 x CLDN6）可通过同时结合CLDN6和免疫细胞激活抗肿瘤免疫应答，研究重点关注卵巢癌复发人群，采用剂量递增和扩展队列设计，以确定最大耐受剂量（MTD）和推荐2期剂量（RP2D）；SAIL66是由中外制药（Chugai Pharmaceutical）开发的新一代CLDN6靶向双特异性抗体，通过其专有的Dual-Ig技术同时结合CD3（激活T细胞杀伤）和CD137（4-1BB，增强T细胞活性和持久性），在临床前研究中表现出对CLDN6的高选择性及优于传统T细胞接合剂的抗肿瘤活性，目前针对CLDN6阳性实体瘤（如卵巢癌、睾丸癌）的I期临床试验正在进行中；XmAb541（靶点：CD3 x CLDN6）：Xencor的双抗，针对生殖细胞肿瘤和子宫内膜癌等，临床1期启动中...★CAR-T细胞疗法：BNT-211是BioNTech研发的自体CAR-T细胞疗法，联合CLDN6 mRNA疫苗（CARVac），用于复发/难治性CLDN6+实体瘤（如卵巢癌、睾丸癌），处于临床1/2期，已观察到T细胞扩增和部分缓解。智慧芽检索: ( CLDN6 )CLDN6作为具备高度肿瘤选择性的癌胚抗原，其在卵巢癌、睾丸生殖细胞肿瘤、肺腺癌等实体瘤中呈现特异性高表达特征，且与疾病进展和不良预后呈强相关性。针对该靶点的治疗策略开发，不仅为克服传统疗法耐药性挑战提供了新机制，同时拓展了肿瘤精准治疗的分子边界。从技术演进维度，该领域未来突破或将聚焦四大方向：1. 联合免疫检查点抑制剂重塑免疫微环境；2. 基于双特异性抗体及抗体偶联药物（ADC）的技术迭代实现精准杀伤；3. 多靶点协同作用机制探索（如CLDN6/CD3、CLDN6/4-1BB等）；4. 伴随诊断体系优化与适应症扩展策略。值得关注的是，未来五年内多项关键临床试验数据即将揭盲（包括处于II期阶段的单抗药物TORL-1-23及BNT-142），这些研究结果或将重构CLDN6靶向治疗的价值框架——从当前妇科肿瘤领域（如卵巢癌、子宫内膜癌）及生殖细胞肿瘤的核心适应症，向肝细胞癌、非小细胞肺癌等瘤种延伸，迈向更广阔的实体瘤治疗领域。●核药Nature大子刊：筛选OncoACP3●医学影像AI的过去、现在和未来●97亿元核药新贵：OncoACP3的临床转化研究结果●基于[188Re]Re的新型FAP诊疗核药！声明：本文观点仅代表小核本人，视角局限，欢迎批评指正；如需转载，请务必注明文章作者和来源。如有其它问题，请在本平台留言或联系xiaoheshuoheyao777@163.com，小核将在第一时间处理。内容编辑 | 小核排版设计 | 小核媒体合作 | 科研宣传 | 转载开白xiaoheshuoheyao777（小核微信）

关注并星标CPHI制药在线       后疫情时代的2024转瞬即逝，各大药企纷纷披露财报，肿瘤、自免、代谢等领域成为重磅药物聚集地，名噪一时的新冠疫苗/新冠药物悄然退场。国际的创新药行业在进步，国内的创新药行业不遑多让，一代代制药人前赴后继，奠定了如今的创新氛围。       （一）立项出发点       从2015年的7·22开始至今，国内的创新药行业至今已经走过十年，十年时间，经历了从荒芜到收获、从一无所有到百花齐放、从迷茫彷徨到砥砺前行，中国的创新药行业早已今非昔比。与此同时，行业内关于中国的创新药下一个十年的发展有了新的思考与批判——中国并不缺乏me too甚至me worse的低质化重复性创新，缺少的是First in class和Best in class的源头性和引领性创新。创新药从早期研发到后期上市商业化，绝非易事，高风险、高投入的背后不一定能带来高回报。以史为鉴，从过往的全球畅销药物排名，可以给国内各个创新药企业一定启发，早期的研发立项不应闭门造车，而是要从市场、临床需求、生产工艺、推进效率、供应链管理、商业化能力等角度开展多维思考。以终为始，前期好走的路到了后期可能变得难走（易成药靶点竞争激烈——PD-1、EGFR、HER-2等）；前期难走的路到了后期可能变得好走（小众靶点、对生产工艺要求高的modality等导致后来者难以follow）。       2024年全球畅销药物排名       资料来源：平哥漫谈       （二）重磅炸弹成功史       从2023年和2024年的药物销售数据来看，想成为重磅炸弹，好的疗效、广泛的市场需求、可控的生产成本、灵活的商业化策略，才能登顶宝座。国内的药企在研发立项时，一定要分析国内和国际市场的异同点，抓住市场痛点，国际MNC的成功，离不开其深谙国际市场，国内药企想要成为国际化公司，必须具备国际化视野。肿瘤领域，默沙东的帕博丽珠单抗依靠多适应症布局构建了强大的护城河效应，尽管有后来者发起头对头挑战，也仅能针对具体适应症，K药的多适应症布局策略致使其他follow药物难以撼动其宝座。尽管BMS/小野制药的纳武利尤单抗已经被K药远远甩在身后，但依靠先发优势，依然跻身百亿美元俱乐部；自免领域，艾伯维的修美乐走下神坛、赛诺菲/再生元的度普利尤单抗、强生的乌司奴单抗成为新的佼佼者，后两者均实现两位数同比增长；代谢领域，包括诺和诺德的司美格鲁肽、勃林格殷格翰/礼来的恩格列净，也实现两位数增长。王牌炸弹的成功，离不开上市后的临床再探索——司美格鲁肽不仅获批治疗糖尿病，还拓展至肥胖、心血管风险等适应症；恩格列净除针对糖尿病外，还拓展至心衰、慢性肾病。 销售额超过百亿美元的“超级重磅炸弹”，多数都获批5种以上适应症，有些甚至超过10种。 例如，上一任“药王”修美乐可用于治疗超过10种自免疾病，使其连续11年营收超过百亿美元；现任“药王”K药和O药更是覆盖了20种左右不同癌种，包括度普利尤单抗、乌司奴单抗目前也已经获批治疗5种左右自免疾病。       除了肿瘤和自免，在心血管治疗领域内，老牌抗凝血药物Eliquis（阿哌沙班）同样以超百亿美元的销售额跻身“超级重磅炸弹”之列。抗病毒领域的Biktarvy，是吉利德研发的HIV治疗药物，2023年也以118.5亿美元销售额跻身百亿美元俱乐部。       回顾药王的变迁史，除了现在大家津津乐道的阿达木单抗、帕博丽珠单抗、司美格鲁肽，21世纪初的药王则是立妥普（Lipitor，阿托伐他汀），辉瑞在1999年以18亿美元重金加股份的代价，将原研厂商华纳-兰伯特公司收入囊中，拥有了该款药物的全部权益。事后来看，这笔交易物超所值，立妥普的销售规模从1999年的37.95亿美元一路增长，2003年达到92.31亿美元，2006年达到138.3亿美元的销售峰值，成为世界头号畅销药物，首个年销售额超过120亿美元的药品。1997年-2017年，立妥普累计为辉瑞贡献了超1500亿美元的收入，曾连续7年维持百亿美元销售水平。       花有百日红，药无再巅峰。回顾2024年的全球畅销药物榜单，可以发现曾经的自免王者修美乐已经“跌落神坛”，作为长期霸榜第一的药王，原研厂商艾伯维为修美乐构筑了强大专利保护网，延缓了其产品生命周期曲线变动，尽管后续面对biosimiliar、同靶点/异靶点竞品的冲击，修美乐从早期研发到后期商业化、专利保护的表现依然堪称完美。在20世纪末和21世纪初，自免疾病远没有像如今这样受到重视，很多自免疾病患者面临无药可医的尴尬困境，修美乐的上市，给相当一部分自免患者带来治疗希望，帮助他们缓解疾病带来的困扰。在那个时期，类风湿关节炎、强直性脊柱炎、银屑病等疾病就是“未被满足的临床需求”。创新药的研发立项，抓住不同时期的市场机遇和临床需求，无论外部支付环境再怎么变化，患者对于优质药物的需求永远不会变。多年后的今天，自免已经成为了肿瘤之后的第二大市场，IL-4、IL-17、IL-23多款药物接棒TNF-α成为自免领域的王者，江山代有好药出，各领风骚数余年。       2023年全球畅销药物排名       资料来源：药智网       再回顾2023年的榜单，可以发现诺和诺德的司美格鲁肽（口服+注射所有剂型相加）已经达到200亿美元大关，相较于2022年的109亿美元迎来爆发式增长。司美格鲁肽的成功，则是验证了代谢和慢病管理领域的巨大市场。同时也给整个市场提出一个新命题——当一款严肃医疗的药物（治疗糖尿病）兼具消费医疗属性（减重、体重管理）时，其爆发力远超想象。多元化的商业化渠道、科学合理的商业营销手段、更为广阔的使用人群使得该药物远超一般产品的生命周期曲线（上市之后快速放量），市场是产品最 好的试金石。       诺和诺德在近两年也迎来“幸福的烦恼”，王牌产品司美格鲁肽产能不足，自有产能供不应求，只能依靠收购外部CDMO（康泰伦特）来解决产能问题。客观而言，糖尿病并非新鲜事，糖尿病领域，胰岛素、二甲双胍、DPP-4、SGLT-2等经典药物竞争激烈，司美格鲁肽能够独领风骚在于其靶点GLP-1的特殊性，这种历史级别的机遇可遇不可求，需要创新药公司深耕某一细分领域多年，对疾病的发病机制、靶点的前沿探索、市场的真实需求具有深刻洞察力。在国内，也有诸如甘李药业、通化东宝等公司，深耕糖尿病/代谢领域多年，尽管与诺和诺德存在一定差距，但是钻研精神值得敬佩。       当然，要想研发出重磅炸弹，除了数十年的研发积累和临床洞察力外，有时候也要善于抓住风口和热点，把握特定时代背景下的特殊机遇。2020年-2022年，新冠疫情席卷全球，作为传统疫苗巨头的辉瑞，顶住压力，成功研发出了新冠疫苗BNT+新冠治疗药物P药两款王牌产品，豪取百亿美元的销售额成绩。把时间拨回五年前，面对新冠疫情，不同药企选择了截然不同的研发策略——一部分药企选择坚守自己擅长的领域，专心研发肿瘤、自免、代谢药物，选择不进入新冠领域；一部分药企则是积极把握市场机遇，将公司内部大部分研发资源倾注到新冠项目，当时的市场环境下，试图“毕其功于一役”。客观而言，当时选择进入新冠领域的药企，承担的风险更大，谁都不知道新冠会持续多长时间，也不知道研发出来的药物是否能有对应的市场需求。辉瑞、莫德纳、BioNTech等公司成为了特定时代背景下的幸运儿，来自中国的科兴生物，同样抓住了时代机遇，依靠新冠疫苗一战成名。       2022年全球畅销药物排名       资料来源：医药笔记       （三）科学立项       以终为始，通过分析历年的重磅药物销售数据，可以为国内的创新药企业研发立项提供不少参考思路。在过去的几年中，业内一直有人在争论中国的创新药公司到底坚持去做First in class还是Fast follow，实际上，FIC与Follow策略本身并没有孰优孰劣的说法，更多的是企业从自身技术平台与临床团队优势出发，综合审慎考虑后，采取符合自身发展路径的策略。坚持去做FIC,可能会面临融资难、产品推进难、患者招募难甚至研发失败的风险。基于这个背景，有些企业采取Follow策略，将把握度最高的产品优先推进到上市阶段，有了正式的商业化销售，获取正向的经营现金流，以此来反哺自己的FIC管线，不失为一种好方法。类似于仿制药的“首仿”策略，Follow药物也有“首占”策略。同时，基于围绕现有的重磅药物，开发联合联合疗法clinical better（临床更优），也是Biotech一个好的研发思路——溶瘤病毒、细胞因子、TCE、ADC等新疗法与现有的PD-1药物联用，起到1+1＞2的效果。       合抱之木，生于毫末；九层之台，起于垒土；千里之行，始于足下。即使采取Follow策略，背后也是数十年的耕耘与积淀，科伦博泰TROP2 ADC芦康沙妥珠单抗（sac-TMT,佳泰莱®）、康诺亚IL-4Rα单抗司普奇拜单抗（康悦达）都是代表性的Follow案例，尽管在国际市场上有同类竞品，但在国内市场，就是本土Biotech中最先上市的产品，依靠原研药的市场教育，Follow药物的“首占”策略可以依靠价格优势、CMC工艺等迅速抢占原研药市场，同时为后来的竞争者树立竞争门槛，巩固自身的竞争优势。       2024年部分创新药产品关键里程碑事件       资料来源：动脉网       PPT制药的时代已经结束了，创新药企业的上半场是基于仿制药思路做研发（me too药物泛滥），在未来，创新药企业的下半场已经打响——基于商业化的研发和基于研发的商业化会是未来很长一段时间整个产业界都要深度思考的命题。不同类型的创新药企业有不同的活法，不考虑自身的经营状况和技术实力，盲目跟随他人的发展战略是最大的忌讳。       百济神州依靠高举高打烧钱砸研发的发展战略向BioPharma迈进是特殊时代背景机遇下的幸运产物，后来者几乎无法再复制百济神州当年的发展道路。复宏汉霖依靠“仿创结合”战略，找到了自己的精准定位，左手biosimilar（汉利康、汉曲优、汉达远、汉贝泰），右手fast follow（汉斯状），丰富生物类似药产品管线、抢先布局商业化链路以及搭建治疗体系或许是复宏汉霖作为一家biotech能够与罗氏、齐鲁这类大药企同台竞争的关键。康方生物在HARMONi-2研究中依沃西达到无进展生存期（PFS）的主要终点，依沃西单抗成为全球首个在临床III期单药头对头临床研究中证明疗效显著优于K药的药物。传奇生物的西达基奥仑赛成功出海，成为全球第二款BCMA CAR-T，也验证了创新药出海的必要性和可行性。       在下半场，Fast follow策略将会逐渐转变为“Smart follow”，有选择性和匹配性的跟随策略会是一众Biotech的首选。看到ADC火热就去做ADC，看到双抗火热就去做双抗，看到siRNA火热就去做siRNA，随波逐流的打法很容易使自己变得“泯然众人矣”。优秀的创新药企业要有前瞻性和统筹性，想他人之所未想，行他人之所未行。对比国际市场，制药巨擘们都是依靠重磅核心产品+产品集群的打法逐步成长起来，国内的创新药企业任重而道远。       参考资料       [1] 2024年全球畅销药TOP50.平哥漫谈       [2] 全球百亿畅销药TOP10.药智网       [3] 2022年全球畅销药TOP20.医药笔记       [4] 四代“药王”更迭史.新康界       [5] 披荆斩棘，勇者初露峥嵘——迎接创新药大变革时代.同写意       [6] 2023，Biotech的下半场——现金为王，产品为金.药研网       作者简介：@醉清风，拥有多年创业投资、证券投资、BD交易经验，从事一级市场医药投融资工作，目前就职于亚泰资本。 作为亚泰资本的核心成员，发掘并支持具有国际领先水平的原创技术，通过产融结合的资本手段，创造增量市场，改变或影响原有的商业格局，拉动产业龙头与被投企业的联合研发与上下游技术合作，创造产业链协同联动价值。END领取CPHI & PMEC China 2025展会门票来源：CPHI制药在线声明：本文仅代表作者观点，并不代表制药在线立场。本网站内容仅出于传递更多信息之目的。如需转载，请务必注明文章来源和作者。投稿邮箱：Kelly.Xiao@imsinoexpo.com▼更多制药资讯，请关注CPHI制药在线▼点击阅读原文，进入智药研习社~

去年哪家美股biotech风头最盛，候选者里一定有Summit（SMMT）的名字。如今，summit在发布2024年财报的同时，再度传出了令人联想甚多的公告：Summit将会把其从康方引进的依沃西单抗（AK112）与辉瑞的ADC药物进行联用，共同开展接下来的临床试验，并且在公告中，对ADC的用词是“several”，即依沃西单抗将要与辉瑞的多种ADC进行联用。 结合BioNTech前段时间研发日发布的战略布局，这不禁让从业者与投资者进行猜想：是否依沃西单抗将会成为辉瑞接下来肿瘤治疗中的backbone drug，在化疗到ADC的迭代中发挥中流砥柱的作用。 更进一步，目前辉瑞的临床试验联用，是否是之后收购summit的前奏曲？毕竟辉瑞在新冠时期接到的泼天富贵，还远远没有用完。 01 辉瑞目前的困境 众所周知，宇宙药厂辉瑞在新冠期间靠疫苗和特效药发了横财，并且在2024年，它都是制药业务板块营收最高的MNC。但顶峰意味着危机感。 从辉瑞的肿瘤药业务来看，虽然2024年辉瑞整个肿瘤板块的营收达到了156.12亿美元，并且2024年的增速也非常可观，达到了25%，是辉瑞三大板块中增速最强的板块。 但是从大单品的营收占比可以看到，辉瑞目前主导肿瘤板块的单品仍然是小分子。排名第一的是派柏西利，治疗乳腺癌的CDK4/6抑制剂，小分子爆款单品的代表，排名第二的是恩杂鲁胺，治疗前列腺癌的抗雄激素受体小分子。排名第三和第四是两款ADC药物，这才轮到大分子，并且第三和第四两款ADC单品营收相加也才26亿美元。 （图片来源：辉瑞2024年财报） 辉瑞的肿瘤营收板块，很长一段时间都是靠派柏西利这款小分子重磅炸弹撑起来的。而如今，这款药物也到了危急关头：就在2024年，派柏西利的营收额被礼来的阿贝西利反超。CDK4/6抑制剂是肿瘤药物最卷的领域之一，迭代速度就是如此之快。 靠小分子药物撑起肿瘤板块的辉瑞也在尽其所能破局，其中最大的动作就是收购seagen——ADC领域的代表性先驱，通过收购seagen，辉瑞不仅获得了Padev等爆款单品，也获得了诸多的ADC在研管线。 但无论怎么看，总会觉得作为最大MNC之一的辉瑞，在肿瘤板块缺了一块拼图，这块拼图，就是免疫疗法——化疗之后癌症治疗新的基石。 辉瑞的PD-1进展相对于其它MNC而言已经形成了代差，其PD-1单抗——Sasanlimab目前刚完成III期临床试验，并且做的癌种也仅仅是膀胱癌，除此之外，在clinical trial网站上关于它的临床试验非常之少，仅有的临床试验也都处在临床I期阶段。该PD-1单抗似乎目前仅仅垂直于膀胱癌去开发，目前仅有的优势是剂型——皮下注射。 那么辉瑞是否有关于PD-1的双抗，其实并不是没有。从官网可以看到，它有一款靶向PD-1和IL-12的双抗——PF-07921585，不过该双抗起步非常晚，其临床I期试验2024年底才开始，主要终点预计要在2028年达成。 从辉瑞股价的周K来看，其近一年来也总体呈现下跌趋势，原因在于之前新冠疫苗和特效药预期的出清，目前缺乏突破上限的带来想象力的题材。 而收购了seagen之后，ADC作为化疗的迭代者，但ADC想构成想象力，似乎还缺了一条腿，而这条腿就是下一代的免疫检查点抑制剂，可以作为肿瘤治疗中backbone的管线，但辉瑞目前似乎还没有太多自身进行开发的行动。从这一角度出发，辉瑞与summit的依沃西双抗联用，成为了顺理成章的事情。 02 Summit与AK112 AK112（依沃西单抗），在海外又叫作SMT112，它是目前为止summit唯一正在推进的管线。 从昨日披露的Summit年报PPT来看，好消息是其临床III期试验HARMONi将会在2025年中旬读出III期临床结果。 当时康方和summit在2022年12月达成了BD交易，而HARMONi随之在2023年5月开始进行，本来预计主要终点在今年12月达到，但目前来看要比计划预期更快。 这里对summit手中的三个III期临床试验进行区分，它们分别是HARMONi，HARMONi-3和HARMONi-7。 HARMONi对标国内的临床试验是HARMON-A，即去年最先读出临床数据的试验，HR达到了惊人的0.46，患者基线非常差的情况下做出了显著的临床获益。HARMONi同样是与化疗联用，用来治疗后线的EGFR TKI治疗后耐药的患者。从临床试验官网上招募的情况来看，HARMONi试验在北美或者欧洲地区，招募的将会是第三代TKI治疗后出现进展的患者。 HARMONi将会成为今年summit最重要的一个催化，除此之外，今年康方的HARMON-A临床OS数据对summit也影响非常之大。 如果说Harmoni是临床III期中的“前锋”，那么HARMONi-3和HARMONi-7则是临床III期中的主力了。前者的临床预期注册人数为420人，而后面两个试验的预期注册人数分别为1080和780人。 HARMONi-3的开始时间同样为2023年，但预计达到主要终点的时间为2027年。该临床可以看作HARMONi-2试验国外复刻版本中的一部分——一线治疗NSCLC，与K药进行头对头比较。 而HARMONi-7则是HARMONi-2试验国外复刻版本中的另一部分。它在今年年初开始，预期2028年4月到达主要终点。它同样是一线治疗NSCLC，与K药头对头比较，差异之处在于对PD-L1表达水平有限制，招募的是高表达（TPS＞50%）的患者。 Summit的管线布局以及适应症目前来看非常单一化，这无可厚非，杜根的目的也就是将Summit打包高价卖出，预期之内是只要NSCLC做出了临床结果，那么BD就成为顺理成章的事情，至于SMT112在海外的其它癌种适应症拓展，就是买下它的MNC的事情了。 03 收购与否两种可能 从昨天美股的市场反映来看，summit大跌，似乎不尽如人意，但笔者这里对summit的态度是乐观的。 目前辉瑞的下一代ADC去与SMT112进行联用是好事情，从上限来说，这是收购的开端；从下限来说，summit目前价格高昂，或许最终收购不是那么顺利，但summit联用ADC拓展了它的想象力，对其进行下一步融资，进一步BD管线将会起到至关重要的作用。 先说上限。正如前文所述，辉瑞在收购seagen之后，获得了多条ADC在研管线，但是在如今，手握ADC权益的MNC和准MNC纷纷在想办法引进AK112同靶点的双抗，最典型的就是BioNTech，在引进映恩和宜联的数条管线后引进PM8002，并且最后将普米斯收购，而默沙东即便拥有K药的情况下，也未雨绸缪，BD了礼新医药的LM-299，用来与其手中的大量ADC管线进行联用。 在这样的情况下，辉瑞自然也在进行谋划，目前的联用策略可以看做是辉瑞的谨慎考虑，这其中的主要原因是summit的价格过高，换句话说，summit目前的质地是否值得目前的市值？在harmoni都还没有出顶线数据的情况下，毕竟康方的数据只能代表中国人数据，而FDA申报非常重视白人患者的数据。在没有一个确定的III期临床试验成功的情况下，summit是否值得目前的市值？这需要打一个大大的问号。 在笔者看来，辉瑞的这次联用的谨慎考虑，主要考虑的正是目前的性价比问题，即summit还看不到临床III期的确定性：在白人人种中的确定性。如果最后有了足够的确定性，收购不是没有可能。 而下限来说，summit最终因为价格过高并没有被收购，手握SMT112的它将要自身完成多瘤种适应症的拓展，手握这条管线在，便是握着first in class的想象力，大大有助于其融资。 这里说一个反直觉的事实，summit在2024年R&D费用大幅度增加，从2023年的6000万美元左右大幅度增加到了2024年的1.5亿美元，但是summit的库存现金是在变多的状态，其库存现金从2023年底的1.86亿美元增长到了2024年底的4.12亿美元。并且总负债从1.25亿美元下降到了4680万美元。 这恰恰说明了对于目前的summit而言，融资是一件容易的事情，summit并不好缺少流动资金，导致其做不完III期临床就现金流枯竭。 下限方面，哪怕是让summit自身做完III期临床进行商业化，这家公司的潜力，也不会差，只是这样的话，就是这家公司大概率会走vertex或者百济神州的道路，靠一到两个大单品实现爆发成为biopharma。之后，大概率就是继续license in管线了。 而昨日的大跌某种程度上，是summit在高位之后，弹簧绷得太紧，一点小小的风吹草动带来了基本面的过度反应。长期来看，这次联用解读成利好是没问题的。这点上，今天康方就是大涨的状态，笔者认为是这次联用再次证明了AK112的价值，其价值被MNC认可，此外还有就是未来里程碑费用付款的确定性增加。 而里程碑费用，羊毛出在羊身上，出在summit身上，summit有钱，做得成功，康方才能付款。因此，昨天的过激反应反倒是对summit一次情绪上的出清，价值上的重构。 识别微信二维码，添加抗体圈小编，符合条件者即可加入抗体圈微信群！ 请注明：姓名+研究方向！ 本公众号所有转载文章系出于传递更多信息之目的，且明确注明来源和作者，不希望被转载的媒体或个人可与我们联系(cbplib@163.com)，我们将立即进行删除处理。所有文章仅代表作者观点，不代表本站立场。