Aging

世界卫生组织数据显示，到2030年全球六分之一人口将超过60岁，预计至2050年60岁以上人口数量将翻倍。伴随这一人口结构变化，冠心病、慢性阻塞性肺疾病、阿尔茨海默病（Alzheimer’s disease，AD）等年龄相关性非传染性疾病患病率正持续上升。其中，AD是一种进行性神经退行性疾病，以认知功能与日常生活能力持续衰退为特征，其主要临床表现包括记忆障碍、认知功能障碍以及情感或行为调控能力改变。尽管研究取得显著进展，现有治疗手段仍十分有限。 2025年4月，中国药科大学司马健课题组在Aging Research杂志发表了题为“Lipid metabolism in Alzheimer’s disease”的综述论文，旨在探讨脂质代谢在AD中的作用，重点聚焦其对关键病理过程的影响。 司马健课题组系统阐述了脂质代谢在阿尔茨海默病中的关键作用。脂质代谢紊乱可通过加速沉积与阻碍清除双向调控β淀粉样蛋白水平。在tau蛋白病变中，脂代谢失调还会促使tau蛋白积聚与过度磷酸化。此外，脂质稳态失衡会损害突触蛋白功能，破坏突触传导，最终导致认知功能衰退。脂代谢异常还会增加血脑屏障通透性，激活补体通路，刺激促炎细胞因子分泌，从而加剧神经炎症。鉴于这些相互关联的病理机制，靶向脂质代谢调控已成为阿尔茨海默病极具前景的治疗策略。 图1 阿尔茨海默病的病理特征 图2 脂质代谢与Tau蛋白的相互调控 图3 大脑中的异常脂质分布会引发神经炎症 英文全文链接： https://www.sciopen.com/article/10.26599/AGR.2025.9340037 引用本文： Zhang J, Sima J. Lipid metabolism in Alzheimer’s disease. Aging Research, 2024, 2(2): 9340037. https://doi.org/10.26599/AGR.2025.9340037 作者简介 司马健，2019年任中国药科大学特聘研究员，博士生导师。2009年博士毕业于中科院上海神经科学研究所；2009-2012，加入国际制药企业GSK药物研发中心任职科学家，主持参与多项神经退行疾病相关药物研发项目，获得多个奖项。2012-2018，加入美国国立健康研究院（NIH）杰出科学家 David Schlessinger 实验室从事博士后研究，开展遗传性衰老疾病以及神经退行性疾病的靶点鉴定及药物开发等项目研究。2018-2019，在美国南加州大学Alzheimer Disease Center任职副研究员，从事阿尔兹海默症的新靶点发现及1项药物临床试验研究。个人曾获得GSK FIRST创新奖，并连续3次获得NIH杰出学者奖，以及衰老研究所（NIH/NIA）年度所长奖。近年以第一作者或通讯作者在Nature neuroscience， Development， PNAS 等期刊发表了论文。以第一发明人获得一项美国专利（神经退行疾病靶向性小分子化合物）。兼任 Frontiers in Aging Neuroscience 编委，并任多个期刊(Neurobiology of Aging, Ageing Research Reviews, NeuroMolecular Medicine, Journal of Molecular Neuroscience, Journal of Neurological Sciences, Journal of Developmental Biology等）特约审稿人。 Aging Research官方网站  www.agingr.com Aging Research投稿系统 https://mc03.manuscriptcentral.com/agingr 联系邮箱：editorialoffice@agingr.com 微信公众号： Aging Research

本文将近期药物研发新兴靶标进行汇总，涵盖肿瘤、心血管、代谢等领域，这些靶标一般是近期报道的具有一定治疗潜力的新型靶标，以期为科研人员提供参考。概述新型靶标的发现是药物研发的关键。本文就近期在国际知名期刊报道的新型药物靶标的研发进展进行汇总（表1），并参考数据库对不同靶标的候选药物研发进展进行阐述。表1：近期报道的新型药物靶标列举01USP4泛素化是蛋白质降解的主要途径之一，由泛素化酶和去泛素化酶（DUBs）协调作用。研究表明泛素化和去泛素化系统与癌症进展密切相关，可能有助于癌症治疗的潜在治疗靶标。泛素特异性蛋白酶4（USP4）属于USP家族，是第一个在哺乳动物细胞中发现的DUB，但USP4在食管鳞状细胞癌（ESCC）中的生物学功能和潜在的分子机制尚不清楚。近期，在Cell Death & Disease上发表了题为“USP4 promotes the proliferation, migration, and invasion of esophageal squamous cell carcinoma by targeting TAK1”的文章（Ref 1），发现USP4在ESCC肿瘤组织和细胞中的表达明显上调。功能缺失和功能获得实验表明，USP4沉默抑制ESCC细胞的增殖、迁移和侵袭，而USP4过表达促进这些行为。在ESCC裸鼠体内模型中，USP4沉默一致地抑制肿瘤生长和转移。作为USP4的靶分子，转化生长因子-β-活化激酶1（TAK1）在ESCC中也有高表达。此外，研究还观察到USP4特异性地与TAK1相互作用，并在ESCC细胞中通过去泛素化稳定TAK1蛋白水平。在机制方面，USP4通过MEK/ERK信号通路促进ESCC的增殖、迁移和侵袭。中性红（NR）是USP4的一种抑制剂，可在体外和体内抑制ESCC的进展。总之，该研究揭示了USP4/TAK1通过调节增殖、迁移和侵袭在ESCC的进展中起着至关重要的作用，USP4可能是ESCC的潜在治疗靶标。02HOXC6同源盒（HOX）家族转录因子由DNA结合蛋白组成，可激活或抑制转录。HOX基因已被证明在癌症和其他人类疾病中失调。近期，在Cell Reports Medicine上发表了题为“HOXC6 drives a therapeutically targetable pancreatic cancer growth and metastasis pathway by regulating MSK1 and PPP2R2B”的文章（Ref 2），其证明转录因子HOXC6在大多数胰腺导管腺癌（PDAC）中过表达，并且对肿瘤的生长和转移是必需的。该研究证明了HOXC6抑制蛋白磷酸酶2调节亚基B β（PPP2R2B），蛋白磷酸酶2A的调节亚基，并激活核糖体蛋白S6激酶，也称为MSK1，以促进PDAC生长。联合药物抑制MSK1和哺乳动物雷帕霉素靶蛋白（mTOR）抑制剂可有效抑制PDAC肿瘤的生长和转移。在PDAC细胞中对MSK1和mTOR抑制剂的获得性耐药模型显示，获得性对MSK1和mTOR抑制剂均耐药的PDAC细胞对胰岛素样生长因子1受体（IGF1R）抑制剂敏感。此外，MEK抑制剂曲美替尼、MSK1抑制剂和mTOR抑制剂联合治疗能进一步增强对PDAC肿瘤生长和转移的抑制作用。总之，该研究证明了HOXC6在PDAC肿瘤生长和转移中的驱动作用，并确定了PDAC治疗的替代治疗靶标。03USP8近期，在Advanced Science上发表了题为“Targeting USP8 inhibits O-GlcNAcylation of SLC7A11 to promote ferroptosis of hepatocellular carcinoma via stabilization of OGT”的文章（Ref 3），发现了泛素特异性肽酶8（USP8）的小分子抑制剂——DUB-IN-3，能显著抑制肝癌细胞活性。靶向USP8，能抑制肝细胞癌（HCC）的增殖并诱导细胞铁死亡。体内异种移植和转移实验表明，抑制USP8能抑制肿瘤生长和肺转移。而DUB-IN-3治疗或USP8缺失降低了细胞内胱氨酸水平和谷胱甘肽生物合成，同时增加活性氧的积累。在机制方面，USP8去泛素化修饰OGT蛋白，提高其蛋白的稳定性，后者通过糖基化调控铁死亡关键蛋白SLC7A11，从而抑制肝癌铁死亡，促进肝癌进展。总之，该研究表明USP8可能是一个潜在的肝癌治疗靶标。04PRMT1近期，在Cell Reports上发表了题为“Targeting PRMT1-mediated SRSF1 methylation to suppress oncogenic exon inclusion events and breast tumorigenesis”的文章（Ref 4），其阐述了蛋白精氨酸甲基转移酶PRMT1甲基化剪接因子SRSF1调控基因可变剪接的功能和分子机制。研究发现PRMT1在外显子包含型基因可变剪接中起着关键作用。进一步研究显示，PRMT1通过精氨酸甲基化基因可变剪接因子SRSF1，增强SRSF1磷酸化和结合RNA的能力，从而促进外显子的包含。在乳腺肿瘤临床样品中，PRMT1过表达与SRSF1精氨酸甲基化以及可变剪接紊乱呈现正相关。细胞功能实验证实这一轴线对乳腺癌细胞生长至关重要。此外，PRMT1抑制剂iPRMT1能有效抑制PRMT1介导的SRSF1精氨酸甲基化、外显子包含和乳腺癌细胞生长。iPRMT1和靶向SRSF1磷酸化的抑制剂联合治疗显示出协同抑制乳腺癌细胞生长的效应。总之，该研究揭示了PRMT1介导的基因可变剪接的关键机制，证实PRMT1是极具潜力的乳腺癌诊疗靶标。【参考资料】1. 科睿唯安CDDI数据库, 检索日期: 2023年11月22日.2. 转化医学网、北京大学人民医院、论道心血管、Aging、iNature、生物世界、南强药苑、BioArt等公开网络资源.封面图来源：123rfJPM周上演“榜下捉婿”，资本寒冬将要过去？JPM大会｜再鼎医药高成长性头部biopharma，争取2025 整体盈利全球最强医药倒爷现世，被“割”的只有恒瑞吗？点击阅读原文，查看更多精彩内容！