Laviana Pharma Co. Ltd.

2023年2月，CDE发布了《化学药品仿制药溶液型滴眼剂药学研究技术指导原则》，初步为眼用制剂这个领域填补了空白。但正如原文所说，该指导原则的起草是基于对该类药物的当前认知，后续还有很多待完善。首先，该文只针对溶液型滴眼剂，对于混悬滴眼液、乳状滴眼液等其他剂型并没有提及；第二，其内容只有通过Q1/Q2一致豁免生物等效性这一条路，并没有提及BE试验应该怎么做。我们就结合日本和美国的做法，探讨一下眼用制剂指导原则下一步应如何完善。一、日本的做法日本医药品医疗器械综合机构（PMDA）下属的仿制药办公室、日本眼科药品工业协会（JOPMA）以及BE领域的专家共同就眼科水溶液制剂的BE评价问题展开了为期两年的讨论。基于这些讨论，日本厚生劳动省于2016年发布了《仿制眼科水溶液制剂生物等效性评价基本原则》。该文件指出，PMDA通常要求对仿制眼科水溶液制剂开展人体BE研究。但在申请人能够证明仿制品与原研品在成分（Q1）相同、含量（Q2）一致，并在物理化学特性方面具有等效性的前提下，PMDA也可能接受豁免临床BE试验（biowaiver）的方案。然而，部分眼科药物产品确实难以开展人体BE研究。为推动仿制药的高效和合理开发，PMDA、JOPMA和BE专家又进行了为期两年的深入讨论。在此基础上，日本厚生劳动省于2018年发布了《仿制眼科剂型生物等效性评价基本原则》。该文件提出了评估眼科剂型中悬浮液与水溶液BE的方法。BE评价方式需根据治疗领域、剂型及作用部位综合判断。具体来说，其提出来一个决策树的思路：首先，仿制药申请人需确认参比制剂为水溶液还是非水溶液制剂。如果测试制剂与参比制剂均为水溶液，且可推断为成分相同（Q1）和含量一致（Q2），则测试制剂可适用于豁免BE。此外，申请人还需进行体外试验，确认测试制剂与参比制剂在理化性质（如黏度、pH值、渗透压）上等效。但若测试制剂中含有不同的成分和/或无法推断出相同的含量，即便为水溶液，也不符合BE豁免的条件。若测试制剂为非水溶液，则不接受BE豁免方式。其次，申请人需评估药物临床作用是否仅发生在眼表。若临床反应的作用部位仅限于眼表，则通常可通过相关动物模型试验和/或体外试验来评价等效性。例如，用于角结膜上皮障碍的高纯度透明质酸钠和作为局部眼部麻醉剂的盐酸羟丁卡因，即是通过动物试验获批的。如果上述条件均无法满足，则一般需开展人体临床终点BE研究。此类研究应在患者中进行，并采用合适的临床终点。所需受试者人数应根据BE界值（BE margin）进行统计学计算。当确实无法开展人体BE研究时，PMDA可能接受替代方案，即将人体临床终点研究用于相似性评价，同时结合动物药理试验用于等效性评价。具体的人体临床终点研究方案需结合相关信息制定（如适应症、活性药物成分的特性、辅料情况等）。在评估人体研究中的相似性时，可采用估算评价点，并应设定更为严格的BE判定标准，以确保临床接受性。图 眼科用药BE决策树表 今年日本批准眼用制剂情况二、日本和美国的差异由于ICH尚未制定针对仿制眼科剂型生物等效性（BE）评价的指南，因此各国和地区需自行确定相应的评价方法。从上述介绍的日本指导原则来看，其与美国是有一定区别的。美国FDA在仿制眼科溶液剂型为Q1/Q2等效的前提下，接受BE豁免策略。对于非溶液剂型，即使Q1/Q2等效，也可以通过以下方式之一证明BE：临床终点研究、房水药代动力学研究、微生物杀灭率实验，或包括理化性质比对在内的体外试验。对于不具备Q1/Q2等效性的任何眼科剂型（包括溶液制剂），若不能通过房水药代动力学研究或微生物杀菌速率实验进行BE评价，则FDA要求开展临床终点BE研究。针对慢性开角型青光眼和高眼压症的治疗，美国FDA推荐开展临床终点BE研究。房水药代动力学研究仅适用于作用部位为眼前房、适应症为接受白内障手术患者的产品。FDA已推荐对数种术后炎症和疼痛相关适应症的局部糖皮质激素类药物开展房水药代研究。对于复方制剂中的抗生素成分，美国FDA采用体外微生物杀菌速率实验进行BE评价。FDA还发布了草案指导原则，说明如何评估含妥布霉素（tobramycin）的复方制剂的杀菌速率。下面用一张表格说明日美在仿制眼科剂型BE评价方面的差异：表 日本PMDA与美国FDA在仿制眼科剂型BE评价方面的对照表三、展望随着我国《溶液型滴眼剂药学研究技术指导原则》的发布，标志着我国眼用制剂监管的起步已迈出重要一步。然而，正如日本和美国的经验所揭示的，眼科仿制药的生物等效性评价涉及剂型差异、作用部位、生物利用度及技术可行性等多个维度，远非一纸指导原则所能全面覆盖。未来我国在推进眼科剂型BE评价体系建设过程中，应在以下几个方面予以完善：1.拓展适用剂型范围：当前指导原则仅覆盖溶液型滴眼剂，后续应针对混悬液、乳剂等非水溶液制剂制定补充性技术要求；2.引入多路径BE评价机制：借鉴日本“决策树式”的分类评价方法，结合临床反应部位、生物利用度可测性等因素，建立包括BE豁免、人临床研究、动物实验、体外研究等多元化路径；3.开展前瞻性临床研究支持：推动高校与产业联合开展BE试验方法学研究，特别是临床终点选择与评价指标制定，以形成适合国情的技术储备；4.鼓励提前沟通机制：借鉴PMDA做法，建立CDE与企业、协会的技术交流机制，提升BE研究的预判性和执行效率；通过系统性参考发达国家经验，并立足于我国的药品审评能力与市场实际，逐步构建科学、可行、包容的BE评价体系，将有效推动我国眼科仿制药质量与国际接轨，满足人民群众对高质量眼用药品的迫切需求。参考文献：1.日本厚生省2018《Basic Principles on Bioequivalence Studies of Generic Ophthalmic dosage forms》2.AyaMyoenzono,· Ryosuke Kuribayashi , Toru Yamaguchi，Current Regulation for Bioequivalence Evaluations of Generic Ophthalmic Dosage Forms in Japan. Springer Nature Switzerland AG 2020版权声明：本文内容及图片，如有侵权请联系删除。免责声明：本文内容仅作信息交流学习，并不反映任何意见及观点。往期推荐乐威医药荣获2024年度EcoVadis承诺奖牌乐威医药再获三项国家专利知识产权乐威医药公益3.12植树行动

随着医学进步和人口老龄化，全球与年龄相关的非传染性疾病（如癌症和痴呆）发病率显著上升。痴呆作为严重影响老年人生活质量的疾病，其预防策略备受关注。尽管饮食因素未被明确列入《柳叶刀痴呆预防委员会》的14个可改变风险因素，但越来越多研究显示饮食与神经退行性疾病存在关联。2025年4月12日，发表于《预防阿尔茨海默病杂志》的一篇题为“Associations between the EAT-Lancet planetary health diet and incident dementia”的研究，以瑞典大型队列研究（纳入25,898名45-73岁参与者，随访最长18年）为基础，首次探讨了EAT-Lancet“行星健康饮食”与痴呆发病风险的关系，并分析了APOE ε4基因状态的影响。EAT-Lancet饮食以植物性食物为主，旨在通过可持续饮食模式降低全球疾病负担并保护环境。然而，此前学界对其是否影响脑健康存在争议，支持者认为植物性饮食可能降低死亡风险，反对者则担忧其可能因营养素缺乏损害大脑。该研究首次验证了这一饮食模式在神经退行性疾病中的安全性。研究数据来自瑞典马尔默饮食与癌症研究（MDCS），通过7天食物日记、168项食物频率问卷等工具，计算7种EAT-Lancet饮食依从性评分（包括比例评分、二元评分和序数评分）。同时，结合瑞典国家患者登记系统确定痴呆诊断（全因痴呆、血管性痴呆、阿尔茨海默病），并检测APOE ε4基因状态（痴呆遗传风险因子）及淀粉样蛋白β（Aβ42）水平。结果发现，非APOE ε4携带者受益显著。总体安全性：所有模型均未显示EAT-Lancet饮食增加痴呆风险。调整年龄、教育、吸烟、BMI等混杂因素后，仅Kesse-Guyot评分（一种饮食依从性评估方法）显示，更高的饮食依从性与全因痴呆和阿尔茨海默病风险降低显著相关。基因-饮食交互作用：APOE ε4非携带者中，EAT-Lancet饮食依从性越高，全因痴呆（3种评分）和阿尔茨海默病（5种评分）风险显著降低；而APOE ε4携带者的风险未因饮食改变而变化。血管性痴呆风险与饮食及基因均无关联。淀粉样蛋白无影响：脑脊液Aβ42水平分析显示，饮食依从性与阿尔茨海默病特征性病理改变（淀粉样蛋白沉积）无直接关联。敏感性分析稳健：排除糖尿病患者或基线后5年内发病者，结果仍一致，支持结论可靠性。《EAT-Lancet 饮食与痴呆发病的关系》。本图报告了通过七种 EAT-Lancet 饮食评分衡量的该饮食模式与全因痴呆、阿尔茨海默病及血管性痴呆在总体人群中的关联，以及按 APOE ε4 基因状态（携带者 / 非携带者）分层的分析结果。不过，研究为观察性设计，无法证明因果关系，且存在饮食报告偏差、长期随访中饮食变化等局限。但它首次提供了EAT-Lancet饮食不会升高痴呆风险的证据，并提示其对非APOE ε4携带者的潜在保护作用。这为将环保饮食纳入痴呆预防策略提供了科学依据。正如研究者指出：“尽管需要干预性研究进一步验证，但本研究表明，在痴呆预防中兼顾环境可持续性是可行的。”总之，随着全球对可持续发展的重视，EAT-Lancet饮食不仅为应对气候变化提供解决方案，也在脑健康领域展现出潜力。尤其对于非APOE ε4基因携带者，这一饮食模式可能成为降低痴呆风险的有效手段。未来研究需进一步探索其具体机制，并结合基因特征制定个性化饮食建议，为“健康老龄化”和“行星健康”双重目标铺路。DOI:https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S2274580725001116?via%3Dihub本文旨在行业资讯和知识分享，无任何商业用途。文章仅代表作者观点，不代表本站立场。 版权声明：本文内容及图片，如有侵权请联系删除。：本文内容仅作信息交流学习，并不反映任何意见及观点。往期推荐乐威医药荣获2024年度EcoVadis承诺奖牌乐威医药再获三项国家专利知识产权乐威医药公益3.12植树行动

政策发布POLICY RELEASE乐威医药：坚持用化学改变世界关于公开征求ICH《M13B：其他规格的生物等效性豁免》指导原则草案意见的通知ICH《M13B：其他规格的生物等效性豁免》指导原则现进入第3阶段区域公开征求意见阶段。按照ICH相关章程要求，ICH的监管机构成员需收集本地区关于该文件草案的意见并反馈ICH。M13B指导原则草案的英文原文和中文译文见附件，现就该指导原则内容及中文译文向社会公开征求意见。社会各界如有相关建议，请于2025年6月30日前通过电子邮箱反馈我中心。 邮箱：gkzhqyj@cde.org.cn国家药品监督管理局药品审评中心2025年4月22日附件：版权声明：本文内容及图片，如有侵权请联系删除。免责声明：本文内容仅作信息交流学习，并不反映任何意见及观点。往期推荐乐威医药荣获2024年度EcoVadis承诺奖牌乐威医药再获三项国家专利知识产权乐威医药公益3.12植树行动