Beijing Tianzi Pharmaceutical Technology Co., Ltd.

点击上方的 行舟Drug ▲ 添加关注 作者｜周莉婷，罗建辉（CDE） 目前生物制品上市申请药学申报资料普遍存在完整性和规范性的问题，本文结合相关法规、指导原则的要求以及近年的审评经验，梳理了生物制品上市申请药学申报资料的主要问题和审评关注要点，以期帮助申请人提高申报资料质量。 2017 年6 月，原国家食品药品监督管理总局正式加入ICH。为鼓励药品创新，推动药品注册技术标准与国际接轨的进程，加快药品审评审批时效，加强药品全生命周期管理，原国家食品药品监督管理总局于2018 年1 月发布《关于使用国际人用药品注册技术协调会二级指导原则的公告( 2018 年第10 号) 》［1］，明确自2018 月2 月1 日起，治疗用生物制品1 类和预防用生物制品1 类注册申请适用《M4: 人用药物注册申请通用技术文档( CTD) 》，为国内外生物制品上市申请申报资料提出了统一规范并与国际接轨的要求。但由于目前生物制品研发生产企业研发管理水平参差不齐，对法规、技术指导原则和审评要求理解不到位，造成上市申请申报资料的完整性、规范性较差，普遍存在需要多次发补和多轮沟通的情况。本文结合我国2007 年《药品注册管理办法》附件3 生物制品申报资料要求( 简称2007版法规要求) 和ICHM4Q 指导原则要求，以及近年的审评工作经验，梳理了生物制品上市申请药学申报资料的主要问题和审评关注要点，以期帮助申请人提高申报资料质量，进一步提高审评效率，减少不必要的多次发补。 1 总体问题 自2018 年2 月1 日正式实施ICH M4 指导原则之后，国内外治疗类和预防类1 类生物制品均按照CTD 格式进行申报，其他类别大多数申请仍按照2007 版法规要求进行申报。药学申报资料总体上均存在完整性和规范性的问题。 1．1 完整性   完整性问题包括申报资料缺项和研究工作缺项。申报资料缺项是指未提交完整资料，最常见的是缺少某些证明性文件、制造和检定记录不完整、缺少工艺验证报告及关键图谱以及制检规程缺少关键信息等。研究工作缺项包括生物源性材料缺少安全性评估、缺少临床期间变更信息以及可比性研究资料、工艺验证不全面、杂质研究不充分、质量标准拟定缺乏合理性依据、稳定性研究考察条件及考察项目不全面或包材相容性研究不全面等。个别申报资料过于简略，只有总结概述，缺少具体研究方法、研究数据和分析，基本不具备可评价性。 1．2 规范性   规范性问题，一是相关研究资料没有放在该放的位置，格式不规范，资料整体的逻辑性较差; 二是前后表述不一致，主要体现在生产厂或生产地址、术语、缩略词等，特别需要关注在申请表、申报资料的不同章节、制检规程、质量标准、说明书等文件中生产厂和生产地址的表述保持一致; 如果有缩略词，建议在每章前面提供缩略词列表，以方便审评人员理解和查询; 三是翻译不准确、不专业、可读性差，如将“SDS-PAGE”翻译为“SDS-页码”，将“cell bank”翻译为“细胞银行”等。这些错误或不规范会影响审评人员对申请人研发水平和申报资料质量的整体印象和评价。 2 常见突出问题和审评关注要点 2．1 生产用原材料   生物制品生产过程中使用的各种原材料来源复杂，可能引入外源因子或毒性化学材料，应进行严格的质量控制，但申报资料中常见生产用原材料质量控制和安全性风险评估资料不充分或不完善，如未明确生产过程中所用的动物源性材料并评估其安全性风险，包括引入外源因子的风险。另外，对于生产中所用的关键原材料，包括蛋白酶、亲和抗体、化学偶联物等，如果从外部购买，应进行严格的供应商审计，并明确质量标准; 如果是自行制备，在申报资料中还需提供生产工艺、质量研究和稳定性研究等内容。建议按照《中华人民共和国药典》“生物制品生产用原材料及辅料质量控制规程”的要求对生产中所用的原材料进行全面风险评估和质量控制［2］。 在上市申请时，还需要在资料中明确临床期间生产用原材料是否发生过变更以及开展了哪些变更研究和评估。 2．2 上游构建和细胞库建立   工程菌或工程细胞是生产生物制品的基础，是最重要的生产起始种子原材料。上市申请时应提供完整的上游构建资料说明目的基因来源、设计、进行了哪些优化，如改构或位点突变，并提供合理性依据，提供测序结果以及与理论序列的对比结果; 提供表达载体的名称、来源、结构、遗传特性; 提供宿细胞或宿主菌名称、来源、培养特性、生物学特性、传代历史( 包括驯化过程) 和检定结果等，如果对宿主细胞或宿主菌有改构，也应该提供相关资料; 种子库和/或细胞库的建立和检定应符合ICHQ5B，Q5D 指导原则和《中华人民共和国药典》的要求，明确种子库传代及建库过程、建库规模、限传代次、保存方法、保存地点以及使用寿命的评估。需要特别关注以下几个问题。 表达载体抗性基因选择: 《中华人民共和国药典》明确要求: 除另有规定外，不得使用β-内酰胺类抗生素［2］，但在审评过程中发现仍有部分原核表达产品选择氨苄抗性并在建库和种子扩增阶段添加氨苄青霉素，为降低使用β-内酰胺类抗生素带来的风险( 包括排放相关的环境污染和制品中残留引起患者过敏的风险) ，在早期构建载体时应尽量避免使用此类抗性基因，如果产品已进入临床阶段，应在关键临床前开展研究替换为非β-内酰胺类抗生素抗性质粒，重新构建工程菌并进行可比性研究。 建库不规范: 审评中发现，部分生产企业没有严格遵从《中华人民共和国药典》及相关指导原则要求，在建库过程中存在划平板、挑克隆、挑取部分菌体以及侧传代等操作。稳定表达克隆或细胞株的筛选及单克隆化操作应在建库之前完成，在制备主细胞库( master cell bank，MCB) 和工作细胞库( working cell bank，WCB) 过程中不得进行单克隆筛选，以避免由于个别基因突变引起WCB 中细胞群体性的遗传特性改变［3］，从原始种子传代和扩增后保存为主种子批，从主种子批传代和扩增后保存的为工作种子批，工作种子批的生物学特性应与原始种子一致［2］。 传代稳定性研究不规范: 传代稳定性研究应模拟实际生产条件( 如扩增和生产阶段加压或不加压，传代周期、培养表达工艺条件等) 、考察细胞水平、基因水平以及蛋白水平的稳定性，明确生产限传代次，特别需要注意的是上市申请时应评估已开展的传代稳定性研究能否满足商业化规模生产需求［3］。 2．3 生产工艺   由于生物制品的制备过程较复杂，大部分类别的生物制品分子结构尚不能完全表征，为保证产品质量的一致性，系统深入的工艺开发和工艺研究、全面的工艺验证显得尤为重要。在上市申请药学申报资料中，生产工艺部分最突出的问题是工艺验证不充分、不规范以及缺少临床期间的变更信息和可比性研究资料。 工艺验证资料不充分、不规范主要体现在:① 验证规模和工艺不具有代表性。② 验证方案中验收标准不明确。③ 仅对工艺操作参数进行验证，缺少对过程控制水平和工艺性能的评估和验证。④ 缺乏全生命周期管理和持续工艺验证的意识。提交上市申请时，应采用商业化规模、代表性工艺和批次( 至少连续3 批) ，尽可能考察工艺最差条件开展工艺验证，以确认拟上市工艺的稳健性。上游培养工艺验证应关注细胞形态、生长特性、密度、活率、代谢情况、目的产物表达情况、体外细胞寿命限度等; 纯化工艺验证应关注纯度、活性、收率、产品相关杂质和工艺相关杂质去除能力等; 对于化学偶联修饰的产品还应关注修饰度、游离修饰基团、未偶联蛋白比例、修饰偶联对蛋白质量的影响、收率等; 制剂工艺验证应关注原液冻融、混合、除菌过滤、无菌灌装、冻干工艺等; 在这部分还应提供中间体暂存、层析介质清洁/储存/再生和循环使用寿命验证、过滤器清洁/储存/寿命验证、一次性细胞培养袋/储液袋相容性评价、过滤器/管道提取物相容性评价、运输验证等［4］。 生产工艺开发或临床期间变更部分，对于阐述拟上市工艺和产品与已通过临床试验验证的产品之间的相关性具有非常重要意义。这部分也是上市申请申报资料中问题最多、最常被发补的内容。从通行的国际管理方式看，在确保产品质量特性没有发生变化的前提下，新药临床试验早期允许发生必要的工艺和规模变更，但在开展关键性临床( Ⅲ期) 研究前应确定拟上市规模和工艺，在Ⅲ期临床研究以后、注册上市申报前，应尽量避免发生变更; 如果确实需要发生变更，应尽早开展变更研究以便将变更后的产品用于关键性临床［5］。在上市申请申报资料中应明确从工艺开发开始至拟定的商业化工艺为止各个阶段的批次信息( 批号、用途、规模或批量、生产设备、工艺路线、工艺参数、制剂处方、辅料、包装容器、生产地点与日期) 以及主要变化，提供合理变更依据以及相关的支持性验证研究资料，包括各阶段生产工艺和产品质量的可比性研究资料，评价变更对产品质量的影响以及拟上市商业化工艺批次与关键临床批次工艺及产品之间的可比性/可代表性［6］。原则上，拟上市产品质量不能低于临床批次产品质量，如果可比性研究观察到差异，应对差异原因及其对产品安全性和有效性的影响进行深入分析，根据差异性程度和风险性大小，必要时需开展进一步的非临床或临床研究证实。 2．4 质量研究   质量研究和质量控制包括采用适宜的方法对产品进行鉴定、生物活性、纯度和杂质等分析，以及采用参比品和经验证的方法评估已知和潜在的产品相关物质和杂质。这部分资料的主要问题有对结构复杂蛋白质及化学偶联蛋白质的结构确证研究不充分; 对杂质和相关物质的研究不充分; 质量标准拟定缺乏合理的拟定依据; 对照品信息不全面等。 结构确证和特性鉴定部分应明确研究批次、批次来源( 如场地、工艺、阶段等) ; 结合多种手段对样品进行全面解析和理化性质研究，包括一级结构、二级结构、高级结构和翻译后修饰等，需特别关注对翻译后修饰的深入研究; 对于化学偶联修饰的制品，还应对修饰位点进行确证，对修饰基团/蛋白比例、修饰度进行分析; 生物学活性研究应包括亲和力、结合活性、基于动物/体外细胞的生物学活性等，生物学活性分析方法最好能反映产品的预期作用机制和作用特点。 产品相关物质或杂质包括分子大小变体、电荷变体、疏水性变体、结构变体、翻译后修饰变体等，应对杂质或相关物质进行定性和定量分析，并评价其对产品安全、有效性的影响。工艺相关杂质包括宿主细胞蛋白、宿主DNA、色谱配基、细菌内毒素、工艺添加物( 包括胰岛素、筛选试剂、抗生素、消泡剂、有机溶剂、蛋白酶、活化试剂、偶联试剂等) ，应分析生产工艺是否可将相关杂质去除或降低至可接受水平，制定限度标准并提供依据。 质量标准方面常见的问题是缺乏质量标准拟定依据，拟定质量标准时应综合考虑原辅料控制、工艺控制、检测方法验证、多批次检测结果、稳定性、统计分析、药典通用标准、相关产品的基本控制要求等因素，并且应与非临床及临床研究批次相关联［7］。还应在资料中明确临床研究期间质量标准变更的情况，包括变更内容、变更原因、变更依据及比对研究资料; 如果分析方法发生变更，应进行变更前后分析方法的桥接研究和比对研究。如果申报产品为药典收载品种，或有已上市同类品种，应与药典标准或已上市产品标准进行比较。 对照品方面，应提供不同开发阶段的参考品或对照品的详细信息，包括批次来源、制备方法或过程、检定项目和结果、标定方法和结果、储存和复验等，应关注对照品的代表性、可溯源性和可及性。 2．5 稳定性研究   稳定性是评价药品有效性和安全性的重要指标之一，稳定性研究是确定药品贮藏条件和使用期限的主要依据，也可以为药品的生产、包装、运输条件等提供科学依据［8］。稳定性研究资料部分较突出的问题有稳定性考察样品不具有代表性、考察条件和项目不全面、对结果的分析不到位等。 研究样品的代表性：在上市申请时，稳定性研究样品应为拟上市商业化规模工艺生产的样品，内包材应与实际贮藏时所用的包材一致。还应关注对临床批次样品进行稳定性考察。在资料中应明确考察批次的批号、生产日期、生产地点、规模/批量、工艺版本、包装等。 考察条件不全面：常见问题为缺少强制条件研究、运输稳定性研究、使用过程中稳定性研究。强制条件或影响因素试验，目的在于了解产品对外界环境的敏感性，理解产品的降解途径和内在稳定性，在产品可比性研究中，采用强制降解可以在较短时间内观察到产品质量的变化，便于分析产品在质量和性质等方面的异同; 运输稳定性研究目的是确认产品在运输过程中处于拟定的保存条件下可以保持产品的稳定性，并评估产品在短暂的脱离拟定保存条件下对产品质量的影响; 对于需要复溶、稀释或配制、混合或多次使用的产品，应开展相应的稳定性研究，以评估实际使用情况下产品的稳定性。考察项目应全面，重点关注产品敏感的且有可能反映产品质量、安全性和/或有效性的项目［8－9］。 对考察结果分析需重点关注稳定性变化趋势和降解途径的分析。如果临床期间发生变更，应提供临床批次与拟上市批次稳定性可比性研究资料。 2．6 包装系统及相容性研究   包装系统也是药品的重要组成部分，特别是直接接触药品的内包材的质量会直接影响药品的质量。申报资料中常见问题是包材相容性研究不规范，缺少原液/原料药与包装系统的相容性研究资料。 在选择包装容器时应关注其对药品的保护性、功能性、安全性和相容性，如包材对蛋白质的吸附、胶塞有可能产生的微粒、玻璃容器产生玻璃脱片等问题，应按照相关指导原则要求开展规范的包材相容性研究。另外，目前生物制品原液常采用一次性储液袋包装储存，但申报资料中常缺少包装容器与产品的相容性研究资料，或仅提供供应商开展的有限相容性研究资料。一般情况下，供应商开展研究时采用的样品无法完全代表特定的申报产品，申请人需采用代表性的自制样品进行规范的包材相容性研究，供应商提供的数据和信息可作为支持性资料。 2．7 外源因子安全性评估   外源因子的安全性是生物制品最需关注的安全性考量之一，它贯穿生物制品的整个生产过程，从生产用原材料、细胞基质、细胞库到生产过程控制和工艺验证。尤其是对于采用人源或动物源性材料制备的制品，除了对原材料进行风险评估和质量控制，对细胞系和细胞库进行全面的外源性因子检定，对于特定啮齿类细胞( 如CHO，BHK21，NS0 和Sp2 /0) ，还应确定其未加工收获液中病毒颗粒的量及其是否具有感染性逆转录病毒; 病毒清除研究中，应关注选择合适的模型病毒，采用缩小规模的工艺模型进行病毒灭活/清除验证，并证明缩小模型可代表商业化规模工艺; 试验样品应具有代表性，并明确能有效去除或灭活病毒的生产步骤; 结合未加工收获液中病毒检测结果和整个工艺的病毒去除/灭活能力，综合评价终产品的安全性［2，10］。 2．8 制检规程和制检记录   申报上市申请时，按照目前注册管理办法的要求，需提交制检规程和商业化规模连续3 批样品的制检记录。由于生物制品的结构和组成较为复杂，生产工艺和过程控制对其质量影响非常大，仅依据质量标准对生物制品进行质量判断和监管存在较大的风险，因此应依据目前的法规要求、参照现行版《中华人民共和国药典》通则、总论、各论相关要求，并结合实际生产工艺和检定要求拟定制检规程，一般分为: 基本要求、制造部分、检定部分、保存及运输和有效期、生产地址。制检规程作为批准文件的一部分，具有技术性标准的法规效力，也是现场检查的重要依据，并且在生物制品上市后监管中发挥重要作用。 3 结语 申报资料作为药品研发、生产、质量控制及生命周期管理不可或缺的重要文件载体，它的质量对审评效率和审评质量也有非常大的影响。随着CTD和eCTD 在我国的推进和实施，申报资料的要求也会更加科学化、规范化，希望监管机构和业界共同努力，不断促进和提高我国生物制品的研发和申报水平，使有临床价值的药品尽快上市，以最大限度满足患者用药需求。 参考文献：略 文章信息源于公众号天咨医药，登载该文章目的为更广泛的传递行业信息，不代表赞同其观点或对其真实性负责。文章版权归原作者及原出处所有，文章内容仅供参考。本网拥有对此声明的最终解释权，若无意侵犯版权，请联系小编删除。 学如逆水行舟，不进则退； 心似平原走马，易放难收。 行舟Drug 每日更新 欢迎订阅+ 医药大数据|行业动态|政策解读

是否参会均可转发领奖，详见标题六【有奖转发】 时间：2024年12月6-7日（2天） 形式：在线研讨班 培训目的 近年来，随着ICH指南全面转化实施，化药审评尺度日趋严格，众多企业在药品注册过程中遇到了各种各样的发补问题，走了很多弯路。本次在线研讨班目的在于汇总各类发补案例，并讨论如何在规定的时间内，从科学和法规的角度合理的回答审评老师的发补意见，如何与审评老师就存在的问题达成共识，以减少不必要的发补，保证产品能快速通过。鉴于此，药研论坛特组织多位一线知名专家就企业发补存在问题和疑义进行授课与答疑。 主办单位 药研论坛 支持单位 北京天咨医药科技有限公司 斯坦德科创医药科技（青岛）有限公司 北京茗泽中和药物研究有限公司 北京阳光诺和药物研究股份有限公司 广州国标检验检测有限公司 【持续招募中。。。】 一 培训议程 第一天：12月6日（周五） 9:00-12:00 主题：化药IND与NDA申报中CMC常见发补及案例分享 1.IND与NDA申报相关的主要法规汇总 2.IND与NDA申报流程介绍 3.IND与NDA申报CMC工艺相关章节的撰写要求讲解和发补案例分享 4.IND与NDA申报CMC质量相关章节的撰写要求讲解和发补案例分享 5.答疑 周玲——北京金瑞博副总经理、药品注册专家 13:30-15:00 主题：包材相容性与密封性研究案例与常见发补 1.相容性研究国内外法规沿革 2.FDA申报-相容性研究方案设计及操作 3.密封性研究国内外法规沿革 4.FDA申报-密封性研究方案设计及操作 5.研究优势 6.答疑 刘春霞——斯坦德生物医药 药学技术总监 15:10-16:40 主题：2024年注册核查重点内容与常见缺陷 1.药品注册核查的法规背景 2.药品研制现场核查要点 3.药品生产现场核查要点 4.注册核查常见缺陷分享 5.答疑 李老师——国家局资深药品检查员、检查组长 第二天：12月7日（周六） 09:00-10:30 主题：基因毒性杂质常见发补及案例分享 1.基因毒性杂质的定义与分类 2.基因毒性杂质工艺评估 3.基因毒性杂质的致变性评估 4.基因毒性杂质的控制策略 5.常见发补及案例分享 6.答疑 刘雪——斯坦德生物医药 杂质专题负责人 10:40-12:10 主题：仿制药注册常见发补与案例分享 一.仿制药发补问题从哪里来？ 二.仿制药发补问题的分类 1.常见的CTD文件缺陷 2.文件拒收案例 3.原料相关缺陷 4.描述、成分、辅料相关缺陷 5.产品和稳定性相关缺陷 6.生产和包材相关缺陷 7.BE相关缺陷 8.PAI常见问题 三.发补问题回复的技巧？ 1.官方指导原则帮助你回复 2.个人经验分享 四、答疑 陈洪——外专局特聘专家、千金药业研究院院长 13:30-15:00 主题：无菌制剂审评关键点与发补案例分享 一．Q1/Q2一致与否的判断 1.过量投料 2.抑菌剂加不加 3.去掉缓冲剂的后遗症 4.亚硫酸盐怎么用 二．装量问题 1.国内和FDA指导原则的异同 2.FDA指导原则的底层逻辑 3.企业怎么做 三．灭菌验证中的微生物挑战试验 1.从PDA的技术报告说起 2.D值和孢子数的计算 3.站在更高的角度回复发补 四．答疑 张岚——资深无菌制剂研究专家 15:10-16:40 主题：原料药技术审评要点与常见发补分析 一.原料药合成工艺的审评要点 1.申报路线和RSM的选择合理性 2.关键步骤、参数的制定 3.工艺稳定性的控制 二.原料药质量研究的审评要点 1.分析方法的开发原则 2.辅助试剂、起始原料、中间体质量标准的制定 3.API质量标准包含的检测项和相关限度制定合理性 三.原料药常见的发补内容分析及案例分享 四.答疑   刘宝——中山大学药学院博士、上海美迪西工艺部高级主任 注：培训内容和讲师可能会有小幅度调整，请关注最新版通知。 二 专家简介 周玲 北京金瑞博副总裁、药品注册专家 从事药品注册工作13年，曾就职于北京康利华咨询服务有限公司、保诺科技(北京)有限公司两家知名的CRO企业，现任北京金瑞博企业咨询服务有限公司副总经理兼注册部负责人。负责国内制剂向FDA以及欧盟的国际注册咨询业务。同时，负责国产制剂以及进口制剂向NMPA申报的注册法规咨询业务。 周老师近年来承接或指导了多项注册项目，包括： −多项1类新药研发项目 −超过30余项新药以及仿制药注册 −帮助多家企业获得欧盟仿制注射液和仿制固体口服制剂MAA −帮助超过20家客户获得进口药品注册证、国产1类化学药品Ⅰ期/Ⅲ期临床批件、国产生物类似药Ⅰ期临床批件 帮助超过50家企业获得化学合成、植物提取以及发酵类原料药CEP证书，FDA原料药以及包材DMF归档函20余个。 刘春霞 斯坦德生物医药 药学技术总监 高级工程师，曾任上市药企质量研发总监,具有10余年药品研发和实验室管理经验，熟悉药品注册和申报要求，成功研发过多个化药和原料药品种。现主持斯坦德生物医药相容性、密封性及杂质研究等药品质量研究工作，熟悉国内外相关审评审批要求，完成10000+个相容性、6000+余个密封性和多个质量研究项目的研究和申报，为600余个国内外申报项目成功获批提供技术支持。 刘宝  博士、上海美迪西工艺部高级主任 刘博士毕业后从事原料药研究十几年，完成四十多个新药IND申报。完成近六十个仿制药研发申报，获得五十多项临床批文，其中六个品种获得生产批文。负责国家重大新药专项，任项目负责人，工作期间申报中国专利十一项。 刘雪 斯坦德生物医药 杂质专题负责人 药物化学硕士，近十年来深耕于药品研发及质量研究领域，熟悉FDA、EMA、ICH、CDE等药品杂质研究相关法规要求，具有丰富的药品质量研究工作经验，掌握了国内外领先的药物杂质研究技术。现负责主持基因毒性杂质等药物杂质研究、原料药质量研究、生物药工艺残留物等研究工作。 陈洪 外专局特聘专家、千金药业研究院院长 四川省“人才计划”医药专家，河北省“人才计划”医药专家和外专局特聘专家，他于1996年获得美国Cleveland State University分析化学博士学位，之后又在全美心脏科排名第一的Cleveland Clinic Foundation 做了两年生物医药博士后研究。曾担任过全球最大仿制药公司Teva的分析和技术服务总监以及美国Nexgen Pharma的研发高级总监，以岭药业研究院副院长，苑东生物副总经理兼研究院院长，拥有30年在美国Adolor、J&J、Teva和Nexgen Pharma和国内药业公司丰富的工作和管理经历，亲自领导和参与并获得70多个新药和仿制药的批文，其中一个一类新药（Entereg）、20多个美国ANDA和50多个中国仿制药。曾带领国内一科创板上市公司研发团队在五年内实现了5个突破：第一个美国ANDA批文，第一个美国IND批件，第一个生物药lND批文，一年内License out 1.2亿的仿药批件，五年内的仿药批件从每年1-2个到现在11-16个. 2020年后获批的40多个批文100%获得首批集采资格。曾经出版、演讲和展示了120多篇在药物研发，生物医学方面的科学论文。 张岚 资深无菌制剂研究专家 就职于天津市汉康医药生物技术有限公司，资深无菌制剂研究专家，从业20年来一直专注于水针、冻干、滴眼液等无菌制剂的研发、生产和申报。已负责申报100余个项目，获得数十个批件。 李老师 国家局资深药品检查员、检查组长 国家资深药品检查员、检查组长，长期从事药品注册核查、药品GMP和药品飞行检查，近年来各类检查累计近200次。 三 培训对象 1.药品研发总经理、副总经理、总监； 2.药品研发技术人员，生产操作及生产管理人员； 3.药品注册总监/专员、项目管理人员； 4.药事法规教育及药品研究机构的相关人员； 四 时间及形式 1.培训时间：2024年12月6-7日（共2天） 2.培训形式：在线研讨班（腾讯会议），报名人员可投影大屏幕，召集员工集体学习。培训开始前2天进行集中调试。培训全程实时线上授课+互动答疑！ 3.视频回放：培训结束后提供60天不限次免费回放。 五 报名及咨询 1.报名费（原价6800元/账号/企业） 11月30日前交费：3800元/账号 12月1日起交费：4000元/账号 企业会员：按会员价执行  报名人员可投影大屏幕，召集员工集体学习。 2.交费信息： 户名：诺和医药科技沧州有限公司； 账号：0408010809300138975； 开户行：中国工商银行沧州福宾支行； 付款时请备注：药研论坛第104期 如使用个人账户缴费，请付至刁老师微信/支付宝：15911172616 3.报名及咨询 刁老师：15911172616 微信：扫码添加 六 有奖转发（资料、实物奖品） 1.非参会人员 奖品：CDE、CFDI等专家电子版文章合集约850篇（截至2024.12） 获得方式：非参会人员转发本会议通知到朋友圈（所有人可见）或3个制药微信群，满12小时后截图，并在12月6日24:00前将截图上传至下方二维码，即可在12月9日当天邮件获得该电子版资料合集，本活动真实有效。 非参会人员专用 2.参会人员 奖品1：药研定制体重秤1个或药研定制鼠标垫1个 ，2选1（每家报名企业限5人，按登记时间为序）。 奖品2：CDE、CFDI等专家电子版文章合集约850篇（截至2024.12）。 获得方式：参会人员转发本会议通知到朋友圈（所有人可见）或3个制药微信群，满12小时后截图，并在12月6日24:00前将截图上传至下方二维码，即可在培训结束后一周内免费邮寄奖品1（奖品2将于12月9日当天邮件群发），本活动真实有效。 参会人员专用 七 媒体合作 八 药研简介 药研论坛：药研主导的大型培训会议（收费类）已筹办100余期，据统计，中国医药工业百强企业和研发百强企业均超过90%参加过药研培训会议。截至2023年底，已为包括上海强生、辉瑞、阿斯利康、山德士、日本大冢、大鹏、卫材、小林制药、扬子江、华海药业、恒瑞医药、正大天晴、科伦药业、西安杨森、丽珠集团、石药集团、华北制药、香港澳美、东阳光、中国医学科学院、中国科学院、上海医工院、亚宝药业、远大集团、豪森药业、海正药业、天士力、以岭药业、成都倍特、陕西步长、北京协和、华润紫竹、华润双鹤、北京泰德制药、江苏先声药业、鲁南制药、山东齐鲁、山东绿叶、仙琚制药等知名企业在内的2800+企业和机构提供了高质量的专业化培训，均收到良好效果，会后获得参会企业一致好评。药研论坛培训班质量在近几年制药行业培训机构中处于一流水平。 报名及会员咨询： 刁老师：15911172616（同微信） 欲报从速、额满为止！

是否参会均可转发领奖，详见标题六【有奖转发】 时间：2024年12月6-7日（2天） 形式：在线研讨班 培训目的 近年来，随着ICH指南全面转化实施，化药审评尺度日趋严格，众多企业在药品注册过程中遇到了各种各样的发补问题，走了很多弯路。本次网络研讨班目的在于汇总各类发补案例，并讨论如何在规定的时间内，从科学和法规的角度合理的回答审评老师的发补意见，如何解读发补具体内容，如何与审评老师就存在的问题达成共识，以减少不必要的发补，保证产品能快速通过。鉴于此，药研论坛特组织多位一线知名专家就企业发补存在问题和疑义进行授课与答疑。 主办单位 药研论坛 支持单位 北京天咨医药科技有限公司 斯坦德科创医药科技（青岛）有限公司 北京茗泽中和药物研究有限公司 北京阳光诺和药物研究股份有限公司 广州国标检验检测有限公司 【持续招募中。。。】 一 培训议程 第一天：12月6日（周五） 9:00-12:00 主题：化药IND与NDA申报中CMC常见发补及案例分享 1.IND与NDA申报相关的主要法规汇总 2.IND与NDA申报流程介绍 3.IND与NDA申报CMC工艺相关章节的撰写要求讲解和发补案例分享 4.IND与NDA申报CMC质量相关章节的撰写要求讲解和发补案例分享 5.答疑 周玲——北京金瑞博副总经理、药品注册专家 13:30-15:00 主题：包材相容性与密封性研究案例与常见发补 1.相容性研究国内外法规沿革 2.FDA申报-相容性研究方案设计及操作 3.密封性研究国内外法规沿革 4.FDA申报-密封性研究方案设计及操作 5.研究优势 6.答疑 刘春霞——斯坦德生物医药 药学技术总监 15:10-16:40 主题：2024年注册核查重点内容与常见缺陷 1.药品注册核查的法规背景 2.药品研制现场核查要点 3.药品生产现场核查要点 4.注册核查常见缺陷分享 5.答疑 李老师——国家局资深药品检查员、检查组长 第二天：12月7日（周六） 09:00-10:30 主题：基因毒性杂质常见发补及案例分享 1.基因毒性杂质的定义与分类 2.基因毒性杂质工艺评估 3.基因毒性杂质的致变性评估 4.基因毒性杂质的控制策略 5.常见发补及案例分享 6.答疑 刘雪——斯坦德生物医药 杂质专题负责人 10:40-12:10 主题：仿制药注册常见发补与案例分享 一.仿制药发补问题从哪里来？ 二.仿制药发补问题的分类 1.常见的CTD文件缺陷 2.文件拒收案例 3.原料相关缺陷 4.描述、成分、辅料相关缺陷 5.产品和稳定性相关缺陷 6.生产和包材相关缺陷 7.BE相关缺陷 8.PAI常见问题 三.发补问题回复的技巧？ 1.官方指导原则帮助你回复 2.个人经验分享 四、答疑 陈洪——外专局特聘专家、千金药业研究院院长 13:30-15:00 主题：无菌制剂审评关键点与发补案例分享 一．Q1/Q2一致与否的判断 1.过量投料 2.抑菌剂加不加 3.去掉缓冲剂的后遗症 4.亚硫酸盐怎么用 二．装量问题 1.国内和FDA指导原则的异同 2.FDA指导原则的底层逻辑 3.企业怎么做 三．灭菌验证中的微生物挑战试验 1.从PDA的技术报告说起 2.D值和孢子数的计算 3.站在更高的角度回复发补 四．答疑 张岚——资深无菌制剂研究专家 15:10-16:40 主题：原料药技术审评要点与常见发补分析 一.原料药合成工艺的审评要点 1.申报路线和RSM的选择合理性 2.关键步骤、参数的制定 3.工艺稳定性的控制 二.原料药质量研究的审评要点 1.分析方法的开发原则 2.辅助试剂、起始原料、中间体质量标准的制定 3.API质量标准包含的检测项和相关限度制定合理性 三.原料药常见的发补内容分析及案例分享 四.答疑   刘宝——中山大学药学院博士、上海美迪西工艺部高级主任 注：培训内容和讲师可能会有小幅度调整，请关注最新版通知。 二 专家简介 周玲 北京金瑞博副总裁、药品注册专家 从事药品注册工作13年，曾就职于北京康利华咨询服务有限公司、保诺科技(北京)有限公司两家知名的CRO企业，现任北京金瑞博企业咨询服务有限公司副总经理兼注册部负责人。负责国内制剂向FDA以及欧盟的国际注册咨询业务。同时，负责国产制剂以及进口制剂向NMPA申报的注册法规咨询业务。 周老师近年来承接或指导了多项注册项目，包括： −多项1类新药研发项目 −超过30余项新药以及仿制药注册 −帮助多家企业获得欧盟仿制注射液和仿制固体口服制剂MAA −帮助超过20家客户获得进口药品注册证、国产1类化学药品Ⅰ期/Ⅲ期临床批件、国产生物类似药Ⅰ期临床批件 帮助超过50家企业获得化学合成、植物提取以及发酵类原料药CEP证书，FDA原料药以及包材DMF归档函20余个。 刘春霞 斯坦德生物医药药学技术总监 高级工程师，曾任上市药企质量研发总监,具有10余年药品研发和实验室管理经验，熟悉药品注册和申报要求，成功研发过多个化药和原料药品种。现主持斯坦德生物医药相容性、密封性及杂质研究等药品质量研究工作，熟悉国内外相关审评审批要求，完成10000+个相容性、6000+余个密封性和多个质量研究项目的研究和申报，为600余个国内外申报项目成功获批提供技术支持。 刘宝  中山大学药学院博士 上海美迪西工艺部高级主任 刘博士毕业后从事原料药研究十几年，完成四十多个新药IND申报。完成近六十个仿制药研发申报，获得五十多项临床批文，其中六个品种获得生产批文。负责国家重大新药专项，任项目负责人，工作期间申报中国专利十一项。 刘雪 斯坦德生物医药 杂质专题负责人 药物化学硕士，近十年来深耕于药品研发及质量研究领域，熟悉FDA、EMA、ICH、CDE等药品杂质研究相关法规要求，具有丰富的药品质量研究工作经验，掌握了国内外领先的药物杂质研究技术。现负责主持基因毒性杂质等药物杂质研究、原料药质量研究、生物药工艺残留物等研究工作。 陈洪 外专局特聘专家、千金药业研究院院长 四川省“人才计划”医药专家，河北省“人才计划”医药专家和外专局特聘专家，他于1996年获得美国Cleveland State University分析化学博士学位，之后又在全美心脏科排名第一的Cleveland Clinic Foundation 做了两年生物医药博士后研究。曾担任过全球最大仿制药公司Teva的分析和技术服务总监以及美国Nexgen Pharma的研发高级总监，以岭药业研究院副院长，苑东生物副总经理兼研究院院长，拥有30年在美国Adolor、J&J、Teva和Nexgen Pharma和国内药业公司丰富的工作和管理经历，亲自领导和参与并获得70多个新药和仿制药的批文，其中一个一类新药（Entereg）、20多个美国ANDA和50多个中国仿制药。曾带领国内一科创板上市公司研发团队在五年内实现了5个突破：第一个美国ANDA批文，第一个美国IND批件，第一个生物药lND批文，一年内License out 1.2亿的仿药批件，五年内的仿药批件从每年1-2个到现在11-16个. 2020年后获批的40多个批文100%获得首批集采资格。曾经出版、演讲和展示了120多篇在药物研发，生物医学方面的科学论文。 张岚 资深无菌制剂研究专家 就职于天津市汉康医药生物技术有限公司，资深无菌制剂研究专家，从业20年来一直专注于水针、冻干、滴眼液等无菌制剂的研发、生产和申报。已负责申报100余个项目，获得数十个批件。 李老师 国家局资深药品检查员、检查组长 国家资深药品检查员、检查组长，长期从事药品注册核查、药品GMP和药品飞行检查，近年来各类检查累计近200次。 三 培训对象 1.药品研发总经理、副总经理、总监； 2.药品研发技术人员，生产操作及生产管理人员； 3.药品注册总监/专员、项目管理人员； 4.药事法规教育及药品研究机构的相关人员； 四 时间及形式 1.培训时间：2024年12月6-7日（共2天） 2.培训形式：在线研讨班（腾讯会议），报名人员可投影大屏幕，召集员工集体学习。培训开始前2天进行集中调试。培训全程实时线上授课+互动答疑！ 3.视频回放：培训结束后提供60天不限次免费回放。 五 报名及咨询 1.报名费（原价6800元/账号/企业） 11月30日前交费：3800元/账号 12月1日起交费：4000元/账号 企业会员：按会员价执行  报名人员可投影大屏幕，召集员工集体学习。 2.交费信息： 户名：诺和医药科技沧州有限公司； 账号：0408010809300138975； 开户行：中国工商银行沧州福宾支行； 付款时请备注：药研论坛第104期 如使用个人账户缴费，请付至刁老师微信/支付宝：15911172616 3.报名及咨询 刁老师：15911172616 微信：扫码添加 六 有奖转发（资料、实物奖品） 1.非参会人员 奖品：CDE、CFDI等专家电子版文章合集约850篇（截至2024.12） 获得方式：非参会人员转发本会议通知到朋友圈（所有人可见）或3个制药微信群，满12小时后截图，并在12月6日24:00前将截图上传至下方二维码，即可在12月9日当天邮件获得该电子版资料合集，本活动真实有效。 非参会人员专用 2.参会人员 奖品1：药研定制体重秤1个或药研定制鼠标垫1个 ，2选1（每家报名企业限5人，按登记时间为序）。 奖品2：CDE、CFDI等专家电子版文章合集约850篇（截至2024.12）。 获得方式：参会人员转发本会议通知到朋友圈（所有人可见）或3个制药微信群，满12小时后截图，并在12月6日24:00前将截图上传至下方二维码，即可在培训结束后一周内免费邮寄奖品1（奖品2将于12月9日当天邮件群发），本活动真实有效。 参会人员专用 七 媒体合作 八 药研简介 药研论坛：药研主导的大型培训会议（收费类）已筹办100余期，据统计，中国医药工业百强企业和研发百强企业均超过90%参加过药研培训会议。截至2023年底，已为包括上海强生、辉瑞、阿斯利康、山德士、日本大冢、大鹏、卫材、小林制药、扬子江、华海药业、恒瑞医药、正大天晴、科伦药业、西安杨森、丽珠集团、石药集团、华北制药、香港澳美、东阳光、中国医学科学院、中国科学院、上海医工院、亚宝药业、远大集团、豪森药业、海正药业、天士力、以岭药业、成都倍特、陕西步长、北京协和、华润紫竹、华润双鹤、北京泰德制药、江苏先声药业、鲁南制药、山东齐鲁、山东绿叶、仙琚制药等知名企业在内的2800+企业和机构提供了高质量的专业化培训，均收到良好效果，会后获得参会企业一致好评。药研论坛培训班质量在近几年制药行业培训机构中处于一流水平。 报名及会员咨询： 刁老师：15911172616（同微信） 欲报从速、额满为止！