Kunming Institute of Precious Metals

传统观点认为，肝癌治疗正在经历从化疗到靶向治疗，再到免疫治疗的转变。然而，就中国市场而言，肝癌靶向治疗的份额仍然偏低，更不用说尚未覆盖完全的免疫疗法。在发展中国家，政策干预和经济因素阻碍了从实验室到患者床旁的临床转化。本文通过案例研究，重新审视中国可能存在的肝癌治疗的“疗法革命”。虽然科技进步确实在学术界推动了肝癌治疗方法的升级，但政策干预和财政因素却阻碍了它们在发展中国家转化为惠及患者的治疗手段。1844年，意大利化学家Michele Peyrone首次合成了顺铂的先导化合物，然而，它的抗癌活性直到20世纪60年代末才得到验证。1965-1969年，美国化学家巴尼特-罗森伯格和他的同事共同报告了顺铂的潜在抗癌活性，这就是后来被称为第一代癌症治疗铂类药物的顺铂。1978年年底，美国食品和药物管理局（FDA）批准了顺铂的第一个适应症——睾丸癌。从那时起，铂化合物及其竞争药物的治疗革命出现了三个方向：①药物适应症：顺铂的适应症在随后几年内不断扩展。在全球多个国家，顺铂已成为或曾经是肝癌、肺癌、卵巢癌、胃癌以及头颈部癌症的一线治疗药。与后来的竞争对手类似，顺铂不仅是肝癌患者的主要选择，也是各种亚型癌症患者的选择。②分子结构：由于化疗普遍存在不良反应，顺铂及其衍生物化合物的结构优化被提上日程。随后，四种主要的铂类抗肿瘤药物获得批准。目前，治疗癌症的铂类化合物通常有三代五类，即一代顺铂，二代卡铂和奈达铂，三代奥沙利铂和洛铂。③治疗策略：21世纪之交，随着精准/个性化医疗以及生物技术革命的兴起，一系列铂化合物的竞争者被推向市场。其中，最引人注目的是靶向疗法和免疫疗法。总体而言，这些趋势符合“化学-制药-生物技术”的治疗革命和产业演进逻辑，但来自中国的现状似乎发出了不同的声音。具体到中国，肝癌治疗革命一般可分为三个阶段：一、中国的肝癌化疗（20世纪70年代-2020年）中国对铂化合物及其医学应用的研究始于20世纪60年代末，其中包含了化学科学、医学科学和金属科学等多学科的交叉贡献。1974年，大连医科大学的研究团队完成了顺铂的动物实验，并亲自服用顺铂测试其安全性。1976年，顺铂在中国正式投入生产。1980-1983年，昆明贵金属研究所优化了顺铂的合成路线，并宣布其纯度可与英国生产的顺铂相媲美。顺铂的商业化很快启动，主要由国有制药企业生产；山东省生物制品厂（现名齐鲁制药）和锦州制药一厂（现名锦州九泰药业）是引领相关商业活动的先驱。21世纪初，德国ASTA Medica公司开发的第三代铂化合物——洛铂获批进入中国。洛铂虽然被认为是各种铂化合物中最先进的一种，但在中国市场中却未能占据领先地位，这可能与当时相对昂贵的价格和有限的医疗保险水平有关。2013年，folfox-4在中国获批上市，目前已成为肝癌一线治疗的主要药物。作为一种联合化疗药物，folfox-4由5-氟尿嘧啶、亮菌甲素和奥沙利铂的铂类化合物组成。目前，在中国肝癌一线治疗药物中，folfox-4的价格是最低的。根据ACS Med.Chem.Lett.的估计，化疗药物占据2020年中国肝癌市场约70%的份额。中国肝癌疗法的市场份额变化趋势注：按年销售额计算来源：ACS Medicinal Chemistry Letters；PharmExec二、中国的肝癌靶向治疗（2000-2020年）作为该领域的主要企业，拜耳的靶向疗法索拉非尼和瑞戈非尼分别于2006年和2017年在中国获批上市，日本卫材的靶向疗法仑伐替尼也于2018年获批。针对东亚人群，仑伐替尼展示出比索拉非尼更好的总生存期（OS）、无进展生存期（PFS）和客观缓解率（ORR）。但遗憾的是，仑伐替尼在临床试验中也显示出更多的3/4级不良反应。尽管以多激酶抑制剂（MKIs）为代表的靶向治疗被认为是肝癌治疗领域的后起之秀，在中国也被寄予了很高的期望，但截至2020年，该疗法在中国肝癌市场上的份额仅为10%左右。作为广义上的精准医疗，靶向治疗的研发成本较高，其在中国的大肆宣传也是建立在较高的市场销售成本之上的。三、中国的肝癌免疫疗法（2020年及以后）值得注意的是，2021年似乎是中国肝癌疗法取得突破性进展的一年，比如：百济神州的替雷利珠单抗和信达生物的联合疗法（信迪利单抗和贝伐珠单抗生物仿制药）获得批准，成为治疗肝细胞癌（HCC，最常见的原发性肝癌类型）的潜力疗法。百济神州和信达生物都是中国本土的生物制药公司，信达生物的联合疗法甚至被宣布为一线疗法。一些跨国制药公司也将其在全球的重磅炸弹带入了中国，其中包括百时美施贵宝的纳武利尤单抗和默沙东的帕博利珠单抗。遗憾的是，虽然上述两款单抗已在中国获批上市，但目前已获批的适应症中均未包括肝癌治疗。虽然跨国制药公司的明星产品在疗效和安全性方面确实具有优势，但在新产品上市和市场开发的竞争中却一直处于落后地位。尽管这些产品可能会在不久的将来上市，但如果其特定适应症不在国家医保的覆盖范围内，那或许会变得毫无意义。毕竟，医药行业被认为是一个高度管制和以政策为导向的行业，在中国尤其如此。在过去的60年中，新兴的前沿疗法在中国肝癌市场的份额一直有限。传统化疗即使不再被视为前沿疗法，但仍是大多数中国肝癌患者的首选，主要原因在于其可及性和经济性。也许有一天，靶向治疗或免疫治疗会最终主导中国的肝癌治疗，但在那一天到来之前，一些领先药物将面临专利到期的挑战，包括索拉非尼（2020年失效）、阿伐替尼（2021年失效）和瑞戈非尼（2024年失效）。就技术而言，从化疗到靶向治疗，再到免疫治疗或生物治疗的治疗革命在逻辑上是可以接受的。虽然中国的药品监管机构确实将注意力转移到了靶向治疗和免疫治疗上，但患者仍倾向于更便宜、更容易接受的化疗方案。由于强烈的政策干预意识和经济上的考虑，尽管肝癌靶向治疗的理论提出已有30多年，拜耳公司的第一个相关药物上市也已超过15年，但其在中国的份额仍然明显偏低，更不用说新近上市的免疫疗法。中国（大陆）现有的主要肝癌疗法发展里程碑此外，除了大型制药公司主导的传统药物疗法外，放射治疗、外科治疗和介入治疗（在很大程度上以外科治疗为基础）也将为化疗、靶向治疗和免疫治疗之间的稳定转变带来了更多变数。中国等发展中国家的患者也会考虑使用补充和替代药物，尤其是传统中药。尽管本文在描述肝癌治疗的未来时避免使用当前流行的术语和标签，但所谓的“综合治疗”和外部创新是不可避免的。注：本文英文扩展版以Resisting Clinical Translation from Bench to Bedside: The China Case of Liver Cancer Therapeutic Revolution为题，作为特邀评论刊布于ACS Med. Chem. Lett.本文为外部作者投稿，仅作信息传播分享，不构成投资或决策建议，也不代表米内网立场；如需转载，请注明来源和作者，否则将追究侵权责任。投稿及报料请发邮件到872470254@qq.com稿件要求详询米内微信首页菜单栏商务及内容合作可联系QQ：412539092●温馨提示●因为微信公众号修改了推送规则，最近很多读者反映没有及时看到推文。把米内网设为“星标”，就能每天与我们不见不散啦，具体操作如下：【分享、点赞、在看】点一点不失联哦