Assessing Psychotherapy Outcome in Treatment as Usual Versus Treatment as Usual With the STIC Feedback System
This study is a comparison of client outcomes in two different types of psychotherapy treatment. In one condition clients will receive treatment-as-usual (TAU); the therapy that they would normally receive. In the other condition clients will receive treatment-as-usual but in addition their therapist will have access to empirical feedback on client progress. Clients in the feedback condition will fill out weekly online questionnaires, and their therapists will have access to a website that feeds back the results of these questionnaires. The purpose of the study is to understand the impact of providing such feedback to therapists. Participating therapists at 4 sites will offer all of their clients the opportunity to participate, and participating clients will be randomly assigned to either condition. This should result in a representative sample of client seeking treatment at these 4 Chicago-area clinics.
100 项与 Community Counseling Centers of Chicago, Inc. 相关的临床结果
0 项与 Community Counseling Centers of Chicago, Inc. 相关的专利(医药)
传统小分子药物的药理作用是一药对应一靶标,即使一药多靶 (包括脱靶)也是1:1的分别结合。药物与靶标的结合遵循质量作用定律,结合的热力学和动力学性质,决定着抑制(或激活)靶标功能的强弱和持续时间,呈现的效应在于药物占据靶标的活性部位,被称作占据驱动的药理作用 (occupy-driven
pharmacology)。本世纪以来,出现靶向蛋白质降解 (targeted protein
degradation, TPD) 技术,集中体现在蛋白降解靶向嵌合体 (proteolysis targeting
chimeras, PROTAC),并由此揭示分子胶药物 (molecular glues,MG),与传统药物的作用机制不同,作用特征是一药对二 (或多)靶标,即药物分子同时或相继结合两个不同的蛋白,形成三元复合物,诱导两个蛋白的互作(protein-protein interaction, PPI),其中一个是目标蛋白 (protein of interest,
POI),发生了结构降解和功能丧失。这类蛋白互作所呈现的药效,是PROTAC或分子胶诱导所致,但它们本身并不参与降解或抑制过程,扮演的角色是诱导事件的发生,因而称这类药物是由事件驱动的药理作用 (event-driven
pharmacology)。图1 具有靶向降解作用的小分子及作用机制细斟PROTAC和分子胶的作用本质(见图1),是分子中不同的结构分别与两个蛋白作互补性结合,从而诱导并促进两个蛋白相互临近而引发效应,所以又可视作化学诱导临近效应(chemically induced
proximity, CIP),也可能产生化学诱导二聚化效应 (chemically induced
dimerization, CID)。总之,CIP/CID效应是诱导两个蛋白临近而互作,调控细胞功能,这种效应已被应用或发生于蛋白质降解、细胞信号调控和级联反应、基因的表达和编辑,以及细胞治疗等。通过结合特定的内源性转录因子或表观遗传学调节因子来激活或抑制内源性靶基因,从而激活癌细胞的凋亡,因而在肿瘤的靶向治疗成为新的突破。01 分子胶发现面临的挑战最著名的分子胶沙利度胺是在 20 世纪50 年代开发的,用于妊娠呕吐,由于其对胎儿的毒副作用而被禁用于孕妇呕吐,该药目前用于控制麻风患者的炎症,并且是一种治疗骨髓瘤的靶向药物。分子胶技术自发现至今已有几十年的历史,然而,想开发新型的分子胶药物是具有极大挑战的。正如前文所述,分子胶不仅仅要与蛋白结合,还要诱导目标蛋白粘附到另一种蛋白上。目前还没有合理或系统的方法来发现分子胶。每次偶然发现一个新分子,科学家通常会更多地了解分子胶的作用机制,但确实需要一种创新方法来打破分子胶药物偶然发现的局面。目前已经发现的小分子降解物的药物诱导蛋白-蛋白界面结构特征的比较见表1。表1小分子降解物的药物诱导蛋白-蛋白界面结构特征的比较02 批准上市的分子胶沙利度胺及其类似物是唯一已获得FDA批准用于治疗血液肿瘤的蛋白质降解剂。免疫抑制剂环孢菌素 A 早在 1983 年就被FDA 批准用于预防移植过程中的器官排斥,可以起到分子粘合剂的作用。雷帕霉素具有分子胶样的结合特性,因为它在附着到酶上之前与蛋白质形成复合物。已知分子胶降解剂类化学结构及底物选择见表2。表2已知分子胶降解剂类化学结构及底物选择03 巨头合作,优势互补3.1诺和诺德与Neomorph合作诺和诺德与美国生物技术公司 Neomorph 的合作旨在为无法成药的靶标提供药物。Neomorph 将主导发现和临床前研究,之后 Novo 将进行分子胶的临床开发,并将药物商业化。3.2 默克与C4
Therapeutics、Proxygen、Amphista
Therapeutics等公司合作默克斥资 1600 万美元与马萨诸塞州的C4 Therapeutics 合作,发现了两种针对由癌基因编码的癌症蛋白的TPD。C4
Therapeutics将使用其 TORPEDO 平台来设计分子胶,目前已经设计出在临床上用于治疗多发性骨髓瘤和非霍奇金淋巴瘤的抗肿瘤药物。根据该交易,该生物技术公司可以通过里程碑付款获得高达 7.4 亿美元的收入。默克公司与奥地利生物技术公司 Proxygen 的交易高达25.5 亿美元,该合作的重点在于针对多个未公开的治疗靶点开发分子胶降解剂。除此之外,Proxygen与默沙东在分子胶领域也有深入合作。除了 C4 Therapeutics 和Proxygen 的合作外,默克在2022年承诺向Amphista Therapeutics 投资高达 8.935 亿欧元(9.7122亿美元),用于开发靶向蛋白质降解剂。此外,为了加速分子胶和 PROTAC 的发现,同年呼吁美国生物技术公司 CelerisTx 利用其人工智能 (AI) 平台来发现小分子粘合剂。3.3 罗氏与Monte
Rosa Therapeutics合作罗氏是另一家专注于蛋白质降解剂领域的跨国制药公司。该公司与美国公司 Monte Rosa Therapeutics达成的 5000 万美元协议将使其能够利用后者的 QuEEN 平台来靶向难以用药的蛋白质,其领域聚焦于癌症和神经系统疾病。QuEEN 平台结合了人工智能、蛋白质组学和各种化学库来发现和开发蛋白质降解剂。3.4 基因泰克与Orionis
Biosciences、PoreMost合作罗氏旗下的美国生物科技公司基因泰克还与比利时生命科学公司 Orionis Biosciences签署了一项协议,建立以分子胶为主导的精准药物组合,用于未公开的靶点。这项价值 4700 万美元的合作关系将利用 Orionis 的 Allo-Glue 技术,最终有望实现高达 20 亿美元的里程碑式收入。Allo-Glue 平台采用以连接酶为中心的方法,以了解候选分子胶增强蛋白质-蛋白质相互作用的能力。借助其平台,可以降解、抑制或改变靶蛋白的功能,从而治疗疾病。此外,它还于2022年与英国生物科技公司PoreMost启动了多项目合作。PhoreMost部署了 SITESEEKER 平台来确定这家制药巨头的发现计划的目标。PhoreMost 的平台基于蛋白质干扰技术寻找靶标。PhoreMost 还与另一家英国生物制药公司 Sentinel Oncology 联手进行临床前研究,测试其 PLK1 抑制剂针对实体瘤的效果。3.5 百时美施贵宝与AI制药公司VantAI百时美施贵宝 (Bristol Myers Squibb)与总部位于纽约的人工智能药物发现公司 VantAI 联手识别分子胶,并可能将其与经过验证的药物靶点进行匹配。这家人工智能公司有望获得高达 6.74 亿美元的里程碑付款。04分子胶的研究现状及临床试验4.1中国生物技术公司 Degron Therapeutics与此同时,一些测试分子胶的研究也在进行中。中国生物技术公司 Degron Therapeutics 目前正在借助其GlueXplorer 平台研究癌症、炎症和代谢疾病靶标。其潜在分子胶库通过三种方式进行筛选:通过表型筛选来识别小分子、蛋白质组分析以及人工智能预测目标的降解筛选。4.2 Monte RosaMonte Rosa还涉足分子胶降解剂领域。除了与罗氏公司的合作外,它还在建立自己的肿瘤研发管线。其产品中进度最快的是其临床候选药物MRT-2359,这是一种口服分子胶。MRT-2359促进 E3 泛素连接酶成分 cereblon (CRBN) 与翻译终止因子GSPT1 之间的相互作用以降解 GSPT1,从而有助于由癌基因MYC 驱动的癌症中的肿瘤生长。该候选药物正在进行 1/2 期试验,用于治疗非小细胞肺癌、小细胞肺癌以及其他 MYC 相关癌症。4.3 Magnet BiomedicineMagnet Biomedicine 也是分子胶联盟的一部分。去年 9 月,该公司凭借5000 万美元的资金脱颖而出,旨在借助 TrueGlue 发现平台扩大分子胶药物的范围,以解决免疫紊乱、心血管疾病和癌症问题。05随着更多参与者进入该领域,市场规模预计进一步增长随着越来越多的生物制药公司寻求发现分子胶在治疗一系列疾病方面的潜力,到 2030 年,市场价值有望突破 9600 万美元,几乎是 2022 年规模的两倍。对分子胶的了解不断加深,基于降解剂的药物也越来越成功。分子胶是最小、最简单的降解剂形式,与大多数二价降解剂(通常是大而复杂的分子)相比,它们具有更传统的化学性质,因此可能更容易具有成药性。我们也期待靶向蛋白质降解剂早日上市,让更多患者获益。参考文献:Are molecular glues the key to undruggable targets?Kozicka Z, Thomä NH. Haven't got a glue:
Protein surface variation for the design of molecular glue degraders. Cell Chem
Biol. 2021 Jul 15;28(7):1032-1047. doi: 10.1016/j.chembiol.2021.04.009. Epub
2021 Apr 29. PMID: 33930325.Unraveling the diversity of molecular glue
degraders. Nat Chem Biol. 2024 Jan;20(1):17-18. doi:
10.1038/s41589-023-01410-6. PMID: 37697005.郭宗儒.化学诱导临近效应和分子胶药物[J/OL].药学学报:1-17[2024-03-27].作者:乘风远航声明:发表/转载本文仅仅是出于传播信息的需要,并不意味着代表本公众号观点或证实其内容的真实性。据此内容作出的任何判断,后果自负。若有侵权,告知必删!长按关注本公众号 粉丝群/投稿/授权/广告等请联系公众号助手 觉得本文好看,请点这里↓
传统小分子药物的药理作用是一药对应一靶标,即使一药多靶 (包括脱靶)也是1:1的分别结合。药物与靶标的结合遵循质量作用定律,结合的热力学和动力学性质,决定着抑制(或激活)靶标功能的强弱和持续时间,呈现的效应在于药物占据靶标的活性部位,被称作占据驱动的药理作用 (occupy-driven
pharmacology)。本世纪以来,出现靶向蛋白质降解 (targeted protein
degradation, TPD) 技术,集中体现在蛋白降解靶向嵌合体 (proteolysis targeting
chimeras, PROTAC),并由此揭示分子胶药物 (molecular glues,MG),与传统药物的作用机制不同,作用特征是一药对二 (或多)靶标,即药物分子同时或相继结合两个不同的蛋白,形成三元复合物,诱导两个蛋白的互作(protein-protein interaction, PPI),其中一个是目标蛋白 (protein of interest,
POI),发生了结构降解和功能丧失。这类蛋白互作所呈现的药效,是PROTAC或分子胶诱导所致,但它们本身并不参与降解或抑制过程,扮演的角色是诱导事件的发生,因而称这类药物是由事件驱动的药理作用 (event-driven
pharmacology)。图1 具有靶向降解作用的小分子及作用机制细斟PROTAC和分子胶的作用本质(见图1),是分子中不同的结构分别与两个蛋白作互补性结合,从而诱导并促进两个蛋白相互临近而引发效应,所以又可视作化学诱导临近效应(chemically induced
proximity, CIP),也可能产生化学诱导二聚化效应 (chemically induced
dimerization, CID)。总之,CIP/CID效应是诱导两个蛋白临近而互作,调控细胞功能,这种效应已被应用或发生于蛋白质降解、细胞信号调控和级联反应、基因的表达和编辑,以及细胞治疗等。通过结合特定的内源性转录因子或表观遗传学调节因子来激活或抑制内源性靶基因,从而激活癌细胞的凋亡,因而在肿瘤的靶向治疗成为新的突破。01 分子胶发现面临的挑战最著名的分子胶沙利度胺是在 20 世纪50 年代开发的,用于妊娠呕吐,由于其对胎儿的毒副作用而被禁用于孕妇呕吐,该药目前用于控制麻风患者的炎症,并且是一种治疗骨髓瘤的靶向药物。分子胶技术自发现至今已有几十年的历史,然而,想开发新型的分子胶药物是具有极大挑战的。正如前文所述,分子胶不仅仅要与蛋白结合,还要诱导目标蛋白粘附到另一种蛋白上。目前还没有合理或系统的方法来发现分子胶。每次偶然发现一个新分子,科学家通常会更多地了解分子胶的作用机制,但确实需要一种创新方法来打破分子胶药物偶然发现的局面。目前已经发现的小分子降解物的药物诱导蛋白-蛋白界面结构特征的比较见表1。表1小分子降解物的药物诱导蛋白-蛋白界面结构特征的比较02 批准上市的分子胶沙利度胺及其类似物是唯一已获得FDA批准用于治疗血液肿瘤的蛋白质降解剂。免疫抑制剂环孢菌素 A 早在 1983 年就被FDA 批准用于预防移植过程中的器官排斥,可以起到分子粘合剂的作用。雷帕霉素具有分子胶样的结合特性,因为它在附着到酶上之前与蛋白质形成复合物。已知分子胶降解剂类化学结构及底物选择见表2。表2已知分子胶降解剂类化学结构及底物选择03 巨头合作,优势互补3.1诺和诺德与Neomorph合作诺和诺德与美国生物技术公司 Neomorph 的合作旨在为无法成药的靶标提供药物。Neomorph 将主导发现和临床前研究,之后 Novo 将进行分子胶的临床开发,并将药物商业化。3.2 默克与C4
Therapeutics、Proxygen、Amphista
Therapeutics等公司合作默克斥资 1600 万美元与马萨诸塞州的C4 Therapeutics 合作,发现了两种针对由癌基因编码的癌症蛋白的TPD。C4
Therapeutics将使用其 TORPEDO 平台来设计分子胶,目前已经设计出在临床上用于治疗多发性骨髓瘤和非霍奇金淋巴瘤的抗肿瘤药物。根据该交易,该生物技术公司可以通过里程碑付款获得高达 7.4 亿美元的收入。默克公司与奥地利生物技术公司 Proxygen 的交易高达25.5 亿美元,该合作的重点在于针对多个未公开的治疗靶点开发分子胶降解剂。除此之外,Proxygen与默沙东在分子胶领域也有深入合作。除了 C4 Therapeutics 和Proxygen 的合作外,默克在2022年承诺向Amphista Therapeutics 投资高达 8.935 亿欧元(9.7122亿美元),用于开发靶向蛋白质降解剂。此外,为了加速分子胶和 PROTAC 的发现,同年呼吁美国生物技术公司 CelerisTx 利用其人工智能 (AI) 平台来发现小分子粘合剂。3.3 罗氏与Monte
Rosa Therapeutics合作罗氏是另一家专注于蛋白质降解剂领域的跨国制药公司。该公司与美国公司 Monte Rosa Therapeutics达成的 5000 万美元协议将使其能够利用后者的 QuEEN 平台来靶向难以用药的蛋白质,其领域聚焦于癌症和神经系统疾病。QuEEN 平台结合了人工智能、蛋白质组学和各种化学库来发现和开发蛋白质降解剂。3.4 基因泰克与Orionis
Biosciences、PoreMost合作罗氏旗下的美国生物科技公司基因泰克还与比利时生命科学公司 Orionis Biosciences签署了一项协议,建立以分子胶为主导的精准药物组合,用于未公开的靶点。这项价值 4700 万美元的合作关系将利用 Orionis 的 Allo-Glue 技术,最终有望实现高达 20 亿美元的里程碑式收入。Allo-Glue 平台采用以连接酶为中心的方法,以了解候选分子胶增强蛋白质-蛋白质相互作用的能力。借助其平台,可以降解、抑制或改变靶蛋白的功能,从而治疗疾病。此外,它还于2022年与英国生物科技公司PoreMost启动了多项目合作。PhoreMost部署了 SITESEEKER 平台来确定这家制药巨头的发现计划的目标。PhoreMost 的平台基于蛋白质干扰技术寻找靶标。PhoreMost 还与另一家英国生物制药公司 Sentinel Oncology 联手进行临床前研究,测试其 PLK1 抑制剂针对实体瘤的效果。3.5 百时美施贵宝与AI制药公司VantAI百时美施贵宝 (Bristol Myers Squibb)与总部位于纽约的人工智能药物发现公司 VantAI 联手识别分子胶,并可能将其与经过验证的药物靶点进行匹配。这家人工智能公司有望获得高达 6.74 亿美元的里程碑付款。04分子胶的研究现状及临床试验4.1中国生物技术公司 Degron Therapeutics与此同时,一些测试分子胶的研究也在进行中。中国生物技术公司 Degron Therapeutics 目前正在借助其GlueXplorer 平台研究癌症、炎症和代谢疾病靶标。其潜在分子胶库通过三种方式进行筛选:通过表型筛选来识别小分子、蛋白质组分析以及人工智能预测目标的降解筛选。4.2 Monte RosaMonte Rosa还涉足分子胶降解剂领域。除了与罗氏公司的合作外,它还在建立自己的肿瘤研发管线。其产品中进度最快的是其临床候选药物MRT-2359,这是一种口服分子胶。MRT-2359促进 E3 泛素连接酶成分 cereblon (CRBN) 与翻译终止因子GSPT1 之间的相互作用以降解 GSPT1,从而有助于由癌基因MYC 驱动的癌症中的肿瘤生长。该候选药物正在进行 1/2 期试验,用于治疗非小细胞肺癌、小细胞肺癌以及其他 MYC 相关癌症。4.3 Magnet BiomedicineMagnet Biomedicine 也是分子胶联盟的一部分。去年 9 月,该公司凭借5000 万美元的资金脱颖而出,旨在借助 TrueGlue 发现平台扩大分子胶药物的范围,以解决免疫紊乱、心血管疾病和癌症问题。05随着更多参与者进入该领域,市场规模预计进一步增长随着越来越多的生物制药公司寻求发现分子胶在治疗一系列疾病方面的潜力,到 2030 年,市场价值有望突破 9600 万美元,几乎是 2022 年规模的两倍。对分子胶的了解不断加深,基于降解剂的药物也越来越成功。分子胶是最小、最简单的降解剂形式,与大多数二价降解剂(通常是大而复杂的分子)相比,它们具有更传统的化学性质,因此可能更容易具有成药性。我们也期待靶向蛋白质降解剂早日上市,让更多患者获益。参考文献:Are molecular glues the key to undruggable targets?Kozicka Z, Thomä NH. Haven't got a glue:
Protein surface variation for the design of molecular glue degraders. Cell Chem
Biol. 2021 Jul 15;28(7):1032-1047. doi: 10.1016/j.chembiol.2021.04.009. Epub
2021 Apr 29. PMID: 33930325.Unraveling the diversity of molecular glue
degraders. Nat Chem Biol. 2024 Jan;20(1):17-18. doi:
10.1038/s41589-023-01410-6. PMID: 37697005.郭宗儒.化学诱导临近效应和分子胶药物[J/OL].药学学报:1-17[2024-03-27].作者:乘风远航共建Biomedical创新生态圈!如何加入BiG会员?
作者|小麦奥希替尼是目前全球临床上使用最广泛的EGFR靶向药,将中位无进展生存期延长至18.9个月,2023年创下57.99亿美元的销售额,然而奥希替尼也面临严峻的耐药问题。为了克服奥希替尼耐药性,一些新策略如EGFR的PROTACs、双抗以及ADC等纷纷涌现,给后奥希替尼时代带来了曙光。 01 EGFR抑制剂耐药性机制EGFR是一种受体酪氨酸激酶(RTK),由28个外显子和27个内含子组成,包括细胞外结构域,跨膜结构域和细胞内结构域三个组成部分。EGFR在人上皮细胞的信号转导途径中起关键作用,它的异常与很多疾病相关,如在非小细胞肺癌(NSCLC)中约35%的患者由EGFR基因突变引起。已经有很多EGFR靶向药获批上市,如1-3代EGFR小分子抑制剂和EGFR/Met双抗等。目前获批上市的EGFR小分子靶向药中奥希替尼是最畅销的药物,2023年全球销售额达到57.99亿美元,然而很多患者在使用奥希替尼之后会出现耐药问题,为了克服奥希替尼耐药问题,很多公司开发新的药物。奥希替尼继发耐药机制包括EGFR靶向和非EGFR脱靶性两种(图1)[1]。1)靶向耐药: 在仍依靠 EGFR通路的情况下,肿瘤细胞发生奥希替尼耐药,如T790M缺失、C797x突变、奥希替尼18号外显子L718Q/V位点突变和G724S突变等。2)非EGFR脱靶性耐药:肿瘤细胞通过其它途径绕过 EGFR通路,持续增殖,如CCNE1扩增、MET扩增、HER2扩增、AKT/PTEN/PIK3CA突变、致癌基因融合(FGFR3、RET、NTRK)等。 图1. EGFR抑制剂耐药机制 02 靶向EGFR的PROTACsPROTAC因其可以降解整个蛋白而不是仅仅抑制蛋白酶活性而备受关注,尤其是针对易突变蛋白,PROTAC有望克服其耐药问题。全球有多家企业布局EGFR PROTACs。● 海思科HSK40118:全球首款,进入临床海思科自主研发的口服EGFR-PROTAC HSK40118的临床试验申请于2023年3月15日获得NMPA批准,用于治疗不可手术的、携带EGFR突变的晚期NSCLC患者,成为全球首款进入临床的EGFR PROTAC药物。● CFT8919:变构 BiDAC™ 降解剂,进入临床CFT8919是由C4 Therapeutics研发的具有口服生物利用度的变构 BiDAC™ 降解剂,对携带EGFR L858R 突变具有良好的活性和选择性,同时,CFT8919对像T790M或C797S突变的EGFR继发耐药突变有效。2023年5月30日,贝达与C4 Therapeutics达成合作协议,贝达向C4支付3500万美元,包括1000万美元的首付款和贝达投资(香港)有限公司将一次性认购C4T 2500万美元股权,取得在中国(包括香港、澳门和台湾地区)开发、制造和商业化CFT8919的权利,并可获得前述区域以外约定比例的销售提成[2]。2023年12月5日,CFT8919的临床试验申请已获得NMPA批准开展,拟用于携带EGFR突变的局晚期或晚期NSCLC患者。除此之外,临床前也有很多在研的EGFR PROTACs,如百济的EGFR CDAC,它对多种EGFR突变都有抑制活性,在奥希替尼敏感或耐药肿瘤中都有很好的抑瘤活性(图2)。 图2. 百济的EGFR CDAC活性 02 靶向EGFR的双特异性抗体除了C797S突变,还有其它因素导致奥希替尼耐药,如MET扩增等,因此EGFR/Met双抗有望解决奥希替尼耐药问题。● 强生埃万妥单抗:EGFR/c-Met,一线疗法获批埃万妥单抗是强生研发的首款获批上市的靶向EGFR ex20ins(EGFR 20号外显子突变)突变的EGFR/c-Met双抗药物,EGFR ex20ins是EGFR第三大突变类型,于2021年5月获FDA加速批准用于二线治疗EGFR ex20ins患者。强生对埃万妥单抗寄予厚望,一方面探索埃万妥单抗单药或联合治疗EGFR 突变NSCLC患者一线疗法,另一方面探索埃万妥单抗对奥希替尼耐药患者的疗效。2023年8月,强生向FDA递交了埃万妥单抗的补充生物制品许可申请(sBLA),与化疗联用一线治疗携带EGFR外显子20插入突变的局部晚期或转移性NSCLC患者。2024年3月1日,强生宣布FDA已批准埃万妥单抗联合化疗一线治疗EGFR外显子20插入突变的局部晚期或转移性NSCLC患者。结合奥希替尼耐药机制,埃万妥单抗联合三代EGFR抑制剂拉泽替尼方案获得广泛关注。2023年9月,埃万妥单抗联合拉泽替尼和化疗治疗奥希替尼耐药的一项3期MARIPOSA-2试验取得积极结果:与化疗相比,埃万妥单抗加化疗以及埃万妥单抗加拉泽替尼加化疗的无进展生存期(PFS)显著延长,疾病进展或死亡的风险比(HR)分别为0.48和0.44,中位PFS分别为6.3个月和8.3个月,化疗组为4.2个月(图3)[3]。通过研究者评估得到一致的 PFS 结果,埃万妥单抗加化疗以及埃万妥单抗加拉泽替尼加化疗的疾病进展或死亡的HR分别为0.41和0.38,中位PFS分别为8.2个月和8.3个月,化疗组为4.2个月。 图3. MARIPOSA-2试验结果2023年10月26日,埃万妥单抗在国内的上市申请获药监局受理。● 百利天恒SI-B001:EGFR/HER3,Ⅲ期临床除了埃万妥单抗之外,临床上还有很多在研的靶向EGFR的双抗药物,如百利天恒的Izalontamab(SI-B001)等。SI-B001是由百利天恒基于自主建立的SEBA平台独立研发的靶向 EGFR/HER3 的双抗药物,已在多个 II 期临床试验中表现了具备突破性疗效的有效性和良好的耐受性。HER3属于受体酪氨酸激酶EGFR家族。据估计,在EGFR TKI治疗后,约 83% 的原发性NSCLC和 90% 的晚期EGFR突变肿瘤会表达HER3。靶向EGFR/HER3 的双抗有望解决解决奥希替尼耐药问题。2023年6月,百利天恒在药物临床试验登记与信息公示平台登记了SI-B001的第一项3期临床试验,旨在评估SI-B001联合多西他赛对比多西他赛二线治疗局部晚期或转移性无驱动基因变异的非小细胞肺腺癌和肺鳞癌患者的有效性和安全性。SI-B001在结肠癌SW48异种移植、头颈部鳞状细胞癌FaDu异种移植和食管癌KYSE-150异种移植中显示明显的抗肿瘤功效(图4)[4]。 图4. SI-B001的抗肿瘤功效SI-B001在EGFR/ALK野生型非小细胞肺癌的肺鳞癌后线(中位四线)的初步临床试验显示积极的疗效:疾病控制率(DCR)为 87.50%(7/8),其中部分缓解(PR)为12.50%(1/8);非小细胞肺癌二线化疗药物多西他赛的历史数据,DCR为48.54%(50/103),其中PR为5.82%(6/103)[5]。 03 第一三共:HER3-Dxd已申报上市在NSCLC中,HER3表达与晚期疾病、转移时间缩短和生存率降低有关。HER3的高表达也与EGFR TKIs耐药有关,所以人们寄希望于HER3靶向药能解决奥希替尼耐药问题。目前尚无靶向HER3疗法被获批上市,HER3-DXd(Patritumab deruxtecan)是由第一三共原研的一款靶向HER3的ADC药物,是目前研发进展最快的HER3 ADC药物,通过半胱氨酸定点偶联连接方式将马来酰亚胺-GGFG接头连接HER3单抗patritumab和拓扑异构酶I抑制剂deruxtecan而得。HER3-DXd(Patritumab deruxtecan)于 2021 年 12 月获FDA授予突破性疗法认定(BTD),用于治疗在第三代EGFR TKI和含铂化疗期间或之后疾病进展的EGFR突变局部晚期或转移性NSCLC患者。此前,Patritumab Deruxtecan在一项旨在评估其在使用EGFR TKI治疗和含铂化疗疾病进展后的EGFR突变局部晚期或转移性NSCLC患者中安全性和有效性的全球、多中心、开放标签、双臂2期HETHENA-Lung01(NCT04619004)试验取得积极结果。研究结果显示:截至 2023 年 5 月 18 日,中位研究持续时间为 18.9 个月(范围为 14.9-27.5 个月)。BICR确认的ORR为29.8%(95%CI,23.9至36.2);中位缓解持续时间为 6.4个月;中位无进展生存期为5.5个月;中位总生存期为 11.9 个月。既往接受过奥希替尼和铂类化疗(PBC)患者亚组具有相似的结果(图5)[6]。 图5. HETHENA-Lung01试验抗肿瘤活性对30 名来自疗效人群的脑部转移患者颅内反应分析(通过 CNS BICR),这些患者既往未接受过脑部放疗。在这些患者中,有7例发现了目标病灶;其余只有非靶病灶。CNS ORR(根据 CNS BICR)为 33.3%,有9个中枢神经系统 CR(其中8 例为仅具有非目标病灶的患者)和1例PR。这些反应基于单独的CT成像(5个 CR和1个PR)、单独的 MRI(2个CR)或CT成像和MRI确认(2个CR)。疾病稳定(包括非CR/非进展性疾病)的最佳CNS反应[PD])PD的发生率为43.3%(13/30)和13.3%(4/30)(图6)。 图6 . Patritumab Deruxtecan对脑转移NSCLC患者疗效Patritumab Deruxtecan在已知和未知的EGFR TKI耐药机制谱中都产生了抗肿瘤活性(图7)[7]。57例中有23例(不包括T790M)已知EGFR相关耐药机制患者,这些患者确诊的ORR为35%(CR/PR,8;SD,7;PD,5;NE,3)。57 例中有13例具有EGFR非依赖性耐药机制的患者,确认的ORR为46%(CR/PR,6;SD,4;PD,2;NE,1)。57例中有21例具有其他/未知耐药机制的患者,确诊的 ORR为 38%(CR/PR,8 例;SD,8;PD,2;NE,3)。 图7. Patritumab Deruxtecan对EGFR TKI耐药患者疗效2023年10月20日,默沙东与第一三共就包括Patritumab deruxtecan在内的三款ADC药物达成了高达220亿美元的合作协议。基于2期HERTHENA-Lung01积极结果,2023年12月22日,第一三共和默沙东共同宣布patritumab deruxtecan的BLA获FDA受理并予以优先审评,用于治疗既往至少接受过两种系统治疗的EGFRm局部晚期或转移性NSCLC, PDUFA日期为2024年6月26日, patritumab deruxtecan成为首款申报上市的HER3 ADC。 写在最后 EGFR是一个易突变的蛋白,奥希替尼是目前全球最畅销的EGFR抑制剂,但长期使用容易产生耐药问题,后奥希替尼时代已悄然来临。针对奥希替尼耐药问题,各大药企各显神通,第四代EGFR抑制剂、EGFR的PROTACs、双抗、ADC等纷纷上桌,多项试验传来了好消息,相信不久的将来奥希替尼耐药问题必将被克服。参考文献1.Yufeng Li et.al, Toward the next generation EGFR inhibitors: an overview of osimertinib resistance mediated by EGFR mutations in non‑small cell lung cancer, Cell Communication and Signaling (2023) 21:712.强强联手|贝达药业与美国C4 Therapeutics达成合作引进CFT8919项目3.Amivantamab plus chemotherapy with and without lazertinib in EGFRmutant advanced NSCLC after disease progression on osimertinib: primary results from the phase III MARIPOSA-2 study4.Anti-tumor efficacy of SI-B001, a novel EGFR×HER3 bispecific antibody, against EGFR-driven epithelial tumors alone or in combination with paclitaxel and carboplatin5.医药魔方:全球首款!百利天恒HER3/EGFR双抗启动III期临床6.Helena A. Yu, MD et.al, HERTHENA-Lung01, a Phase II Trial of Patritumab Deruxtecan (HER3-DXd) in Epidermal Growth Factor Receptor–Mutated Non–Small-Cell Lung Cancer After Epidermal Growth Factor Receptor Tyrosine Kinase Inhibitor Therapy and Platinum-Based Chemotherapy, J Clin Oncol 41:5363-53757.Pasi A. Jänne et.al, Efficacy and Safety of Patritumab Deruxtecan (HER3-DXd) in EGFR Inhibitor– Resistant, EGFR-Mutated Non–Small Cell Lung Cancer, Cancer Discov 2022;12:74–89共建Biomedical创新生态圈!如何加入BiG会员?
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