www.vetnewslettersdoneright.com

买科研服务（代计算、代测试、超算机时），送老李校长“科研理工男士情感课”第一性原理计算解决50年悬而未决难题：半导体中铜为何扩散更快？Ab initio及第一性原理入门参考书介绍《海贼王》告诉你，做科研为什么不能闭门造车……985博导亲测：用DeepSeek写国自然本子，3天完成30天工作量来自公众号：量子位本文以传播知识为目的，如有侵权请后台联系我们，我们将在第一时间删除。MedKGEval团队 投稿量子位 | 公众号 QbitAI医疗大模型知识覆盖度首次被精准量化！在医疗领域，大语言模型（LLM）的潜力令人振奋，但其知识储备是否足够可靠？腾讯优图实验室天衍研究中心的最新研究给出了答案。他们提出的MedKGEval框架，首次通过医疗知识图谱（KG）的多层级评估，系统揭示了GPT-4o等主流模型的医学知识覆盖度。该研究已被WWW 2025会议Web4Good Track录用为口头报告（oral）。目前，WWW 2025正在悉尼举行，会议时间从4月28日持续至5月2日。背景大语言模型（LLM）在医疗领域的快速发展凸显了其知识存储与处理的潜力，但其临床部署前的可靠性验证亟需更系统化的评估框架。当前主流的Prompt-CBLUE、Medbench和MedJourney等评估体系虽通过医学问答基准测试LLM的任务执行能力，却存在三个明显的局限：1）其长尾数据分布导致罕见病症覆盖不足，评测结果存在偏差；2）任务导向的设计聚焦疾病预测、用药咨询等单一场景，难以量化模型内在医学知识储量；3）传统问答形式局限于表面对错判断，无法捕捉医学概念间的复杂拓扑关联。为解决这些问题，本文提出基于医疗知识图谱（KG）的多层级评估框架MedKGEval。医疗KG通过结构化存储复杂实体关系网络，为评估提供天然基准。框架创新性地设计三级评估体系：实体层评估医学概念理解，关系层检验医学关联区分能力，子图层验证结构化推理水平。通过真伪判断和多选题形式，同时实现任务导向（task-oriented）的粗粒度性能评估与知识导向（knowledge-oriented）的细粒度三重覆盖度测量（实体/关系/知识三元组）。医疗知识覆盖度评估框架MedKGEval在MedKGEval中研究团队设计了多层级的任务体系，其中包含3个层级的9项核心任务，通过真伪判断（TFQ）与多选题（MCQ）任务形式，实现任务导向与知识导向的双重评测。具体评估流程框架见下图。任务架构设计基于医疗知识图谱的实体、关系、三元组结构，构建三级评估体系：实体层面（3项任务）：验证医学概念理解实体类型标注（ET）：通过多选题识别“糖尿病”等实体的分类标签（如疾病/症状）实体聚类（EC）：从5个实体中辨识类型异常项（如混入症状类别的药物实体）实体消歧（ED）：判断两个实体是否等价，比如“阿司匹林”与“乙酰水杨酸”是否为等价实体关系层面（3项任务）：检验医学关联认知关系类型标注（RT）：选择“并发症”关系可连接的实体类型对（如疾病→疾病）事实核验（FC）：判断三元组的真伪，比如“布洛芬-治疗-偏头痛”关系预测（RP）：补全实体之间缺失的关系，比如“冠状动脉硬化→(?)→心肌梗死”子图层面（3项任务）：评估结构化推理错误识别（ER）：从5个三元组中检测异常项（如错误药物禁忌关系）子图推理1（R1）：基于多跳关系推理，比如基于“高血压→并发症→脑出血→影像检查→CT”路径，推断“高血压→影像检查→CT”是否成立子图推理2（R2）：在相同推理链中，从候选关系中选择正确关联随着利用的KG信息增多，任务难度也在逐渐升高，这样阶梯式、多层级的评估更有利用全面了解LLMs的性能。任务导向和知识导向的评估机制在每项任务中均配备评估核心实体/关系映射（如上图 core E and R），实现细粒度知识覆盖分析：任务导向评估：计算准确率指标知识导向评估：实体覆盖率：实体正确率均值（CovAvg-E）、引入节点中心度加权（CovDeg-E）关系覆盖率：关系正确率均值（CovAvg-R）、按关系出现频次加权（CovDeg-R）三元组覆盖率Cov-T：反映知识单元整体掌握度实验及评估结果MedKGEval选用中文医疗领域主流知识图谱CPubMedKG和CMeKG作为基准，经下采样构建实验数据集。评估模型涵盖三大类：1）开源通用模型；2）医疗垂类模型；3）闭源模型。下表展示了11个LLM的任务导向评估结果，可以看到：GPT-4o以70.65%平均准确率领先；同架构LLM参数量翻倍带来3-5%准确率提升；大多LLM在实体层面任务上表现优于关系和子图层面；通用模型性能超越医疗垂类模型（归因分析：垂类模型微调数据侧重具体任务（如用药咨询、医患对话摘要），导致医学知识广度受限）。下表展示了11个LLM的知识导向评估结果，可以看到：GPT-4o在CPubMedKG (small)上覆盖了65.66%的实体、55.60%的关系、62.31%的三元组；更大的参数量通常会带来更高的知识覆盖度；CovAvg 和 CovDeg 的对比体现出了LLM对高关联度实体（如糖尿病）和高频关系（如鉴别诊断）的偏好性：CovAvg < CovDeg 说明 LLM 在高关联度实体的上表现更好、反之说明 LLM 在低关联度实体上表现更好。接下来，研究团队使用MedKGEval评估框架对四个示例LLM在关联度最高的15个实体和最高频的15个关系上的知识覆盖情况进行分析。以常用临床实体“超声”为例，可以看到GPT-4o以94.16%正确率领先，Qwen2-7B（88.83%）、WiNGPT2（85.41%）次之。在医学关系覆盖度上，4个LLM也表现出了类似的特点。分析结果表明，MedKGEval能有效定位LLM在特定医学知识领域的认知缺陷。这些发现对模型优化具有重要指导价值：如上图所示，WiNGPT在“肺结核”实体相关问答中表现欠佳、Baichuan2-13B在“相关（转换）”关系中存在明显短板。因此，在下轮微调中建议针对性补充结核病诊疗指南和病理转化机制相关数据，通过基于知识缺陷诊断的定向增强策略，可显著提升医疗领域LLM的整体性能。总结本文提出的MedKGEval框架通过医疗KG视角，构建了评估LLM医学知识覆盖度的多维度体系。该框架在实体、关系和子图三个层级展开评估，系统揭示了当前大语言模型在医学知识存储与推理能力方面的优势与局限。研究团队提出的的任务导向与知识导向双轨评估机制，不仅能够精准定位模型的知识薄弱环节，更为提升医疗领域LLM的可靠性和临床应用价值提供了量化依据。论文地址：https://dl.acm.org/doi/10.1145/3696410.3714535代码地址：https://github.com/ZihengZZH/MedKGEval

//  王亚宁博士在FDA工作的18年期间，经历了定量药理在新药审评中多个重大历史节点，还担任了定量药理学审评部（Division of Pharmacometrics）部长。这次在研发客的FDA华人系列访谈里，他讲述了定量药理部门在FDA如何从不为人知到广泛应用的历史，还讲解了AD药物Aduhelm、杜氏肌营养不良症基因疗法Elevidys、渐冻症药物tofersen这三个有争议的审评案例，为我们展示出定量药理应用的广阔天地。定量药理如今已成为FDA的常规审评工具，且已开始帮助分析替代终点以支持新药加速批准，例如Aduhelm、Elevidys和tofersen。未来，王亚宁认为，定量药理将继续在FDA动态灵活的审评过程中支持关键决策和政策的制定，并破解细胞基因治疗领域的量效关系难题，甚至应用到靶点选择、分子设计等药物发现阶段。国内药监部门近年也开始关注定量药理在新药审评中的作用，不仅设立独立的统计与临床药理学部门，还发布多个定量药理指导原则。目前国内企业开始逐步设立定量药理部门。王亚宁建议，中国企业可将定量药理贯穿新药研发的全流程，对每个环节进行量化分析与预测，节省时间、提高效率。王亚宁  朗来科技CEO决策地位大转变研发客：FDA将定量药理应用到新药审评，经历了怎样的历史背景？王亚宁：我在2003年博士毕业后加入FDA，正值定量药理审评部的正式成立。在此之前的定量药理小组不怎么参与审评，主要做科研，研究方向主要集中在群体药代动力学，即在有限的临床数据中，探索相同给药剂量下导致不同个体血药浓度差异的原因，从而决定是否对某些患者进行剂量调整。但在血药浓度一致后个体疗效差异的研究数据很少，也没有涉及疗效和安全性等关键性指标。定量药理对整个新药的审评和批准作用有限。而定量药理真正得到广泛应用，是在CDER临床药理审评室主任Lawrence Lesko上任后。他认为定量药理应该参与新药审评。于是解散了原先的定量药理小组，招聘了一批新的定量药理学家，包括Joga Gobburu、我、Bob Powell等，重新组建定量药理审评团队，参与到新药一线评审中去。研发客：定量药理在FDA新药审评中真正发挥作用的转折点在哪里？王亚宁：我可以举一个案例说明，是诺华的器官移植免疫抑制药物everolimus。2005年我们团队在审评该药物时，诺华提出的给药方式虽然疗效很好但安全性不够。我们定量药理小组从剂量优化的角度，分析药品的安全性和疗效临床数据与药物浓度的定量关系，模拟新的给药方式，帮助企业找出最优剂量，在改进安全性的同时不失有效性。这是FDA第一次将定量药理的触角伸向安全性和有效性的优化平衡，不再局限于药代动力学。更是第一次将定量药理的分析结果拿到FDA外部专家咨询会中讨论，向临床专家解释如何使用定量药理学的方法分析已有的数据，并根据模拟的临床试验来指导剂量优化。我的前同事也是前领导Joga Gobburu认为，这是在专家讨论会中首次发出定量药理的声音，彻底改变了定量药理在监管决策中的地位，整个临床药理审评室在FDA的地位也随之上升到全新高度。中国药监也积极推动定量药理研发客：定量药理的推进过程中，会不会遭遇阻力？王亚宁：不同意见的碰撞是不可避免的，因为一开始其他部门不熟悉定量药理在新药审评中的作用和贡献。但这些碰撞都是以科学的理念为基础的。这里再以诺华的everolimus为例。该药在2012年递交了预防肝移植排异反应的新适应症。但根据已有的基于非劣试验设计的临床数据，统计部门无法判断药品有效或无效，因为“非劣界值”这个核心的问题没法按照传统统计方法进行计算。我们团队利用定量药理方法，分析已有的临床数据并解决了本该是统计学领域的问题，临床决策部门也很满意该结果，最终该适应症获得批准。此后，FDA的所有疾病领域审评部门都开始意识到定量药理的重要性，定量药理在FDA的地位也越来越重。FDA推行的理念是“equal voice”，即科学的不同意见碰撞。只要你有能力和专业知识，就可以回答该问题。该理念这也促进了定量药理学科在FDA的成长和发展。研发客：您认为定量药理在新药审评中发挥怎样的作用？王亚宁：定量药理是通过对现有临床数据的挖掘，通过数学方法找出表面不明显、隐含的数据信息，分析出支持安全性和有效性最优的剂量。除了优化剂量，定量药理也通过分析量效关系来提供药物是否有效的证据。定量药理另一个重要作用，是豁免不必要的临床试验，即通过数学分析直接豁免本应通过更多临床试验证明的剂量或者豁免额外的补充疗效或者安全性数据的临床试验。高效的药物研发不仅有利于企业，也有利于患者和国家医保部门，因为不必要的临床试验成本最终会转嫁到药价上。尽管监管部门希望数据越多越好，但有经验的监管决策者并不认为只有大量数据才能做出正确决策。至少我在FDA结识了一些敢于在其他人看来数据不足时做出决策的领导者，他们往往为自己这样的决策感到自豪，因为这样恰恰体现了他们不同于常人的经验和胆识。目前，定量药理已成为FDA的常规审评工具。为推进定量药理在肿瘤领域的应用，FDA于2021年推出Project Optimus项目，并在2023年1月发布了Project Optimus剂量优化指南草案。而在此之前，定量药理早已在神经、消化、心血管、抗感染、抗病毒等其他疾病领域广泛应用。近10年内，基本所有疾病领域的审评部门都已接受了定量药理。研发客：FDA在定量药理的发展进步中给予了哪些支持？王亚宁：FDA从指南到法律层面都给予了定量药理广谱支持。2003年发布的《暴露-反应关系—研究设计、数据分析及注册应用指导原则》（Guidance for Industry：Exposure Response Relationships-Study Design Data Analysis and Regulatory Applications），首次将定量药理推进至安全性和有效性评估范围内。指南的第一句话就是，量效关系的建立是整个药物研发中决定安全性和有效性的核心。后来的各类细分疾病领域的临床指南中，直接将定量药理纳入其中，甚至有些指南直接指出，在临床2期、3期剂量优化要用到定量药理方法。定量药理在指南中的应用越来越普及。上升到法规层面。例如2018年，FDA将模型引导的药物研发（MIDD）试点项目，直接纳入了当年生效的《处方药使用者付费法案》（PDUFA）VI，即第六个五年新药发展计划，给予定量药理法律层面的认可。5年后的2023年，MIDD在新的PDUFA VII中已成为固定法案。中国药监部门也一直在积极推动定量药理学科，并且指南出台的速度很快。例如2020年底CDE发布的《模型引导的药物研发技术指导原则》，速度领先于ICH。2021年出台的《创新药临床药理学研究技术指导原则》对定量药理在新药从IND到NDA/BLA以及上市后的每个阶段的研究进行全面阐述，FDA都没有如此系统性指南，中国是第一家。Elevidys：定量药理发挥新作用的故事研发客：如今新型疗法层出不穷，定量药理又可以发挥哪些新作用？王亚宁：除了剂量优化和豁免临床的贡献，定量药理在分析替代终点和临床终点关系，支持以替代终点为依据的加速审评上市中的作用也越来越突出。例如阿尔茨海默病药物Aduhelm，2021年以β淀粉样蛋白（Aβ）斑块减少的疗效改善作为替代终点获得FDA批准上市，在业界引发热议（拓展阅读 王亚宁：希望能消除对aducanumab审批的误解）。再以首个杜氏肌营养不良症（DMD）基因疗法Elevidys为例，此药2023年6月获得FDA加速批准，治疗4~5岁DMD患者，其监管审评过程中的争议可能不亚于Aduhelm。起初，Elevidys在2期临床中未达主要临床终点，而是以替代终点抗肌萎缩蛋白（micro-dystrophin）作为疗效依据申请加速批准。FDA审评团队并不认可该疗效结果，外部专家咨询会也仅以8:6微弱优势的投票支持批准，但最终生物制品评价和研究中心（CBER）主任Peter Marks否决了FDA审评团队的建议，批准了Elevidys，并撰写独立备忘录解释他为何不同意审评团队意见。由于Elevidys是基因疗法，由CBER审评团队负责，定量药理部直属CDER，是被邀请作为外部顾问帮助CBER。因而FDA发布的官方审评报告中看不到定量药理部审评团队的名字，但Peter Marks在备忘录中特意指出，他支持批准的主要依据，来源于定量药理部提供的一张抗肌萎缩蛋白和临床终点关系图，该图的分析方法沿用了Aduhelm同样的分析方法。更为戏剧性的是，在加速批准后4个月后，Elevidys的3期确证性临床EMBARK失败。当时很多华尔街投资机构来咨询我FDA是否会撤掉Elevidys，我的答复是，FDA不仅不会撤掉Elevidys，还会将加速批准转正为完全批准。理由是，虽然确证性临床未达主要终点，即北极星移动评价量表（NSAA），但其他所有关键次要终点都成功了，且在4~5岁和6~7岁的亚组都是成功的。2024年1月，Peter Marks在接受媒体采访时表达了同样的观点。同时我还预测，NSAA不适合作为DMD临床研究的主要终点，需要选择其他更敏感的临床终点。例如2023年FDA批准的另一款DMD药物Agamree，支持其批准的关键临床选择了仰卧起立时间（TTSTAND）作为主要疗效终点。研发客：在FDA审评中，定量药理的未来发展会呈现什么趋势？王亚宁：从Aduhelm和Elevidys的审评可以看到，FDA一直是动态灵活的审评策略，未来也会延续下去，定量药理也会持续发挥重要作用。例如2023年获批的AD新药lecanemab，以Aβ斑块减少作为替代终点获得加速批准。正在BLA申请的donanemab，也以Aβ作为生物标志物研究之一。两者都在关键3期临床试验取得成功，也证明FDA当年批准Aduhelm的决策是正确的。FDA在2023年另一个有争议的案例审评中，再次给予了足够的灵活度——治疗肌萎缩侧索硬化（ALS）的tofersen，这种灵活度又一次得益于定量药理的分析，并获得外部专家委员会全体支持（投票结果9：0支持批准）。FDA对于神经疾病领域以及其他罕见病的监管灵活度，在Peter Stein（现任FDA所有临床审评部门的大主任）在我离任告别会上的发言就已经非常明确。他强调定量药理在目前日益复杂的临床研究中的重要作用，并多次使用“创新“一词来描述定量药理所使用的方法，其发言明确指明了定量药理在FDA甚至整个新药研发领域的未来发展方向和地位。研发客：定量药理在细胞基因疗法（CGT）的应用情况怎样？有没有难点？王亚宁：定量药理在小分子和单抗等生物制品中的应用已相对成熟，在CGT领域还在探索阶段。我曾经参与审评过3个CAR-T药物，发现CAR-T的量效关系非常复杂。常规药物给药后会呈现剂量越高、疗效越好的趋势，最终达到一个平台期。CAR-T给药后在体内大量扩增，除了受剂量影响之外，还因为患者自身对CAR-T特别敏感（疗效好）导致扩增数量特别多。所以影响细胞在体内增殖的因素是多样的，传统意义上简单的单向量（因）效（果）关系不再适用，而变成了复杂的双向因果关系。定量药理在此发挥的作用是优化初始细胞数量，以最小的细胞数量达到最大化疗效，同时将免疫因子风暴等安全风险降到最低。目前CAR-T的定量药理分析还没有最好的模型，工业界一直在努力。而2024年1月FDA刚刚公布的CAR-T领域行业指南中明确要求企业要对CAR-T剂量进行优化，并应用PK/PD的方法。基因疗法面临的是另一个难题，即首次在人体使用的剂量必须是既安全又有效的剂量。常规药物可以从低剂量爬坡至有效剂量，对健康受试者也更安全。很多基因治疗药物的首次临床都是无有效治疗手段的患者，而且在健康受试者中使用基因治疗也是不伦理的，所以对初始剂量的准确性要求更高，定量药理发挥的空间也更大。已获批的5个基因治疗药物，批准的药物剂量也许不是最优化的，至少安全性和有效性得到了FDA认可，但从剂量优化的角度从而达到最优的“获益-风险比”还有改进空间。很多科研人员在努力，希望找出基因治疗的剂量优化模型。研发客：定量药理在工业界的应用，与审评是否有不同之处？您对国内企业的定量药理发展有什么建议？王亚宁：将定量药理从审评转到助力新药研发，是我最大的感受。FDA工作期间基本审评的都是临床阶段靠后的产品，帮助企业通过定量药理分析证明药物的安全有效性，推动本会被拒绝的新药获批上市，或者直接批准用定量药理推导出最优剂量而不需要做临床试验证明，也是我在FDA期间认为定量药理最有价值之处。进入工业界后，我的学习和关注点会更往前推进一步。我开始关注如何研发一个好的分子，如何选择更适合分子的疾病领域。例如在有限的资金和人力下，通过定量药理找到最合适的靶点，以及如何用定量方法优化分子，使分子更容易成药。如果早期的根基没有打好，可能永远都找不到既安全又有效的最佳剂量。前期的根基打好后，后期的定量药理才有更多发挥作用的空间。一个药物在分子式确定后，后面所有研究包括体外试验、动物实验、临床前试验、各期临床试验甚至很多上市后的3B/4期试验，都是在优化剂量。我建议企业在分析每一阶段的研究数据时，都要对前阶段数据进行系统定量药理分析并对下一步的试验结果进行定量预测，优化下一步研究的剂量或剂量范围，并将预测结果与实际试验结果进行比对，不断优化定量药理模型。争取做到每一步都在预测范围之内，每走一步都知道下一步踩在哪。下期预告：前FDA高级临床审评员肖申博士，将自己在FDA领悟的新药审评相关理念，分享给国内的新药开发、开拓者。点击下方标题，回顾FDA华人审评员访谈文章君实PD-1通过FDA检查背后的故事|FDA华人系列之王刚四个案例了解FDA审评焦点|FDA华人系列之陈刚编辑 | 姚嘉yao.jia@PharmaDJ.com 总第2053期访问研发客网站可浏览更多文章www.PharmaDJ.com

//  王刚认为，特瑞普利单抗出海美国成功的要素包括：首先要设计一个满足临床细分需求的好产品，选取的适应症能满足未被满足的临床需求，及早确立其国际开发战略；早期研发的药学、临床研究要扎实，同时符合中国、美国和ICH的标准；最后是稳定的高质量生产工艺和质量体系为药品供应保驾护航。在疫情期间，因为旅行限制，FDA的现场核查一再被推迟，离美国市场还有最后一步的中国创新药企，不得不放缓他们的脚步。特瑞普利单抗也是其中之一。作为君实首席质量官的王刚博士，却没有停下自己脚步。在疫情期间，他带领君实团队通过了FDA的远程评估，疫情之后，又联合几家中国药企向FDA提出了联合会议申请，以最快速度完成了生产现场核查。从2017年12月特瑞普利单抗IND获FDA批准，到2023年12月首批商业化产品从君实苏州吴江生产基地发往美国市场，这之间离不开王刚在中美监管工作的宝贵经验。这也是“FDA华人系列”第一篇专访王刚的原因。拓展阅读  前FDA官员，还原真实的FDA上世纪90年代末，随着基因和细胞治疗产品等新一代产品兴起，FDA正在招募有基因和细胞治疗产品研究背景的科学家。也就是在那段时间，在M.D.安德森癌症中心从事肿瘤免疫治疗方面基础研究的王刚选择加入FDA，负责疫苗、血液以及基因和细胞治疗产品的审评和检查。在此期间，他印象最深刻的是全程参与默沙东和GSK的二款HPV疫苗和Dendreon（丹瑞）的一款治疗前列腺癌的细胞治疗产品的审批和批准前检查过程。“FDA的临床审评团队与质量检查人员的配合非常紧密，几乎是无缝衔接。”他说。王刚博士2012年，王刚作为FDA驻华办公室的助理主任回到中国，主要负责药品政策宣讲与国际交流。在此期间，他花了大量时间了解中国药监药审和监管政策，与中国药品监管人员和企业不断交流。2017年4月，他离开美国FDA加入国家药监局药审中心（CDE）担任首席科学官。2018年上半年，王刚加入产业界，完成了从监管到业界的转型。丰富的中美监管经验，让他能够理解监管机构对产品质量的要求和监管理念，但如何将这些经验和企业的运营结合却是他需要重新摸索的。满足美国临床急需，仅用亚洲数据获批“在临床研究中，美国FDA着实强调人种多样性。2018年前后，君实在美国启动了特瑞普利单抗的1期临床试验，到目前已累积了一定数量的当地实体瘤患者的安全性数据。”王刚回忆说，但对于此次申报的鼻咽癌适应症，如果君实要在美国入组患者用于疗效研究，很可能会面临一场持久战。于是，他们和FDA进行了协商。鼻咽癌在欧美国家的年发病率只有1/10万，但在东南亚国家却是高发性头颈部肿瘤。因此，FDA判定认为，来自中国和东南亚的研究数据可以被完全接受，不需要在美国人群单独开展临床试验。“对于不同药物、不同适应症和患者人群，FDA的要求并不一样。”王刚说。拓展阅读  君实鼻咽癌研究入选LBA在此基础上，君实提出使用中国及东南亚国家和地区的试验数据用于美国申请，最后，FDA基于一项针对一线治疗鼻咽癌的国际多中心（中国大陆、中国台湾、新加坡）3期注册临床研究JUPITER-02，和一项针对二线及以上治疗的复发或转移性鼻咽癌的中国多中心2期注册临床研究POLARIS-02结果，批准了特瑞普利单抗两项适应症，覆盖了复发/转移性鼻咽癌的全线治疗。要求更高的远程检查由于碰上疫情，特瑞普利单抗的上市批准前的检查一拖再拖。2022年2月，FDA在疫情较为严重的情况下，不得不对君实开展了远程检查，又称远程互动式评估（Remote Interactive Evaluation，RIE）。一共有4名FDA检察员参加，为期11天。2022年王刚在君实内部的模拟检查动员会上。说起远程检查，王刚介绍说，FDA近年来连续发了多个指南，当中包括“药品生产和生物研究监测设施的远程交互式评估”（Remote Interactive Evaluations of Drug Manufacturing and Bioresearch Monitoring Facilities Guidance for Industry）指南草案。这一指南草案解释了FDA可以使用哪些远程交互工具来进行检查，包括但不限于新药批准前检查、许可前检查、批准后检查、监督检查、跟进或合规检查和生物研究监测（BIMO）检查。RIE对监管方和企业，都是一个互相学习和磨合的过程。事实上，RIE和所有现场核查的内容一致，仅仅换了一种形式，通过远程来观察和检验药品生产流程。FDA通过吴江生产基地内安装的众多摄像头和移动摄像系统，逐一查看厂房和库房，包括实验室、更衣室和生产车间，仔细观察生产人员的操作细节，“FDA要求与现场核查的场景一模一样。”王刚说，挑战在于，由于不能到现场，FDA的检查人员在远程比现场观察得更细致和更认真。“房间里里外外都安装了摄像头，如灌装车间就配置了三个摄像头，镜头可以拉近，从不同角度放大，比肉眼观察的范围更广，比现场核查要求更为严格。”由于有录像和回放，FDA的检查人员甚至要求突出和放大某些细节。例如对实验室的检查，需要在观看分析员操作的同时，邀请实验室人员讲解。一些实验室人员不会说英语，他们就一边现场操作，翻译人员一边翻译。企业还需要事先要向FDA递交数百份文件，且必须上传英文版。FDA不但预先审查所有文件，还在远程审计时，要求能从电子管理系统实时通过摄像展示和传输文件。虽然有时差，但为了观摩检查，双方每天从中国的上午8:00开始到中午12点多结束，这意味着美国的检察员需要从晚上8点工作到午夜12点，他们一直守在电脑前边观察边提问题。最让王刚印象深刻的是FDA对生物产品现场细节的关注，如无菌灌装，检查人员会留意生产人员的操作流程，看他们是否更衣进入现场安装仪器设备，从灌装入货到各环节的监测。其中有一天观摩无菌灌装操作，FDA检查员从美国时间晚上8点一直观摩到第二天早上5点。期间还发生了一件让他惊心动魄的事。就在远程检查的第一天，吴江发现了多例新冠病例，一些员工居住的小区被封控。“我每天都密切关注疫情的趋势，在内心默默祈祷，员工们能够正常来工厂参与检查。每天早上检查开始时我做的第一件事就是向FDA通报苏州和工厂的疫情及隔离情况，一直到检查结束。”君实的应急预案响应也很迅速，在检查的第二天就为厂区员工安排了专门的酒店，每天从酒店到工厂“两点一线”，同时协调了上门核酸检测，终于有惊无险地度过了检查全程。王刚笑着说，远程检查的“缺点”在于，不能与FDA官员面对面聊天，亲近感稍微差一点。此外，让他略感失落的是，尽管FDA开展了远程检查，但根据现行法规，生产现场的线下检查仍是作出审批决定前的必要步骤。2023年5月，FDA的检查人员终于从美国来到了吴江现场。疫情期间的现场核查为了促成现场核查能够在疫情期间进行，君实也曾计划在工厂附近租用一家酒店，让检查员能够“两点一线”的工作。但是对方迟迟没有定下来华的时间。为加快检查，君实生物与其他两家本土药企就核查安排向FDA提出了联合会议申请，FDA很快响应并安排会议，负责全球政策和战略的副局长Mark Abdoo亲自出席。会后不久，FDA加速了去往君实和其他企业开展现场核查的进程。“这是很罕见的例子。按理说，大家是同行也是竞争对手，但在这样的关键时刻，我们携手合作，以最短时间取得苏州市和上海市政府的支持，互相协调资源。”为了准备现场核查，君实的生产、质量等各部门密切合作，完成了超过800份FDA预要求的文件提交，以及400多项与核查相关的准备任务，其中包括对过去4年生产相关偏差、OOS（偏差调查）和变更的回顾，2千多份、超过1000万字SOP和验证方案和报告等各类文件的英文翻译，并开展了5轮远程和现场模拟审计。2023年5月15~26日，3名FDA检查员开展了为期10天的现场动态检查，涉及员工访谈、文件审阅、生产现场操作和实验室检测观摩，全面提问等。超过200名君实员工参与该过程，现场回答了超过300个问题，调阅了超过1600份电子文件和3600多份书面文件。通过FDA检查后，吴江生产基地将承担美国市场供应任务。“我们会运用中国的生产制造体系与能力，开足马力供应全美国患者的药品。”2023年12月1日，首批特瑞普利单抗的美国成品从吴江生产基地出发，通过空运去往大洋彼岸。“中国制造”走向全球早在特瑞普利单抗立项之时，君实就将其定位在国际市场，但作为公司的第一个自建厂——吴江生产基地的设立最初是为了中国市场。因此，基地早期建立的管理系统、厂房设备、人员队伍等都按照中国GMP体系设立，就连会说英语的员工都很少。此次迎检，吴江基地并没有重新盖厂房或新增设备，而是在原有基础上进行改造，一项一项分析、梳理和监管体系之间的差异。王刚解释说，由于此前特瑞普利单抗已在中国获批上市，临床数据是依据中国批准的工艺产生的，因此不能改动现有的工艺和主要质量标准，只能通过调整控制标准，增加更多中控和检验标准来保证供应美国的产品符合FDA的要求，并和中国的工艺保持一致。王刚认为，最关键的差距在于人员的理念和素质，提升管理理念是首要任务。此外，不仅是GMP，中国批准的工艺、中间体控制，如原材料控制、微生物控制、中间产品控制、原液控制、放行检验和放行控制，仪器设备均需要逐步分析对比美国的生产要求差异。“产品获得美国FDA批准这个结果值得庆贺，而更另我欣慰的是在这个过程中我们将国际理念引入了方方面面，这样的改变能带来深远的影响。‘让中国制造走向全球’不是一句口号，而是可持续的现在和未来。”王刚说。接下来，他和吴江基地将面临欧洲监管机构的现场核查。王刚总结认为，特瑞普利单抗成功要素包括，首先要有一个满足临床细分需求的好产品，选取的适应症能够满足未被满足的临床需求，及早地确立其国际定位；早期研发的药学、临床和工艺研究要扎实，同时符合中国、美国和ICH的标准；最后是稳定的高质量生产工艺和质量体系为药品供应保驾护航。作为FDA前审评员，他给中国企业出海的建议“首先，战略上要定位在全球市场；其次，研发和临床研究要依据国际标准；第三，要对国际法规监管环境有很深的了解，才能顺利通过FDA检查。”尤其最后一点，王刚认为，多年来，中国企业非常重视GMP硬件设施，特别强调设备厂房的先进性，但是在软件管理上，尤其人员素质、技能及理念上，仍有许多薄弱环节有待加强。随着特瑞普利单抗的获批，他预见进军美国的中国Biotech公司会越来越多，“制药人只有用科学和数据说话，理解美国FDA法规背后的逻辑，出海美国方能知己知彼，百战百胜。”（感谢君实生物李宁博士和厉智老师对本文的协助）下篇预告专访前FDA统计审评人员陈刚博士编辑 | 戴佳凌dai.jialing@PharmaDJ.com 总第2022期访问研发客网站可浏览更多文章www.PharmaDJ.com