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一个药物的临床试验失败,就把这个药企的股价腰斩甚至判“死刑”,是否是对长线价值的误判?撰文| 邹继升编辑| 芳晨 顿河5月24日上午,康方生物的依沃西单抗揭盲了III期临床大部分数据,而接下来,便是戏剧性的股价闪崩,涨跌百分比一度超过42%,接近腰斩。投资者们对III期临床数据的不买账,很快便迎来了戏剧性反转:同日中午,国家药监局宣布通过优先审评审批程序批准依沃西单抗注射液上市。随之而来的,是股价的迅速回调。而这场戏剧性的股价背后所折射出的,是多数投资人对创新药临床数据的非理性看待,过度重视几个数字,而没有去深究其中的价值。反转再反转,临床数据如何解读实际上,此前绝大多数人都对康方生物的依沃西单抗寄予着厚望。非小细胞肺癌(NSCLC)在癌症领域一直是一个患者规模较大的适应证,目前较为常见的疗法是用酪氨酸激酶抑制剂(TKI)药物进行一、二线治疗,而目前主流的药物是三代酪氨酸激酶抑制剂,例如为产业界所熟知的奥希替尼。不过,目前许多药物都在耐药患者上折戟沉沙,包括默沙东研发的大名鼎鼎的K药。而这也是医生,患者和投资者共同期待康方生物所研创新药依沃西单抗的主要原因——它对耐药患者有着非常好的效果。国内方面,依沃西单抗已纳入多项突破性疗法认定。仅截止至2022年底,CDE就授予了依沃西单抗三项突破性疗法认定,国外方面,2022年12月,康方生物与summit达成了一场巨额的BD交易:授予其于美国、加拿大、欧洲和日本的开发和商业化依沃西的独家许可权。这场BD交易的首付款就是5亿美元,而潜在交易总金额,达到了50亿美元。从药企到投资者到院内医生与患者,从国内CDE到国外药企与美股投资人,所有人都对依沃西单抗寄予着非常高的期待值。而在5月24日,康方生物迎来了它的“黑色星期五”:股价大跌超42%。而近乎雪崩的恐慌背后,是大家对临床数据的“不买账”。具体来看,试验组和化疗对照组的中位无进展生存期(mPFS)分别为7.06月 vs 4.80月,而客观缓解率(ORR)分别为50.6% vs 34.4%。投资人看到这几个数据之后,做出的看空判断非常快,而这大概率是源于它们将这个数据简单地和另一家药企ORIENT-31III期临床作了对比。ORIENT-31研究设置了3个组,对照组为PD-1+化疗、化疗单独治疗组。三组mPFS分别为7.2个月、5.5个月(4.5, 6.1)和4.3个月。其ORR为43.9%、33.1%和25.2%。如果简单对比的话,对于mPFS而言,依沃西单抗比对照组所延长的无进展生存期确实比拿来与之对比的药物不占优势。这被业界认为是康方生物的数据披露后,资本市场集体看空的主要原因。不过,一些资深的医药投资者却仍然看好依沃西单抗,并认为目前康方生物存在着严重的低估,AK112也根本没到判“死刑”的程度。那么,其中的问题出在了哪里呢?这其中的奥秘,便是在III期临床试验中,纳入患者的基线情况。依沃西单抗入组的主要是经过三代EGFR-TKI治疗后耐药的患者,占比为86%,ORIENT-31入组的患者主要是经过一代或二代EGFR-TKI治疗后耐药的患者,占比77%,而接受过三代TKIs治疗的患者比例在34%-39%之间。作为一款本身就定位于治疗三代EGFR-TKI耐药患者的药物,康方生物受试者选择无疑对与其后的临床结果解读而言,具有优势。众所周知,经历过三代治疗的患者,与经过一代或二代治疗的患者相比,其身体状况、长期用药带来的不良反应等方面,有着更复杂的情况。因此,用该项临床试验的mPFS不能简单类比ORIENT-31的数据。事实上,二者的III期临床已经不是在同一个维度去竞争。康方生物所追逐的,是只用一个双抗降低毒性的同时,能够直接惠及三代耐药的群体。那么临床数据方面,既然mPFS并不能直接类比,而OS曲线要6月1日才会发表,那么有没有一个数据可以直观反映该药的效果呢?这便是肿瘤药物领域的金指标:HR(风险比值)。此次依沃西单抗的HR为0.46,表示相比于对照组,依沃西单抗降低了试验中54%的死亡风险,这个值越小,表示降低死亡风险的效果越显著。相比于HR值,mPFS值有诸多缺陷,例如其仅表示在随访的某一个时间点上疗效的差异,这就存在了时间上的局限性;此外,最重要的事,在不同的临床试验中,由于患者的基线不同,会很大程度影响患者进入临床终点的速度。因此,不同研究间单纯对比中位值来判断疗效差异缺乏合理性,中位值仅在同一研究不同研究组间有可比意义。而HR值对于研究数据的要求较低,受到个别患者状态的影响较小,并且可以通过单变量或者多变量COX模型进行校正,可包含的协变量包括年龄、性别、疾病分期和体能状态等方面,这使得其更加稳定。从产业角度来说,依沃西单抗象征着PD-1双抗时代的开启,目前来看,这个迭代的开局并不悲观,仍然非常值得期待。而之后,它也负有着更加重大的使命——挑战K药。 推荐阅读 * Biotech二哥之争:信达“历劫”归来?康方、复宏汉霖来势汹汹,再鼎疯狂补短板* 百济成万人大厂,和黄新药出海月入1亿!信达康方君实……创新七君争交2023成绩单!不止康方,创新药企股价的“共有之伤”事实上,股价易被临床数据所影响而导致不正常的上下波动,这并不是康方生物一家的问题,也不是康方生物一家特有的经历,许多创新药企业,都有着类似的遭遇。今年2月5日,亚虹医药的股价跌幅一度超过19%,而原因也是研发管线APL-1202的关键临床数据不理想,未能达到主要研究终点。APL-1202是一款口服的可逆性MetAP2抑制剂,具有抗血管生成、抗肿瘤活性及调节肿瘤免疫微环境的作用。此次适应证为化疗灌注复发的中高危非肌层浸润性膀胱癌(NMIBC)。它是全球第一个在抗肿瘤领域进入关键性/三期临床试验的口服、可逆性MetAP2抑制剂,也是国际上首个进入关键性/三期临床试验的NMIBC口服靶向治疗药物。作为一个首创药物,没有达到研究终点确实对其商业价值具有很大影响。但一组联用适应证的临床试验失败,真的值得让亚虹医药的市值在一天之内跌去20%吗?事实上,该药物根本不止这一个方案在做临床试验,其同时在NMIBC上布局了三项临床方案,分别是与化疗联用、单药对比化疗以及与免疫药物联用。而目前单药的临床方案已经进入了III期临床,与PD-1替雷利珠单抗也将在2024年Q3读出顶线数据。如果说二线治疗只是“开胃小菜”,那么一线治疗才是真正的“正餐”。根据西南证券研报计算,我国NMIBC一线中危新发患者2022年人数约3万人,而复发率却不到五成。两年、三年的复发率分别为44%与50%。因此,一线治疗才是真正值得关注的大体量市场。来凯医药的LAE002同样经历过类似事件。其核心管线LAE002是一种口服的小分子泛AKT激酶抑制剂,对标的是阿斯利康的卡帕塞替尼(capivasertib),而LAE002在临床前研究中的一些指标要优于卡帕塞替尼,被看做是是很不错的me better。LAE002选择的适应证路线与阿斯利康不同,阿斯利康选择优先拓展乳腺癌适应证,而来凯医药则优先拓展了铂耐药卵巢癌(PROC)。据国外分析师预测,卡帕塞替尼将会在2038年达到38亿美元的销售额。在今年1月,来凯医药公布LAE002联合紫杉醇治疗铂耐药卵巢癌(PROFECTA-II)的顶线数据,显示未能达到研究终点。当日,来凯医药跌幅达到36.31%。然而其管线依然在继续推进,目前,其HR+/HER2-乳腺癌适应证已经进入III期临床阶段,临床Ib期数据与阿斯利康的卡帕塞替尼疗效相当。由于其击中了HR+/HER2-乳腺癌适应证的CDK4/6耐药的痛点,将会成为这个适应证上非常值得期待的后线药物。不止港股的创新药企,哪怕是美股的大药企,也会面临着同样的问题。2020年5月中下旬,莫德纳研发的新冠疫苗在一期人体试验中取得了积极成果,45位受试者全部产生了抗体,其中8位产生了中和抗体。该消息推动美股周一创下一个多月来最佳涨势。然而,STAT News周二下午发布报道称,采访多位专家后得出结论,由于莫德纳未提供至关重要的数据,目前无法知道确定其疫苗效果。这直接导致了周二其股价的跳水,下跌了超10%。然而,后续莫德纳股价的走势却并没有被该新闻长期影响。其股价在2020年5月底是48美元左右,随着后续新冠疫苗的进度推进和最终上市,股价也随之一路走强,到了2021年,其股价最高点甚至达到了497美元,翻了十倍不止。创新药投资,越来越像是一场零和博弈。众多投资者都太渴望看到最后的那个临床数字。从短线的交易来看,许多投资者都在缜密计算着临床III期数据公布的日期,然后在该日期前一段时间开始“埋伏”该管线对应的药企,数据喜人,满载而归;试验失败,大亏离场。这样的交易,与其说是投资,不如说是“赌博”。而在最需要长线投资以及专业素养的医药投资领域,管线数据却被大多数短线投资者当做球赛的得分一般。而长线投资也不容乐观,许多投资者原本看好一个biotech,可以持有这个biotech的股票数年,但也可以因为它的临床数据揭盲后不及预期,加上网络舆论不到一小时的发酵,就出于恐慌迅速抛售该股票。在这做博弈的数十分钟内,许多长线投资者在被恐慌的情绪冲刷理智的过程中,会暂时忘记这个企业的其它管线,这个药物的前期数据,适应证从二线到一线治疗的拓展以及其它药物的后续管线承接,在“上头”的过程中暂时忘记了长线投资该有的逻辑。创新药投资永远是一场长线投资,药物的管线数据也不应该成为球赛的得分,来进行零和博弈。它很难,需要投资者有着较为专业的医药知识储备,对创新药真正的价值做出判断,是否这个临床数据真的不及预期;它也需要投资者在临床数据出来的恐慌情绪中保持镇定,去迅速判断该药物后续管线进展以及适应证市场空间大小,到底这个临床数据不及预期,对其影响究竟会造成多大的影响。如果再直接些说,那便是因为一个药物的临床试验失败,那么就把这个药企的股价腰斩甚至判死刑,是否是对该药企长线价值的误判?或许这应该具体问题具体分析,但是一位创新药投资者而言,在面对临床数据时应该理智大于情绪,加仓和减仓的依据应该是这款药物真正的长期价值,而不是网上的一些小道消息。毕竟创新药投资,回报的是那些真正能够挖掘到金矿并且坚守到其商业化而没有中途离开的人。参考资料:1.中国临床肿瘤学会(CSCO)非小细胞肺癌专家委员会, 抗肿瘤药物安全管理专家委员会.三代EGFR-TKI在EGFR突变NSCLC治疗中应用的专家共识(2022年版)[J]. 中国肺癌杂志. 2022;25(9):627-641.2.https://mp.weixin.qq.com/s/6bGVR3H7C1lHNnjKL36K0w3.https://baijiahao.baidu.com/s?id=1751521251918810909&wfr=spider&for=pc4.西南证券研究所研报回复“V”,了解电子期刊详情精彩推荐CM10 | 集采 | 国谈 | 医保动态 | 药审 | 人才 | 薪资 | 榜单 | CAR-T | PD-1 | mRNA | 单抗 | 商业化 | 国际化 | 猎药人系列专题 | 出海启思会 | 声音·责任 | 创百汇 | E药经理人理事会 | 微解药直播 | 大国新药 | 营销硬观点 | 投资人去哪儿 | 分析师看赛道 | 药事每周谈 | 医药界·E药经理人 | 中国医药手册创新100强榜单 | 恒瑞 | 中国生物制药 | 百济 | 石药 | 信达 | 君实 | 复宏汉霖 |翰森 | 康方生物 | 上海医药 | 和黄医药 | 东阳光药 | 荣昌 | 亚盛医药 | 齐鲁制药 | 康宁杰瑞 | 贝达药业 | 微芯生物 | 复星医药 |再鼎医药|亚虹医药跨国药企50强榜单 | 辉瑞 | 艾伯维 | 诺华 | 强生 | 罗氏 | BMS | 默克 | 赛诺菲 | AZ | GSK | 武田 | 吉利德科学 | 礼来 | 安进 | 诺和诺德 | 拜耳 | 莫德纳 | BI | 晖致 | 再生元
2023年,中国医药行业仍处于资本下行周期,严峻的形势,对价值创造的可持续性提出挑战,行业发展亟需政策引导。在2024’“声音·责任”医药界人大代表政协委员座谈会召开前夕,包括中国医药企业管理协会在内的26家行业协(学)会针对目前医药行业发展面临的热点、难点问题,广泛收集基层企业意见建议。通过对百余份建议的整理,我们发现有五大问题最受企业关注,包括源头创新、医保价格形成、药品MAH、产业监管、中医药及产业经济等,这些问题恰恰是过去一年对企业影响最多且最被热议的话题。关于创新创新激活源头创新“第一公里”上海市政协常委、复星国际联席CEO陈启宇提出:1. 加强源头的投入建设,依托上海已有的高校、科研院所、高水平临床研究机构和生物医药科创企业基础优势,在政府的规划下,在中国率先尝试类NIH的制度,加大基础研究投入,聚焦专项。2. 扶植上海本土生物医药龙头企业积极发展CVC,联动市级母基金、高校、科研机构及研究型医疗机构,实现源头创新的科研对接,第一时间支持原创成果孵化、转化、落地。3. 鼓励生物医药科创人才在创新企业与科研院所双向任职、兼职、轮职。人才是科技创新、源头创新的源动力。4. 以上海源头创新发展为驱动,推动长三角医药科创、市场一体化。针对生物医药高风险、高投入、长周期的特点,未来应在研发、准入、生产、使用、支付各环节给予全链条的支持,努力营造鼓励源头创新的制度环境,激活源头创新“第一公里”,探索生物医药的原研转化、创新路径和政策机制。创新集中力量推动源头创新上海市人大代表、复星医药首席执行官文德镛提出:1. 在医疗机构方面,支持创新成果优先在本单位使用。建议政府从政策、制度方面给予科研人员宽松、自由的科研环境,并鼓励由医疗机构发现的临床需求形成科研成果后,优先在本单位使用。2. 在科研院所方面,支持在专利、激励方面拥有自主权。建议政府可以结合地域实际,参考国际市场的做法,通过专利及知识产权、学术成果、职称与激励的管理机制,进一步激发科研院所参与源头创新的热情。3. 在生物医药企业方面,应支持其主动统筹学、研、医、政、资的积极性。建议政府支持企业与多方合作,尽可能给予企业全链条的政策关怀。创新新的产学研转化模式亟需形成上海市政协委员、上海医药集团股份有限公司研究院副院长夏广新提出:1. 在具体政策的支持和激励下,要帮助企业更好实现科技创新成果转化。同时,企业科技创新力既需要政策的支持,也离不开人才队伍的支持。2. 当前,国内创新药行业正从跟踪创新或模仿创新转向原始创新,建议中国药企和基础研究要主动对接,形成新的产学研合作和孵化转化模式。3. 创新药的定价应该更加符合市场规律。关于医保医保完善创新药医保价值评估体系礼来制药中国区高级副总裁陈小晶提出:(一)完善创新药价值评估体系,持续提升谈判机制合理性。1. 建议参考国际经验制定参照药遴选标准。增加企业在评估中和评估后,申诉、补充解释的机会,充分的沟通与对话能进一步提升参照药选择的合理性以及创新药支付标准评估的工作效率。应强调参照药品与临床疗效进一步结合,优选相同适应症药物和临床上广泛使用的药物成为参照药品。参照品可以包括参照药或治疗方案,并且不宜以带量采购的中标价格参考作为支付标准。2. 建议明确创新药的定义和界限,将进口原研产品情况纳入目前的创新范畴,保障行业政策待遇公平且良性发展。(二)综合评估创新产品对基金的影响,在续约谈判时充分考虑目录内产品的替代效应。建议谈判目录内相同适应症产品联合测算基金影响。国家医保局成立以来持续收集医保基金数据信息,现阶段已初步建成了较为完善的基金数据库。为了进一步提高基金利用率,在创新药品准入阶段,应当充分应用现有基金数据,综合考虑同适应症产品间替代效应,整体分析治疗领域对基金盘子的总体影响,而非单一产品进行预算影响分析测算。(三)制定标准化数据应用指导原则,逐步推进真实世界数据医保准入应用场景。建议国家医保局考虑制定数据采集、应用标准化体系,同步完善数据库建设,制定真实世界数据研究应用激励方案。在标准化体系下,企业通过真实世界数据评估临床疗效、国家医保局根据数据信息适度激励性调增支付标准,进而实现价效挂钩。医保建立出海1类新药的过低价格保护机制上海市政协委员、百济神州大中华区首席商务官殷敏建议:1. 对于已经过至少两次医保降价,或价格显著低于同疾病领域其他产品的出海1类新药,建立“医保续约与新增适应症时不再降价”的过低价格保护机制。2. 将占据市场主导份额,安全性有效性得到充分验证的出海1类新药,(1)优先纳入国家基本药物目录;(2)优先并加速准入医疗机构,同时不受医院“停限控”政策制约,确保患者持续用药。3. 对于医保目录内已有产品能实现国产高性价比替代的,提高高价进口同类产品的惠民保准入门槛。4. 明确MAH制度下“两票制”规定,MAH可自行销售也可委托经营企业销售,被委托的经营企业可以是同一集团型企业内的多家全资或控股商业公司。关于MAHMAH优化进口创新药上市流程礼来制药中国区高级副总裁陈小晶提出“关于优化进口创新药从研发到上市阶段的流程和政策,加快创新药尽早惠及中国患者的建议”,具体如下:(一)临床试验的跨境申报。建议将能够满足GMP条件并能保证患者安全用药的药品生产厂(包括境外和境内生产厂)都可以纳入允许临床试验药品生产的范围,并尽快出台相匹配的法规来支持临床试验的跨境情况,更好的支持新药的全球同步研发。(二)上市许可申请阶段的药品注册检验。建议第一步:先合理放宽样品要求(如减少注册检验样品的批次和减少检验样品的数量等),优化药品检验的流程和检验项目,实现全球同步研发和批准的目标。第二步:当中国药品质量管理体系日趋完善的时候可以参考国际经验,取消药品的注册检验步骤。(三)进口药品需要在获得上市许可批准后方可允许生产。当前,中国已经实施了上市许可持有人(MAH)制度,产品的MAH需要对产品全生命周期的质量负责。同时基于“以患者为中心的”考量,建议药品批准即为允许上市销售(批准“上市销售”),而非允许生产(批准“生产”),即:在上市许可申请批准前生产的商业规模批次,在检验合格的前提下可以在产品获得上市许可批准后进口销售。关于产业监管产业监管完善儿童用药招采配套政策山东省人大代表、达因药业集团总裁杨杰提出建议:(一)正确平衡价格与创新的矛盾建议医保医药部门在牵涉到儿童用药采购的顶层设计时,平衡好儿童用药的质量、价格、保供能力、行业可持续发展等多重因素,进行综合考量。(二)完善儿童用药招采配套政策2015年国务院办公厅、国家卫生计生委曾发布《关于完善公立医院药品集中采购工作的指导意见》与《关于落实完善公立医院药品集中采购工作指导意见的通知》,政策文件要求儿童用药实行直接挂网采购,建议此项政策能在今后各地的招采中有所体现落地。(三)优化儿童用药招采规则1. 取消“不得高于全国/周边几省最低中标/采购价等挂网/议价”等苛刻的价格限定条款,对符合低价药规定(西药日均费用不超过3元,中成药日均费用不超过5元)的儿童用药不设置挂网最高限价。2. 取消药品招标采购过程中对儿童用药同通用名不同剂型或规格进行差比的规定。建议在招采中对儿童用药单独分组,综合考虑药品适应症、适应人群、剂型、规格等要素进行合理分组,避免单一根据通用名进行分组。完善采购评价体系,在口服制剂类药品中可增加适口性评价指标。对于质量、剂型、规格、价格完全相同的产品,可优先考虑现已使用产品,取消降幅项的评分指标。3. 暂缓儿童用药纳入国家及地方药品带量集中采购目录,将儿童用药在零售药店的采购渠道、采购价格、零售价格交由市场决定。产业监管建议争取成立成渝药品和医疗器械技术审评区域分中心四川省人大代表、四川汇宇制药有限公司董事长兼总裁丁兆提出关于争取成立成渝药品和医疗器械技术审评区域分中心的建议:建议争取成立成渝药品和医疗器械技术审评区域分中心。长三角和珠三角药品和医疗器械技术审评区域分中心的成立,极大地推动了两地医疗产业的快速发展。建议四川抢抓成渝地区双城经济圈建设机遇,向国家药监局争取成立成渝药品和医疗器械技术审评区域分中心,高标准建设分中心,推动更多新技术、新药品、新器械在成渝先行先试,加快川渝地区药品和器械的审批速度,进一步促进四川生物医药产业集聚发展。中医药及产业经济中医药加快中药经典名方量效关系的确认山东省人大代表、鲁南制药集团党委书记、董事长、总经理张贵民提出:1. 要科学解读中医药,加强中医药整体观、系统论、协调观的数理(模糊数学)逻辑理论论证。2. 要重视中医药整体观、系统论的实践,加快中药复方特别是经典名方量效关系的确认。产业经济做强贵州省医药名片贵州省政协委员、益佰制药总经理窦雅琪提出:2024年贵州省政府工作报告中提出,要深入落实支持民营经济发展的政策措施,推动民营经济加快发展壮大,要“软件”“硬件”一起抓,全力打造一流营商环境。益佰制药将结合自身发展实际,积极响应政策,助力医药行业实现高质量发展。一是应聚焦医药行业的创新变革、转型升级,做强贵州省的医药名片;二是要积极发挥贵州省医药行业协会平台作用,动员协会会员单位,为贵州省中医药产业经济作出应有贡献,服务贵州高质量发展。更多相关内容,尽在将于3月4日在北京举行的由中国医药行业26家协(学)会共同主办,人民网·人民健康、E 药经理人和中国县域卫生承办的2024’“声音·责任”医药卫生界人大代表政协委员座谈会! 推荐阅读 * 2024全国两会召开在即,百位医药卫生界代表委员将为行业高质量发展建言回复“寒冬”,了解电子期刊详情精彩推荐CM10 | 集采 | 国谈 | 医保动态 | 药审 | 人才 | 薪资 | 榜单 | CAR-T | PD-1 | mRNA | 单抗 | 商业化 | 国际化 | 猎药人系列专题 | 出海启思会 | 声音·责任 | 创百汇 | E药经理人理事会 | 微解药直播 | 大国新药 | 营销硬观点 | 投资人去哪儿 | 分析师看赛道 | 药事每周谈 | 医药界·E药经理人 | 中国医药手册创新100强榜单 | 恒瑞 | 中国生物制药 | 百济 | 石药 | 信达 | 君实 | 复宏汉霖 |翰森 | 康方生物 | 上海医药 | 和黄医药 | 东阳光药 | 荣昌 | 亚盛医药 | 齐鲁制药 | 康宁杰瑞 | 贝达药业 | 微芯生物 | 复星医药 |再鼎医药|亚虹医药跨国药企50强榜单 | 辉瑞 | 艾伯维 | 诺华 | 强生 | 罗氏 | BMS | 默克 | 赛诺菲 | AZ | GSK | 武田 | 吉利德科学 | 礼来 | 安进 | 诺和诺德 | 拜耳 | 莫德纳 | BI | 晖致 | 再生元
2024年对医药资本而言,会是越发艰难的一年,这一年他们不得不考虑更多的退出方式,并购、私有化会是两个重要方向。 2024年夏洛最新的担忧,不是临床试验的失败或是少得可怜的融资,而是从纳斯达克寄来的一封信:警告公司将面临从交易所退市的风险。纳斯达克公示的数据触目惊心。如果以最快的速度滑动鼠标,只需要几秒钟便能抵达“不合规公司”名单底部。但这数秒的短暂背后却是739家上市公司的“危急存亡”时刻,他们或许已经对内进行了大刀阔斧的“清洗”,只留下少数精兵强将,无论人还是产品。而这一封来自纳斯达克的信,撕碎了夏洛们的最后一丝尊严,要么退市,要么苟活。这里面,医疗健康公司“独领风骚”,占据四分之一。如果花上几分钟统计,2023年数据血淋淋。以“Therapeutic”为关键词的公司,出现了68次;以“Bio”为关键词,57次;以“Pharma”为关键词,43次……这组数,超过了2022年收到退市警告信的Biotech(110家)数量,也确应了Evaluate Vantage在2023年初的预测,“形势将更艰难—要么有下限,要么没有下限。” 那么2024年呢?“夏洛”们愈发急迫的担忧似乎在传递些什么。“82,153,106……”2023年四季度收到警告信的公司,激增的数据似乎又在回答着什么。雪崩时,没有一片雪花是无辜的。在经历了IPO高潮和锐减之后,纳斯达克的“退市”大门已然打开,医疗健康行业的上市公司们也未能幸免——先后有纳斯达克的泛生子、港股的朗生医药宣布私有化,还有康乃德、燃石医学这样濒临退市的公司也不在少数。2024年,纳斯达克Biotech的“退市大潮”会传导至港股或者A股吗?快节奏IPO留下的后遗症该如何解决?Biotech该如何立身?退市风暴席卷多番挣扎下,ObsEva SA决定退回瑞士,并结束了长达10个月的股价“不合规”横盘期——每股价格1美元以下。2023年3月22日,ObsEva SA在纳斯达克办完退市手续,交易也定格在这一天。如果将时间拨回至10年前,ObsEva以及他的投资人都无法想象败退的这一幕。ObsEva是一家专注于女性生殖健康药物开发的Biotech。自2013年起,ObsEva先后获得了诺和诺德、Sofinnova Ventures、奥博资本,以及瑞士知名资本的青睐。加上在纳斯达克和瑞士证券交易所顺利上市,ObsEva在融资上的顺风顺水也给其后续的“大踏步式”发展埋下隐患。 成立之初,ObsEva的策略相当激进,一下子引进了多个女性健康相关的创新药,但其后续的临床执行却没有跟上节奏,“花钱如流水,成果却鲜见”。临到收到退市警告前,他仅在欧盟上市了Linzagolix,但后续权益也已转让。实际上在收到退市警告前,ObsEva围绕“不退市、不破产”开展了一系列的自救行动。从2022年初开始,ObsEva开始转让Linzagolix在多个市场的商业化权益,以及接连开展的包含裁员计划在内的公司重组,导致首席科学官等核心技术人员接连离任。后续资产出售扩大到了其他核心产品。这些自救行动帮助ObsEva解决了眼下过度负债的紧迫问题,但却无法挽回投资人逝去的信心。关键是他没有从根本性改变其孱弱的核心竞争力。ObsEva是一个非常典型且值得中国Biotech警惕的例子。Fresh Tracks Therapeutics是另一个故事。2023年9月19日,Fresh Tracks宣布董事会批准清算和解散计划,清算过程将包括从纳斯达克退市。此前一年,Fresh Tracks还是另一副模样。当时他刚刚卸下Brickell Biotech的名头,以“Fresh Tracks”这样生机勃勃的名字,高调进军自身免疫和炎症疾病领域。时任首席执行官的Robert Brown对此评论:“我们相信,Fresh Tracks Therapeutics这个名字抓住了我们使命的精髓,即开发具有恢复免疫平衡潜力的突破性新型疗法。在过去的一年里,我们通过收购多个具有治疗自身免疫和炎症性疾病广泛潜力的创新平台,实现了战略的根本性转变。”是谎言还是童话?此后一年,Fresh Tracks的故事完全走向了相反面——暂停所有药物开发、解雇除负责解散事宜的所有员工、终止原总裁兼CEO职务,以寻求股东价值最大化。当风险系数足够高时,即便在成熟的纳斯达克市场,单押早期FIC产品的Biotech无异于“堂吉诃德式”的自杀行为。“在这一时期,投资逻辑已然发生改变,Biotech的思路只能是顺从。”业内资深投行人士史毅告诉E药经理人。无论是ObsEva们的故事,还是Fresh Tracks们的故事,纳斯达克几乎每天上演,但“投资人最不相信眼泪,尤其成熟投资人”。据统计,2023年国外共有46家医药公司宣布倒闭/破产,较往年增加了数倍,这其中不乏上市公司。没有例外。中国的医疗健康企业也在2023年Q4开启了浩荡的“退市之旅”,泛生子和朗生医药率先宣布私有化。美股上市三年多之后,癌症早筛明星公司泛生子走向了“退市”。2023年10月11日,泛生子宣布已正式签署私有化合并协议,对应的交易估值约为1.26亿美元(约合9亿元),较前30个交易日的平均收盘价溢价21%。泛生子在纳斯达克的旅程可以用“过山车”来形容。上市前,泛生子在圈内已经小有名气,累计融资超过了10亿元。这份荣光持续到纳斯达克,上市伊始,泛生子市值接近100亿元,之后八个月股价又近乎翻倍。2021年2月,整个纳斯达克寒风骤起,“泛生子”们首当其冲,自此开启漫漫的“长冬之路”。一年半后,泛生子的股价已经跌去95%,从每股80美元到不足4美元。当时泛生子联合创始人、董事长兼CEO王思振决心在危机中破局,他率先向董事会提出非约束性私有化要约。“私有化是当前中概股困境中必要的破局”,在王思振的设想里,退市后更利于泛生子融资,从而在“不确定的环境中追求确定”。2022年11月,泛生子由于连续30个交易日收盘价低于每股1美元,收到纳斯达克的退市警告。自此,私有化从一项主动选择变成了必选项。泛生子缘何至此?“看不到盈利和等不到盈利是关键原因”,一位资深同行人士如此评论。“退市风暴”也席卷了港股。2023年10月27日,在联交所主板上市超过13年的朗生医药及邀约人国泰国际医药宣布,建议撤销朗生医药上市地位。一月前,该公司便公布了私有化安排:拟以现金每股1.8港元(累计约2.4亿港元)将公司私有化。朗生医药是国泰国际医药为进军中国医药健康领域创建的投资和管理平台,专业从事中药及化学药品的研发、生产及销售,旗下有宁波立华制药(原宁波中药厂)、宁波朗生等分子公司。对于朗生医药而言,成交量和流动性是使之选择退市的直接原因,而且经过计算,该公司认为上市平台已失去作为足够资金来源以支持公司长期增长的主要职能,且成本及开支超过维持公司上市地位的益处。不达标了在纳斯达克,退市并不是一个新鲜话题。早在20年前,生物技术公司的“退市潮”已经上演过,轰烈程度不亚于现在。根据Biocentury统计,2003年有193家生物技术公司面临退市。当时,刚刚经历基因组学的泡沫期,有很多不该上市的Biotech上市了。之后的“资本大撤退”产生了釜底抽薪的作用,资质不优的Biotech进入“股价下跌——融不到资——退市——破产”的负向循环,好处是筛选了一波有技术实力的公司,促进了Biotech健康生态的形成。二十年后的今天,纳斯达克依旧。在每个交易日,都会公布不符合持续上市标准的公司名单,即官网的“不合规清单”。当一家公司在其股价连续30个交易日跌破1美元后将收到退市警告信,能触发同类情况的还有股票权益、股票市值、公众持股数量/市值、总股东数量、做市商数量,以及总资产和总营收达不到规定标准。过去一年,触发每股价格规则的公司占了大多数,以“Therapeutic”“Bio”“Pharma”为关键词统计,这一比例分别为64.7%、59.6%、74.4%。其次是股东权益、公众持股数量/市值,约10%~20%。更严重的是,如果股票在180天内持续低于该价格,该股票将被取消交易。这是纳斯达克的另一份清单,也是每个交易日都公布。在这份清单里列名的企业,基本上处于退市或者暂停状态。仅12月最后一周,就有十余家医药公司在暂停之列,他们的原因都是监管不合规。这两份清单实际上揭开了医药公司们的“退市内幕”——不达标了。史毅表示,通常上市公司选择自主退市的可能性比较小,因为上市后的融资渠道更多。除非企业认为被过分低估了,但即便如此,也有很多其他的办法来提振投资人的信心。这是生物技术泡沫之后不可避免的进程。美国精品投行William Blair股权资本市场董事总经理凯文提供了另一种观点,“不是对平台技术或者科学的否认,而是上市时间不合适”,他曾在接受外媒采访时直言,“许多上市公司距离IND(新药临床试验申请)还有18-24个月。”“你是愿意把资金留在一家未来两年都可能没有任何拐点的公司?”还是“打算把这些钱重新配置到3-4个月能有数据的公司上?”他进一步反问。不过中国的逻辑与美国不同。核心产品处于临床Ⅱ期是成功上市的“隐形门槛”,不存在两年没有里程碑的情况,但难题在于识别临床资产的真实价值。“有的Biotech上市时可能讲得是一个有全球价值的创新药故事,但公布数据时,可能不仅没有全球价值,甚至中国价值都难以兑现。”史毅表示,这种情况下投资人会选择“用脚投票”,“这类公司有不少,不一定是在退市或者等待退市的状态。”归根结底,退市是“市场大环境和公司微环境共同作用的结果”。不过在史毅看来,港股和美股的原因并不完全相同。港股是受到美元加息、资金减少,以及创新曲线回调的叠加影响;而美股则是到了资本周期的节点,“美股市场好日子过得太久了”。值得一提的是,在寒冬时期很多人会将“失败”简单归因于外部环境,很难去反思到自身原因,其实在这些退市案例中,他们“失败”的根源在于自身业务,看不到变现的机会或者明确的时间节点。自救法更多的Biotech在退市前选择了“自救”。比如Addex Therapeutics,是一家2002年成立的神经系统疾病疗法开发的生物制药公司,总部位于瑞士,曾经走在退市边缘。受新冠影响,其在帕金森病中的变构调节剂试验进度过于缓慢,试验终止后该公司股价迅速跌破1美元。很快,纳斯达克的退市警告信就送上门来。Addex的首席执行官做了三件大事“自救”:第一步是稳住投资者,“当对主要资产感到失望时,你必须从这种情绪中走出去,让投资者们放心,并通过公司其他的潜力资产重建信任。”第二步是聚焦潜力资产。当时Addex迅速终止了处于临床Ⅱ期的diraglurant开发计划,并且专注于推进选定项目到临床,同时为其寻找战略合作伙伴。第三步是在180天的合规期内,拿回上市主体的合规资格。因为如果不再合规,股票便无法交易。2022年以来,反向分割逐渐成为Biotech避免退市的普遍手段,主要是通过按一定比例减少流通股数量来提高股价,例如,将每两股现有股票换成一股。“没有哪家生物技术公司会因为股权稀释而消亡,但缺乏资金会。”凯文表示,无论是为了节省开支而退市,还是为了节省监管和上市交易成本而转到场外交易所,都只是为了能够再资助一两个季度,让上市公司获得真正推动公司前进所需的里程碑。但反向拆股可能需要支付“相当高的费用”,Addex起初不愿意花这笔钱,但最终也选择了这条路。去年10月,Addex发布公告称将每20股合并为1股,采取该方案后股价从0.325美元上升到6美元,至今年1月26日收盘为12.16美元。眼前的危机似乎已经解决了,但更长远的结果仍要等待时间的宣判。史毅认为,通过反向分割的方式来提振股价不是根本解决办法,公司业务做不好仍要跌回去,关键是要做好基本面。而且从某种意义上,反向分割有可能进一步损坏上市公司在投资者心目中的形象和可交易性。2023年上半年,美国宣告倒闭/破产的公司数量占了总数的七成以上,而较早的终结决策一定程度上为其赢得了更多时间寻求合并或被收购,也能节省更多成本。“如果为了保住上市资格,而去采取各种各样的非业务形式的动作,未免有些主次不分了。”一位投资人表达了当前中国创新药对上市或私有化的观念担忧,但他也理解,中国生物科技公司上市较难,“上了不愿意退”的情况在所难免。其实,大家不用谈退市而色变。在史毅看来,私有化不一定是坏事,尤其在股价被过分低估的情况下。“一些被低估的公司私有化之后,重新梳理业务,再度上市可能会走得更好。最突出的例子是药明康德。”的确早在2014-2015年期间,包括先声药业、迈瑞医疗、药明康德等在内的第一批上美国的中概股,因为不被市场认可,估值被严重低估,先后发起私有化。此后至今,当这一批公司重新上市时,都成了某个领域的翘楚。如果从企业本身来看,私有化带来的效应是两面的。史毅表示,任何事情都有正反面,从正面来看,私有化之后企业没有繁杂的信息披露要求,没有来自公开市场的持续审查压力,反而可能有助于公司管理层关注长期目标以及研发业务进展,而较少地关注短期的财务表现。另外,非上市公司的运营成本显著降低。但从反面看,私有化之后,部分公众股东对公司的信心下降,公司的品牌价值降低,可能间接导致融资成本的上升。如果从行业来看,尽管公司倒闭/破产,短期内似乎会打击行业的信心,但从长期发展来看,让每一个公司在应该结束的时刻结束,减少不必要的投入,提高资源配置效率,加速行业转型升级,无疑是好事。但一个不可忽略的事实是,当前中国资本市场的退市机制并不健全,“只进不出的现状带坏了整个系统。”而企业自身对上市的执着,以及相关经验的欠缺也都影响着资本市场的出清过程。“要解决这一困境需要具备两个条件:一是有成熟的投资者,二是有完善的信息披露制度。如果条件不满足,可能需要监管者替市场把控一些口子。”史毅认为,这是一个适应行业规律,并且逐步清晰化的过程。“一开始的时候门槛反而要定得高一点,才能够吸引更多优秀的公司,从而吸引更多优秀的投资者,才能形成一个良性循环。”注:文中夏洛、史毅应采访者要求为化名拓展阅读:《亲历Biotech破产潮:贪婪在左,死亡在右》本文摘自《医药界》·E药经理人2024年1-2月合刊精彩推荐CM10 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