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点击“蓝字”关注我们喜讯！在心血管领域，又一项里程碑式研究揭示了新的治疗选择——口服司美格鲁肽片。近日，SOUL研究重磅公布，这是首个针对口服胰高糖素样肽-1受体激动剂（GLP-1RA）的心血管结局研究（CVOT）[1]。结果证实，在合并动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD）和/或慢性肾脏病（CKD）的2型糖尿病（T2DM）患者中，口服司美格鲁肽片可在标准治疗基础上进一步改善心血管结局。口服司美格鲁肽也因此成为目前唯一被证实具有心血管获益的口服GLP-1RA。本刊特邀首都医科大学附属北京安贞医院马长生教授进行解读。　一、心血管保护再添新手段：首个口服GLP-1RA心血管获益被证实司美格鲁肽片是首个制备成功的口服剂型GLP-1RA，具有强效降糖、减重、降压、调脂等多重代谢改善作用。为进一步探索其是否具有心血管保护作用，开展了司美格鲁肽片的大型优效性CVOT——SOUL研究。SOUL研究是一项国际多中心、随机、双盲、平行分组、安慰剂对照的Ⅲb期临床试验，样本量覆盖全球五大洲地区33个国家，其中亚裔人群占比达23.4%。研究共纳入9650例合并ASCVD和/或CKD的T2DM患者，在标准治疗基础上，按照1:1比例随机接受口服司美格鲁肽片14 mg或安慰剂每日一次治疗。研究采用事件驱动优效性设计，主要终点为主要心血管不良事件的复合终点（MACE，包括心血管死亡、非致死性心肌梗死或非致死性卒中）。患者基线平均年龄66.1岁，男性占71.1%，平均糖尿病病程15.4年，平均HbA1c 8.0%，平均体重指数（BMI）31.1 kg/m2。分别有70.7%、21.2%、15.7%和42.4%患者存在冠心病、脑血管疾病、症状性外周动脉疾病和CKD病史。结果显示，中位随访49.5个月，相较于安慰剂，口服司美格鲁肽片可将MACE风险相对降低14%（口服司美格鲁肽组12% vs. 安慰剂组13.8%，HR 0.86；95%CI：0.77~0.96，P=0.006，图1）。MACE风险降低由3个成分共同驱动，其中非致死性心肌梗死风险的降低更为显著，相对风险降低26%（HR 0.74；95%CI：0.61~0.89，图2）[1]。图1. 口服司美格鲁肽片显著降低MACE风险图2. 口服司美格鲁肽片显著降低非致死性心梗风险此外，在支持性次要终点方面，与安慰剂相比，口服司美格鲁肽片还可相对降低冠状动脉血运重建风险达25%（HR 0.75；95%CI：0.62~0.90）[1]。SOUL研究作为全球首个口服GLP-1RA制剂的优效性CVOT，证实司美格鲁肽片在合并ASCVD和/或CKD的T2DM人群具有明确心血管获益。自此，临床可用的心血管保护药物又多了一种便利新选择。　　二、有望缩短指南与实践差异：口服GLP-1RA治疗心血管疾病或更易于落地在心血管领域，具有明确心血管获益的GLP-1RA受到国内外多部权威指南最高级别推荐，用于心血管疾病合并糖尿病的一线治疗。2023 ESC《糖尿病患者心血管疾病管理指南》：在T2DM合并ASCVD患者中，降糖治疗应使用经证实具有心血管获益的GLP-1RA，以减少心血管事件，与基线或目标HbA1c水平无关，且与其他联用的降糖药物无关（Ⅰ，A）[2]。2024 CDS《中国糖尿病防治指南》：合并ASCVD或其高风险的T2DM患者，选择有ASCVD获益证据的GLP-1RA或SGLT2i（A）[3]。2024 ESC《慢性冠状动脉综合征（CCS）管理指南》：对于合并T2DM的CCS患者，建议使用具有心血管获益的GLP-1RA作为一线治疗选择，以降低MACE风险（Ⅰ，A）[4]。2025 ADA《糖尿病医学诊疗标准》：对于T2DM患者，推荐GLP-1RA用于合并心血管疾病或慢性肾脏病的糖尿病患者，以降低心血管事件和肾脏疾病进展的风险（A）[5]。尽管GLP-1RA的指南地位很高，然而在临床实践中使用不足的现象较为普遍，尤其是在非内分泌科室中。对我国不同科室使用有CV获益新型降糖药现状的调查显示，约半数（55.4%）心血管内科医师从未处方过GLP-1RA，23.7%心血管内科医生虽然了解适应证等信息但未处方过。在阻碍GLP-1RA使用的各种因素中，相当比例（18.4%）的患者因注射用药而拒绝应用 [6]。口服司美格鲁肽片或可为解决这一临床困境提供可行方案。作为一种口服GLP-1RA，司美格鲁肽片使用方便，患者更易于接受，尤其是那些从未使用过注射药物的患者。对临床医生而言，即使是缺乏注射药物处方经验的心血管医生，也可轻松为患者处方司美格鲁肽片治疗。SOUL研究使得具有心血管获益的GLP-1RA家族再添新员，相信口服司美格鲁肽片的剂型优势将帮助更多心血管疾病患者从GLP-1RA治疗中获益。　　三、助力CKM疾病综合管理：口服司美格鲁肽片应用前景广阔临床上，心血管疾病通常与T2DM、CKD相伴存在，三者之间存在病理生理机制和流行病学高度重叠。因此，2023年美国心脏协会（AHA）发表科学声明，首次提出心血管-肾脏-代谢（CKM）综合征概念，强调将心血管疾病、慢性肾脏病和糖尿病视为一个整体来通盘考虑，对不同CKM人群进行共病共治，以控制心肾风险进展[7,8]。口服司美格鲁肽片在助力CKM疾病综合管理方面展示出良好前景。广泛CKM人群获益一致SOUL研究纳入的糖尿病人群合并广泛心肾疾病类型，56.7%患者仅有ASCVD病史，12.9%患者仅有CKD病史，ASCVD合并CKD的患者占27.2%[1]。而且，该研究样本量较大（9650例），覆盖地域较广，纳入人种多样，代表着全球多样化的CKM人群。总体人群结果表明，口服司美格鲁肽片可为T2DM合并ASCVD和/或CKD患者带来心血管保护作用。亚组分析进一步证实，在大多数预先指定的亚组分析，如年龄、性别、BMI、心血管或肾脏疾病史、eGFR及基线用药情况中，口服司美格鲁肽片的MACE获益无显著组间差异[1]。标准治疗基础上进一步降低CV残余风险值得注意的是，SOUL研究人群在基线时已充分接受了降糖、降压、降脂、抗血小板、抗凝等标准治疗，如ACEI/ARB/ARNI 85%、β受体阻滞剂63.8%、他汀85.5%、阿司匹林66.8%。尤其是，基线时钠-葡萄糖共转运蛋白2抑制剂（SGLT2i）应用比例达26.9%，在研究期间共计49%患者接受了SGLT2i治疗[9]。在如此背景下，SOUL研究依然证实口服司美格鲁肽片治疗的心血管保护作用，可在标准治疗基础上进一步降低心血管残余风险。预先设定的亚组分析进一步证实，无论基线是否使用SGLT2i治疗，口服司美格鲁肽片的MACE获益无显著组间差异（图3）[9]。这提示，无论患者在研究期间是否使用SGLT2i，口服司美格鲁肽片或可提供一致的心血管保护作用[9]。图3. 无论基线是否应用SGLT2i，司美格鲁肽片均可带来一致MACE获益四、结语SOUL研究结果令人振奋，口服司美格鲁肽片在标准治疗基础上可进一步显著降低T2DM合并心肾疾病患者的心血管风险。预期这一成果将积极推动国内外指南更新，继续推动GLP-1RA作为心血管高危人群的一线用药，为患者提供更便捷的治疗选择。专家简介马长生 教授主任医师，博士研究生导师，为国际知名的心血管病专家。现任首都医科大学附属北京安贞医院心脏内科中心主任、中华医学会心血管病学分会主任委员、国家卫生健康委能力建设和继续教育中心心血管病学专家委员会主任委员、国家卫生健康委医院管理研究所心血管介入诊疗技术培训专家委员会主任、心血管诊疗技术与器械教育部工程研究中心主任、北京市心血管内科质量控制和改进中心主任、北京市心血管疾病防治办公室主任、首都医科大学心血管病学系名誉主任。为“卫生部有突出贡献的中青年专家”、国家卫健委首届“国家杰出医师”、“北京市高层次卫生技术领军人才”，获“吴阶平-保罗杨森医学药学奖”。担任Circulation副主编，PACE主编，Circulation AE、Europace、CMJ、JCE等国内外30余种学术期刊的编委。目前在JAMA、Circulation、JACC、European Heart Journal和Nature Reviews Cardiology等杂志发表SCI论文近300篇。1998年完成了国内首例房颤导管消融，开创了我国房颤导管消融事业，并推动其发展至国际领先水平。提出阵发性房颤“单导管”、持续性房颤“2C3L”等一系列国际原创性术式，成为我国该领域主流术式之一。牵头研制成功自主知识产权的磁定位心脏三维电解剖标测系统和国际首套房颤导管消融模拟器。建立中国房颤队列，完成中国房颤流行病学调查；负责国家卫健委房颤综合管理培训项目，建立高效培训及考核认证模式；发起“安全倍增”五年行动，降低我国房颤导管消融并发症发生率。主编《心律失常射频消融图谱》《介入心脏病学》等成为本专业工具书的学术专著多部，三次获得国家科技进步二等奖。主持了国家重点研发计划项目、国家自然科学基金重点项目等多项国家级、省部级课题。参考文献（上下滑动可查看）1. McGuire DK, et al. N Engl J Med. 2025 March 29. DOI: 10.1056/NEJMoa2501006.2. Marx N, et al. Eur Heart J. 2023; 44(39): 4043-4140.3. 中华医学会糖尿病学分会. 中华糖尿病杂志. 2025; 17(1): 16-139.4. Vrints C, et al. Eur Heart J. 2024; 45(36): 3415‑3527.5. ADA. Diabetes Care. 2025; 48(Suppl 1): S1-S352.6. 周乐群, 等. 中华医学杂志. 2023; 103(8): 578-584.7. Ndumele CE, et al. Circulation. 2023; 148(20): 1636-1664.8. Ndumele CE, et al. Circulation. 2023; 148 (20): 1606-1635.9. Marx N, et al. Circulation. 2025 Mar 29. DOI: 10.1161/CIRCULATIONAHA.125.074545.声明：本文仅供医疗卫生专业人士了解最新医药资讯参考使用，不代表本平台观点。该等信息不能以任何方式取代专业的医疗指导，也不应被视为诊疗建议，如果该信息被用于资讯以外的目的，本站及作者不承担相关责任。最新《国际糖尿病》读者专属微信交流群建好了，快快加入吧！扫描左边《国际糖尿病》小助手二维码（微信号：guojitnb），回复“国际糖尿病读者”，ta会尽快拉您入群滴！（来源：《国际糖尿病》编辑部）版权声明版权属《国际糖尿病》所有。欢迎个人转发分享。其他任何媒体、网站未经授权，禁止转载。

6月28日，第十八届东方心脏病学会议（OCC2024）和世界心脏病学大会（WCC2024）在上海国际会议中心隆重开幕。OCC-WCC 2024 在延续东方会鲜明特色的基础上，将以更丰富多彩的形式，全面展现国内外心血管病学领域的新技术、新理念和新进展。 在本届大会上，来自首都医科大学附属北京安贞医院马长生教授对“心房颤动治疗的争议与研究”进行了精彩讲解，本文梳理重点内容，以分享各位同道。 关于房颤筛查的争议 房颤筛查的争议主要集中在成本效益分析、适宜筛查人群的界定、筛查技术的选择与优化、筛查后管理策略的个体化平衡以及筛查频率等。尽管普遍认同房颤早期筛查的重要性，但如何平衡筛查带来的益处与成本，仍是当前医学探讨的核心议题。 1）机会性筛查未提高房颤检出率 一项2015-2018年荷兰整群设计RCT研究随机将>65岁的无AF病史的14,214名患者进行机会性筛查或常规筛查，其中机会性筛查5,112例、常规筛查9,102例。当患者每次自主就诊时进行机会性筛查（包括初步的触诊、血压测量以及简易心电监测，阳性结果后进一步进行ECG或Holter监测），随访1年结果显示，机会性筛查房颤检查率为1.62%，而常规筛查房颤检查率为1.53%。 尽管机会性筛查的检出率略高于常规筛查，两者差异并不显著，提示在实际操作中，两种筛查模式对于发现新发房颤病例的效能相近。 2）监测频率影响检出率和负荷评估 Circulation公布了CIRCA-DOSE研究，该研究共纳入346例房颤导管消融患者，随访结果显示ICM监测12个月房颤复发率为52.6%，间断的连续7-14天监测每年累计28天以上敏感度接近ICM。 3）系统筛查临床获益不明显 STROKESTOP研究共纳入28,768例75-76岁房颤患者，并将其随机分至筛查组（单手持握ECG 2次/天，共2周）和对照组，筛查组13979例，参与者中7165例，参与者事件明显少于对照组和未参与者。最终发现筛查房颤可以获得较小的净获益。 4）强化系统性筛查房颤不降低卒中/栓塞风险 LOOP研究共纳入6,004名70-90岁无房颤、有卒中危险因素患者，并将其随机分为筛查组和对照组，其中筛查组患者植入循环记录仪并对发现＞6 min房颤患者启动抗凝治疗，主要终点为卒中/动脉栓塞发生率。 结果显示，两组患者栓塞和脑卒中发生率没有显著差别（HR 0.80，P=0.11），意味着不是所有房颤都值得筛查，筛查出的房颤不一定都需要抗凝。 5）老年人群系统性筛查房颤获益大于成本 STROKESTOP研究成本效益分析显示，筛查组整体花费较对照组降低177万€，3年后节约了成本。筛查每千人增加65质量调整寿命年(QALY)，获益大于成本。 房颤抗凝存在的争议 房颤抗凝治疗的争议核心在于风险与收益的权衡，尤其是针对低卒中风险患者。欧洲和美国指南对CHA2DS2-VASc评分为1的患者是否需抗凝存在分歧，反映出在预防卒中与避免出血风险之间的微妙平衡。 1）无房颤病史的心房高频事件(AHRE)或无需抗凝 NOAH-AFNET 6是一项在欧洲18个国家206个医疗机构进行的随机、双盲、双模拟试验，比较了抗凝剂艾多沙班与安慰剂在≥65岁、可植入设备检测到AHREs发作≥6分钟、至少有一个额外卒中危险因素（心力衰竭、高血压、糖尿病、既往卒中或短暂性缺血性发作、血管疾病或年龄≥75岁）的非房颤患者中的应用效果。 该研究纳入平均年龄78岁，中CHA2DS2-VASc评分为4分，AHRE持续≥6分伴>1个卒中危险因素患者，结果显示，与安慰剂相比，使用艾多沙班抗凝并未显著降低心血管死亡、卒中或体循环栓塞的复合终点事件发生率，但却导致了死亡或重大出血的发生率较高。两组卒中率相似0.9%（艾多沙班）vs.1.1%（安慰剂），基于安全考虑研究提前终止。 2）AHRE/亚临床房颤患者抗凝仍无定论 NOAH-AFNET6研究及ARTESiA研究的荟萃分析，结果显示亚临床房颤患者接受抗凝治疗，缺血性卒中事件减少约1/3，大出血风险增加约2倍。 AHRE抗凝的指南推荐 房颤导管消融术后能否停用抗凝药? 1）2000-2001年丹麦全国注册研究共纳入4,050例初次导管消融患者，其中56%患者接受抗凝治疗，64%患者停药。结果发现，两组患者栓塞发生率均较低，且仅既往卒中与高血栓栓塞风险相关，但抗凝组患者严重出血发生率升高，提示了导管消融术后成功患者或可停用抗凝药。 2）房颤导管消融后无复发可停抗凝 中国房颤注册(CHINA-AF)共纳入4418例消融患者，平均CHA₂DS₂-VASc评分2.4分的消融患者。结果发现，消融成功患者停OAC，栓塞事件率低(0.92/100人·年)，无栓塞病史，无DM，术后严密监测无复发,停OAC可能安全性。 3）房颤导管消融术后继续抗凝需权衡栓塞和出血风险 很少有大规模的研究评估了房颤导管消融术（CA）后继续口服抗凝剂（OAC）治疗的风险和获益。来自2014-2021年日本全国行政索赔数据库的一项观察性研究，在纳入的231374例患者中，71%在6个月时继续OAC治疗。研究表明，CA后继续OAC治疗AF的获益和风险因患者的CHADS2评分而异。在血栓栓塞风险较低的患者中，继续使用OAC导致的大出血风险似乎超过了血栓栓塞风险的降低。 房颤导管消融术后抗凝的指南推荐 房颤导管消融术后抗栓策略 房颤导管消融术后抗栓策略聚焦于个体化和精准管理，强调术后早期强化抗凝，以预防术后血栓形成、心内膜损伤及手术相关并发症。 1）急性缺血性脑卒中后恢复抗凝:早期vs.晚期 对于急性缺血性卒中（AIS）心房颤动患者，早期与较晚开始直接口服抗凝剂（DOACs）的效果尚不清楚。在ELAN研究中，研究人员在15个国家的103个站点进行了一项开放标签试验，共纳入2013名受试者中(37%为轻度卒中，40%为中度卒中，23%为重度卒中)，1006名受试者被分配到早期抗凝治疗组，1007名受试者被分配到晚期抗凝治疗组。 结果显示，早期使用DOACs比晚期使用DOACs在30d内复发性缺血性卒中、系统性栓塞、颅内大出血、sICH或血管性死亡的发生率(基于95%CI)估计从降低2.8个百分点到升高0.5个百分点不等。 2）抗心律失常药物应用推荐的争议 抗心律失常治疗的目的在于减轻房颤相关症状，AAD维持窦性心律的效果有限。抗心律失常治疗有效主要表现为减少房颤发作(而不是消除房颤)， 药物的促心律失常效应和非心血管不良反应。同疗效相比，更应重视AAD应用的安全性。EAST AFNET4改变了过去室率控制时代的原则，天平开始向节律控制倾斜，尤其早期节律控制。 3）早期节律控制改善房颤患者预后 EAST-AFNET 4是一项全球、多中心、随机对照试验，纳入2789名近期诊断为AF的患者分为早期节律控制或常规护理组，早期节律控制组为诊断后4-6周内，不论有无症状，均以药物和/导管消融治疗，常规护理组则仅在有心律失常症状的患者中行节律控制治疗。 结果发现，节律控制组相较常规护理组，其心血管复合终点事件发生率显著降低（HR 0.79，P = 0.005）。国内最新的专家共识《心房颤动:目前的认识和治疗建议（2021）》中也基于该研究，建议无症状性心房颤动患者早期节律控制亦可改善预后（IIa,B）。 4）冷冻消融治疗阵发性房颤及延迟房颤进展优于AAD NEJM在线发表了EARLY-AF试验3年随访研究结果，提示相较于药物治疗患者，选择冷冻球囊消融作为初始治疗策略的患者持续性房颤、复发性房性心动过速以及不良事件发生率均较低，同时这一结果的公布也为临床阵发性房颤患者初始治疗策略的选择增添了新的循证依据。 5）AAD使用与植入起搏器和晕厥风险增加有关 一项来自韩国健保数据库研究，纳入142,140使用AAD的新发房颤惠者，在未使用AAD的新发房颤患者中使用PSM进行1:1匹配，比较年事件率。 多因素调整后，使用AAD分别与起搏器植入或晕厥、晕厥和起搏器植入的风险增加3.5倍、2.0倍和5.0倍相关。倾向评分匹配(PSM)分析显示了类似的结果，表明AAD的使用与起搏器植入或晕厥的风险之间存在显著关联。这种关联在不同的亚组中是一致的。女性比男性更容易受到AAD的不良影响。 6）导管消融改善心衰合并房颤预后 CASTLE-AF研究是一项多中心开放性随机对照研究，旨在评估导管消融术较药物治疗（节律控制或心率控制）在降低心衰合并房颤患者死亡率和发病率等方面的疗效。研究者从2008-2016年期间来自欧洲、澳大利亚和美国33个中心的3000多例患者中最终筛选了363例患者。 结果显示，与药物治疗组相比，导管消融组达到主要复合终点显著降低，而且导管消融组的全因死亡率、心衰恶化住院率以及心血管死亡率均显著降低。 7）导管消融改善房颤合并终末心衰预后 CASTLE-HTx是一项研究者发起的单中心、开放标签、前瞻性随机对照研究，共入选了194例终末期心衰合并有症状的房颤患者，1∶1随机到房颤导管消融和药物治疗(心率或节律控制)，两组患者均接受了指南推荐的心衰药物治疗。结果显示，房颤导管消融组的主要复合终点 (8/97，8.2%)显著低于药物治疗组(29/97，29.9%), 房颤导管消融组与药物治疗组相比的次要终点总死亡率也显著降低。 另外，房颤导管消融可以改善终末期心衰合并房颤患者的左心室射血分数（LVEF与基础状态相比增加8%），同时与消融前相比可降低50%的房颤负荷。 8）持续性房颤导管消融术式仍存争议 STAR AF II RCT研究共纳入589名CAF患者并将其按1:4:4比例随机分入三种消融组，随访18个月结果并未证明PVI+CFAE/线性消融优于单纯PVI，但因单纯PVI组患者仅67名，样本量较小、可信区间宽，易高估单纯PVI疗效。 9）脉冲电场消融在阵发性房颤中的应用 ADVENT研究，多中心，非劣效共纳入607例难治性阵发性房额患者，1:1随机到PFA（n=305）和热消融组（n=302）。随访12个月，PFA有效性非劣于射频消融或冷冻消融。 10）持续房颤后壁隔离策略未提高成功率 CAPLA研究共纳入338例持续房颤，随机分组，随访12个月。结果显示，对于首次接受导管消融治疗的持续性房颤患者，与单独肺静脉隔离相比，增加左房后壁隔离并没有显著改善术后12个月时房性心律失常的复发率。研究结果不支持常规进行左房后壁额外的消融。因此，对于持续性房颤需要进一步探索更为优化的的消融策略，并强调个体化消融方案的制定。 11）Marshall静脉酒精消融提高手术成功率 VENUS研究纳入343例持续房颤患者1:1.5随机分组，由术者决定是否对其他部位进行消融。 结果显示，在持续性房颤导管消融术中加行Marshall静脉酒精消融能降低术后房颤房速的复发率，这种临床获益在手术量较大的中心以及成功双向阻滞二尖瓣峡部的患者中更为显著。 撰文 | 梅斯医学 编辑 | 阿拉斯加宝 ●李兰娟院士团队最新：食物中和空气里的微/纳米塑料，会严重损害多器官功能，并导致肝中毒！ ● 震撼！大三甲上海同济院长被查，或成标志性案件！半年来至少22位三甲书记、院长落马！中纪委6月三次点名医药腐败：一刻不停推进反腐 ●震惊！读了六年，答辩通过，却拿不到博士学位！或被索赔百万！中国医科大回应：文件理解有误，可退学退费！省教育厅介入调查！谁来担责？ 版权说明：梅斯医学（MedSci）是国内领先的医学科研与学术服务平台，致力于医疗质量的改进，为临床实践提供智慧、精准的决策支持，让医生与患者受益。欢迎个人转发至朋友圈，谢绝媒体或机构未经授权以任何形式转载至其他平台。 点击下方「阅读原文」 立刻下载梅斯医学APP！

引言心衰(HF)是许多心血管疾病的终末期，与低生存率和严重的经济负担有关。其发病机制，特别是结合新理论的分子机制尚不清楚。2024年2月8日，北京大学李子健及中国科学院上海有机化学研究所刘聪共同通讯在Circulation（IF 38）在线发表题为“Phosphorylation-Regulated Dynamic Phase Separation of HIP-55 Protects Against Heart Failure”的研究论文，该研究表明磷酸化调控的动态液-液相分离HIP-55 (55 kDa造血祖激酶1相互作用蛋白)对HF有保护作用。遗传缺失的HIP-55加重了HF，而心脏特异性过表达的HIP-55在体内可显著减轻HF。HIP-55具有很强的相分离能力。HIP-55的相分离受AKT介导的S269和T291位点磷酸化的动态调控，磷酸化失败会导致HIP-55的动态相分离受损，形成异常聚集。长时间的交感神经过度激活应激导致HIP-55 S269和T291磷酸化降低，相分离失调，HIP55随后聚集形成。此外，还证明了HIP-55的动态相分离在抑制β-肾上腺素能受体介导的P38/MAPK(丝裂原活化蛋白激酶)信号通路的过度激活方面的重要作用。磷酸化缺陷的HIP-55突变，经历大量相分离并形成不溶性聚集体，失去对HF的保护活性。该研究表明，磷酸化调控的HIP-55动态相分离可防止交感/肾上腺素能系统介导的心力衰竭。心衰(HF)是各种心血管疾病的终末阶段，与高发病率和死亡率相关。5年生存率约为45.5%，低于大多数恶性肿瘤。慢性心衰通常以复发和再入院的高风险为特征，这大大增加了经济负担。因此，了解心衰预后恶化的病理机制具有重要意义。交感神经活动对于维持正常的心脏生理功能和反应是必不可少的正常生理和心衰。因此，有必要揭示生理与病理之间的动态开关机制，并确定其促成HF的关键分子开关。近年来的研究强调了蛋白液-液相分离(LLPS)在正常生理和病理条件下的双重作用。LLPS是一种蛋白质从分散状态转变为聚集状态的过程，有助于各种基本的生物行为，如信号转导、酶促反应和基因转录等。LLPS过程受翻译后修饰、蛋白-蛋白相互作用和其他因素的复杂调控。这个系统的紊乱会导致严重的疾病，包括神经系统紊乱和癌症，然而，LLPS在心血管疾病中的作用尚不清楚。利用蛋白质组学方法揭示了一种新的β-AR调节蛋白HIP-55 (55 kDa造血祖激酶1相互作用蛋白)在心脏重塑中的作用。HIP-55可负向调节受体下游信号作为一个多结构域的接头蛋白，HIP-55在其N端具有一个肌动蛋白结合结构域，在其C端具有一个SH3 (Src同源3)结构域通过这些结构域，HIP-55能够与几个关键的信号分子相互作用，包括F-肌动蛋白、MAP4K1激酶和Src激酶，从而触发细胞反应，如内吞作用、增殖和细胞存活。此外，通过结构分析，发现了位于HIP55中间区域的低复杂性域(LCD)。LCD已被证明是LLPS的结构基础。因此，HIP-55可能通过LLPS发挥作用。磷酸化调控的动态相分离HIP-55对防止心力衰竭是必要的（Credit: Circulation）该研究证明了磷酸化调控的HIP-55动态相分离可以保护β-AR介导的HF。此外，研究发现HIP-55具有很强的相分离能力，受AKT介导的S269和T291磷酸化的调节。长时间交感应激导致HIP-55 S269/T291磷酸化降低，相分离失调，导致后续HIP-55聚集形成。根据这一机制，磷酸化缺陷的S269A/ T291A突变的HIP55在心脏特异性过表达，倾向于形成大量失调的颗粒和不溶性聚集体，不能抑制HF的进展。该研究不仅将延长的交感神经过度激活和失调的相分离与HF联系起来，而且暗示了HIP-55调节相分离的治疗靶向潜力。原文链接https://doi.org/10.1161/CIRCULATIONAHA.123.067519责编|探索君排版|探索君文章来源|“iNature”End往期精选围观一文读透细胞死亡(Cell Death) | 24年Cell重磅综述（长文收藏版）热文Science最新发布：全世界最前沿的125个科学问题热文Nature | 2024年值得关注的七项技术热文Nature | 自身免疫性疾病能被治愈吗？科学家们终于看到了希望热文Nature | 癌症与神经系统的致命舞蹈