Hubei Artec Biotechnology Co., Ltd.

前言靶向蛋白质降解，即Targeted protein degradation (TPD)，指通过高度选择性的方式触发蛋白质降解以达到调节蛋白质功能的目的。TPD领域的进步在过去的几十年里为药物开发贡献良多。过去，经典的药物发现依赖于发掘可以结合靶标的高亲和力小分子，通过结合靶蛋白的活性或变构位点达到抑制蛋白功能的目的。这种策略有效但也局限性也很明显，它只适用于具有可结合位点的靶标，而这类靶标在人类蛋白质中占比并不高（约20%）。而靶向蛋白质降解 (TPD) 通过劫持内源性蛋白质降解机制来诱导靶蛋白降解，对难成药靶点的药物开发具有巨大的潜力。特别是分子胶和PROTAC技术，俨然已成为业界和投资人眼中的新贵，我们将在后文介绍TPD现有的主要技术路径。两大蛋白降解系统细胞中有两种主要的天然蛋白质降解机制：泛素-蛋白酶体系统和自噬-溶酶体途径。01泛素 - 蛋白酶体系统Ubiquitin-proteasome system由以色列科学家 Aaron Ciechanover、Avram Hershko 和美国科学家 Irwin Rose发现，他们也因此获得了2004年诺贝尔化学奖。UPS降解蛋白的过程可以简单地视作三个步骤：首先，泛素分子(Ubiquitin)共价结合E1（泛素激活酶），泛素分子被激活；随后，激活的泛素分子被传递给E2（泛素结合酶）；然后，E3（泛素连接酶）利用与E2结合的泛素分子标注底物蛋白，上述过程也被称作蛋白的泛素化。最终，泛素化的底物蛋白会被26S蛋白酶体识别并降解。PROTAC技术可以说正是起源于这一诺奖发现。PROTAC的结构设计包括三个部分：E3泛素连接酶配体、靶蛋白配体，以及将这两个配体连接起来的“Linker”。进入患者体内后，PROTAC分子一端与目标蛋白（POI）结合，另一端与 E3 连接酶结合形成三元复合物。随后，募集的 E3 连接酶介导泛素从 E2 酶到目标蛋白的转移。三元复合物解离后，泛素化的蛋白被蛋白酶体降解，而PROTAC 分子可以继续结合下一个目标蛋白。02自噬 - 溶酶体系统26S蛋白酶体主要负责降解短寿命的、可溶性未折叠或错误折叠的蛋白质和多肽，而自噬 - 溶酶体系统负责消除长寿命蛋白质、不溶性蛋白质聚集体和功能失调的细胞器。自噬有三种主要形式：巨自噬、微自噬和分子伴侣介导的自噬。巨自噬（macroautophagy），通过双层膜包裹目标蛋白或细胞器形成自噬体，之后自噬体与溶酶体融合形成自噬溶酶体，最终导致其内容物被水解酶破坏。微自噬（microautophagy）则是由溶酶体自身直接去吞噬需要降解的目标。分子伴侣介导自噬（chaperone-mediated autophagy）不使用囊泡，这种自噬方式具有高度选择性，常借助伴侣蛋白 Hsc70，特异性降解带有独特识别五肽基序 (KFERQ 样) 的靶蛋白，溶酶体膜上的受体蛋白 LAMP2A 识别结合蛋白暴露的 KFERQ 基团，“引导”目的蛋白进入溶酶体降解。技术路径用于生物化学和药物发现的蛋白靶向降解技术有多种，我们在本篇着重介绍一些用于药物发现并取得一些成果的技术，其中PROTAC与分子胶是目前发展最快也最广为人知的技术，另外还有一些具有开发潜力的新技术：01PROTAC我们在上一章简单介绍过：PROTAC（proteolysis-targeting chimeras），蛋白降解靶向嵌合体技术，是一种利用泛素－蛋白酶体系统（Ubiquitin-Proteasome System, UPS）对靶蛋白进行降解的原理进行药物开发的技术。PROTAC由三个部分组成：E3泛素连接酶配体、靶蛋白配体，以及将这两个配体连接起来的“Linker”。这种高度模块化的结构使得PROTAC分子的优化变得更为容易。（PROTAC分子的作用机制  图源：引用Schneider, M., Radoux, C.J., Hercules, A. et al. The PROTACtable genome. Nat Rev Drug Discovery, 2021. ）PROTAC在克服耐药性及传统‘不可成药’靶点方面有巨大开发潜力。2013年，耶鲁的Craig Crews教授创办了Arvinas。到了2015年，默沙东、罗氏、辉瑞等制药巨头都开始在PROTAC领域投入大量资金。在抗体药物、细胞疗法和核酸药物后来者居上的背景下，PROTAC技术可以说将小分子药物再次拉到了聚光灯下。近年来，全球有约十余种PROTAC进入临床开发阶段，而处于临床前阶段的PROTAC分子更是超过100种，涵盖的治疗领域包括癌症、病毒感染、免疫紊乱以及神经退行性疾病等。其中，Arvinas公司的ARV-110、ARV-471和C4Therapeutics公司的CFT7455是为目前临床进展最快的PROTAC药物。最开始的PROTAC以多肽为配体，涉及的靶点有MetAP-2、雄性激素受体（AR）、雌性激素受体α（Erα）、磷脂酰肌醇3-激酶（PI3K）等。不过，基于短肽的PROTAC分子存在一些问题：首先是活性较低；其次是可能会产生免疫原性，这些问题极大地限制了其在临床上的应用。这时，CRL4CRBN、CRL2VHL、cIAP等E3泛素连接酶小分子配体的发现，为PROTAC技术的发展提供了新方向。但问题并没有一劳永逸地解决，PROTAC依然存在着分子量大、易脱靶造成毒副作用、用药窗口难以把控的缺点。好在随着技术的发展，研究人员不断开发出新型的PROTAC分子，PROTAC的分子量、控制降解活性、作用靶标范围和E3酶类型等方面都得到了进一步的探索，相信在不久的未来，PROTAC技术将取得更多的突破，最终造福人类。02分子胶分子胶（glue degrader）利用的也是泛素-蛋白酶体系统来靶向降解蛋白质，这类小分子可诱导E3泛素连接酶底物受体与靶蛋白之间新型相互作用（PPI），从而导致靶蛋白降解。与PROTACs一样，由于分子胶对靶蛋白上的活性位点需求低，因此，对解决难可成药靶点具有很大潜力。沙利度胺类药物（IMiD）是分子胶的经典案例，这类药物可重定向E3泛素连接酶CRL4CRBN，从而使转录因子IKZF1和IKZF3多聚泛素化，导致IKZF1和IKZF3被蛋白酶体降解。类似地，抗癌磺胺类药物Indisulam可引导CRL4DCAF15 E3泛素连接酶降解剪接因子RBM23和RBM39。（图源：Dong G, Ding Y, He S, Sheng C. Molecular Glues for Targeted Protein Degradation: From Serendipity to Rational Discovery. J Med Chem. 2021）据估计，分子胶可促进约600种人类E3连接酶与20000多种潜在人类靶蛋白之间的相互作用，这对新靶点的开发和潜在小分子药物的发现来说是一片广袤的资源之海。遗憾的是，目前人类缺少合理的小分子胶设计策略。与PROTAC已拥有成熟的结构优化体系不同，分子胶的开发仍然依赖于偶然的发现。希望未来技术的发展以及新工具的出现，例如人工智能筛选，可以帮助预测分子胶诱导PPI复合物的结合模型，使得可控的分子胶设计成为可能。03双机制降解剂2021年，清华大学饶燏团队在Cell Research上发表了一项蛋白降解剂的最新研究成果。他们首次提出了一种新型的双机制降解剂概念，这种降解剂既可以通过PROTAC方式靶向BTK靶点，同时又可以通过分子胶方式降解GSPT1。研究人员表示，与单靶向抑制剂或者单靶点抑制剂相比，这种双机制降解剂对多种DLBCL（弥漫性大 B 细胞淋巴瘤）和AML（急性髓系白血病）的肿瘤细胞具有更强的抑制力。该技术目前还处于前期研究阶段，一个核心技术问题是如何平衡PROTAC与分子胶两种降解机制，毕竟PROTAC的分子量远远大于分子胶的分子量，这在该项技术平台化的过程中将成为研究人员需要攻克的一个难点。04LYTAC溶酶体靶向嵌合体（Lysosome-targeting chimaeras, LYTAC）与上述利用泛素-蛋白酶体降解机制的技术不同，它是通过内体-溶酶体途径诱导细胞外和膜蛋白的降解的。由于细胞外蛋白和膜蛋白占编码蛋白的40%，并且是神经退行性疾病、自身免疫性疾病和癌症的关键因素，因此LYTAC可弥补PROTAC在目标蛋白和适应症上的不足。LYTAC主要由两个部分组成，一个是靶向细胞表面的溶酶体靶向受体的寡聚糖结构，另一个是靶向目标蛋白的抗体、多肽或小分子。靶向目标蛋白的配体可与目标蛋白结合，与此同时寡糖结合细胞表面的LTR形成LTR-LYTAC-目标蛋白三元复合物；复合物经内吞作用进入胞内，并最终被转运至溶酶体中降解。第一个报道的LYTAC分子由斯坦福大学的Carolyn RBertozzi团队开发，他们将多聚甘露糖6-磷酸共价结合西妥昔单抗，可特异性降解多种细胞系中的EGFR。而基于LYTAC为基础的初创公司Lycia Therapeutics 去年6月获得了5000万美元的融资，这项技术最终能否转化落地，还要等待时间的考验。05AUTAC和ATTEC自噬靶向嵌合体(Autophagy-Targeting Chimera，AUTAC)和自噬连接化合物(Autophagosome-tethering compound，ATTEC)都是利用自噬途径——自噬体将靶点蛋白运送到溶酶体进行降解开发的靶向蛋白质降解技术。其中，AUTAC由靶点蛋白识别配体和K63泛素化修饰信号标签两部分组成，能够对靶点蛋白和受损的线粒体等细胞器进行降解。而ATTEC则基于自噬体表面的特异性标记蛋白—微管相关蛋白1A/1B-轻链3（LC3），来运输和降解靶向蛋白。复旦大学鲁伯埙/丁澦教授团队，2019年10月在Nature上发表了一项ATTEC的研究，团队开发的ATTEC分子既可以与自噬过程中的关键蛋白LC3结合，也可以与突变的亨廷顿蛋白（mHTT）结合，从而将靶蛋白绑定至自噬小体进行降解。基于这项成果， PAQ Therapeutics（济景医药）公司成立，目前聚焦神经退行性疾病，并且在去年7月完成了3000万美元的A轮融资。而丁澦教授则创办了阿泰克科学，阿泰克在2022年7月宣布完成Pre-A轮融资，将持续推进基于ATTEC技术的新一代蛋白降解剂药物的研发工作。总的来说，我国在ATTEC技术的临床开发上占据领先地位。（鲁伯埙/丁澦团队在Allele-selective lowering of mutant HTT protein by HTT–LC3 linker compounds的论文中发表的结构）总结除了上述内容之外，靶向蛋白降解还有多种已发表的技术和源源不断萌芽的新技术，例如伴侣蛋白介导的自噬 CMA、抗体-肽偶联物GlueTAC等。我们相信，在常规靶点赛道竞争激烈、新靶点开发难度高的背景下，靶向蛋白质降解将极大拓宽可用的靶点蛋白范围，为未来的药物开发提供崭新的路径。靶向蛋白质降解领域的开发呈现多元化，本次会议由药融圈和ProteinSimple联合举办，于2022年8月23日15:00开始，将基于靶向溶酶体的降解为大家展开分享。关于ProteinSimpleProteinSimple是美国纳斯达克上市公司Bio-Techne集团（NASDAQ:TECH）旗下行业领先的蛋白质分析品牌。我们致力于研发和生产更精准、更快速、更灵敏的创新性蛋白质分析工具，包括蛋白质电荷表征、蛋白质纯度分析、蛋白质翻译后修饰定量检测、蛋白质免疫实验如Western和ELISA定量检测蛋白质表达等技术，帮助疫苗研发、生物制药、细胞治疗、基因治疗、生物医学和生命科学等领域科学家解决蛋白质分析问题，深度解析蛋白质和疾病相互关系。关于药融圈药融圈PRHub旨在帮助生物医药科技型企业进行品牌推广及商务拓展服务，针对客户的真实需求制定系统化解决方案，通过“翻译-降维-场景化”将客户的品牌信息以直白易懂的方式被公众知悉，同时在流量渠道覆盖100万+垂直用户基础上实现合作目的，帮助合作伙伴完成从品牌开始到商务为终的闭环营销服务。我们已经完成了数十场线下1000人规模的生物医药研发类会议，涵盖小分子新药，大分子新药，改良型新药，BD跨境交易等领域，品牌会议包括中国国际生物及化学制药产业大会(6000人以上)，仿制药峰会（600人以上），新药创新者系列峰会（1200人以上），服务了百余家上市/独角兽/生物技术/制药企业。药融圈生物医药生态圈合作伙伴：凌凯医药、福抗药业、汉瑞药业、健元医药、济民可信、深圳华溶、则正医药、中科普瑞昇、亚瑟医药、苏州亚科、青木制药、阳光德美、成都先导、方达医药、百诚医药、慧泽医药、简然实验室、赛默飞、梅特勒、苏州晶云、康日百奥、宜明细胞、珠海亿胜、格林泰科、三优生物、百奥赛图、杭州皓阳、申基生物、金斯瑞蓬勃、爱思益普、南京生命能、ProteinSimple、汉库医药、山东川成医药、山东诺明康、翰思生物、迈威生物、卓亚医药、嘉树医疗、晶泰科技、英矽智能、恒兴医药、华益药业、海纳医药、广州帝奇、伊诺凯、鹰谷信息…

▎药明康德内容团队报道本周，全球范围内又有不少创新药迎来重要进展，例如：首个直接注入大脑的基因疗法获批上市；Incyte公司外用JAK抑制剂芦可替尼乳膏、辉瑞公司ALK抑制剂克唑替尼、阿斯利康/第一三共重磅抗体偶联药物（ADC）Enhertu等迎来新适应症；艾伯维偏头痛预防药物在欧洲递交上市申请等等。与此同时，也有许多新锐公司完成了新一轮的融资。本文将节选其中部分重要进展做简单梳理，仅供读者参阅。✦新药进展✦PTC Therapeutics公司宣布，欧盟委员会批准基因疗法Upstaza（eladocagene exuparvovec）上市，用于治疗18个月以上芳香族L-氨基酸脱羧酶缺乏症（AADCD）患者，这是一种影响大脑的罕见遗传疾病。新闻稿指出，这是直接注入大脑的首款获批基因疗法，也是改变AADCD疾病进程的首款获批疗法。Incyte公司宣布，美国FDA批准其芦可替尼乳膏（ruxolitinib）扩展适应症，用于治疗12岁以上白癜风患者。芦可替尼乳膏是一种外用JAK1/JAK2抑制剂，此前已经获得FDA批准治疗轻中度特应性皮炎，是FDA批准的首款外用JAK抑制剂。本次新适应症的获批也使该药成为了FDA批准的首款帮助非节段性白癜风患者恢复皮肤色素的疗法。辉瑞（Pfizer）公司宣布，其ALK抑制剂克唑替尼获得FDA批准扩展适应症，用于治疗ALK阳性的难治性炎症性肌纤维母细胞瘤。在一项单臂、小规模临床试验中，接受克唑替尼治疗的患者客观缓解率（ORR）得到显著提高。14名儿童患者中，共有12名获得了客观缓解（86%）。7名成人患者中，则有5名获得客观缓解。此前，克唑替尼已获批用于治疗ALK阳性或携带ROS1突变的非小细胞肺癌和ALK阳性的难治性/复发性间变性大细胞淋巴瘤。阿斯利康（AstraZeneca）和第一三共（Daiichi Sankyo）宣布，双方联合开发的抗体偶联药物（ADC）Enhertu（trastuzumab deruxtecan）在欧盟获得批准一项新适应症，作为单一疗法用于治疗既往接受过一种或多种基于抗HER2方案治疗的不可切除或转移性HER2阳性乳腺癌成年患者。临床数据显示，Enhertu将这类患者的疾病进展或死亡的风险降低了72%。Calliditas Therapeutics宣布，欧盟委员会有条件批准其产品Kinpeygo上市，用于治疗患有原发性免疫球蛋白肾病（IgAN）的成人患者，这些患者具有疾病快速进展的高风险。Kinpeygo的活性物质为皮质类固醇budesonide，它被设计于抵达肠道时释放活性物质，减少在此处错误IgA的生产，进而减少最终IgA在肾脏的累积与造成的伤害。值得一提的是，云顶新耀拥有该药在大中华地区的开发和商业化独家权利。强生（Johnson & Johnson）旗下的杨森（Janssen）公司宣布其靶向BCMA与CD3分子的双特异性抗体Tecvayli（teclistamab）获得欧洲药品管理局的人用药品委员会（CHMP）有条件上市批准推荐，以作为复发或难治性多发性骨髓瘤（RRMM）的单药疗法。患者在之前至少接受过3种不同类型疗法治疗。新闻稿指出，Tecvayli为首个获得CHMP积极意见用于治疗复发或难治性多发性骨髓瘤患者的T细胞重定向双特异性抗体。艾伯维（AbbVie）宣布已向欧洲药品管理局（EMA）提交其口服降钙素基因相关肽（CGRP）受体抑制剂atogepant的上市申请，用于预防每月至少有四天偏头痛发作成人患者的偏头痛预防。新闻稿指出，如果获批，atogepant将成为欧洲首个用于预防偏头痛的每日口服CGRP受体抑制剂。Apellis Pharmaceuticals宣布，FDA已经授予其玻璃体内注射药物pegcetacoplan优先审评资格，用于治疗由年龄相关性黄斑变性（AMD）引起的地图样萎缩。Pegcetacoplan是一种靶向补体C3的聚乙二醇化双环肽疗法。此前，该药已获FDA批准用于治疗阵发性睡眠性血红蛋白尿（PNH）。Celcuity公司宣布，FDA已经授予其潜在“first-in-class”PI3K/mTOR抑制剂gedatolisib突破性疗法认定，用于治疗HR阳性/HER2阴性转移性乳腺癌患者，她们在接受过CDK4/6抑制剂和非甾体芳香酶抑制剂治疗后疾病出现进展。Gedatolisib是一款选择性靶向所有I型PI3K异构体和mTOR的双重抑制剂。2021年4月，Celcuity与辉瑞达成研发协议，获得了gedatolisib的全球研发权益。此外，本周还有多款创新药在中国取得重要进展，包括：乐普生物抗PD-1抗体普特利单抗注射液获批上市；诺华奥马珠单抗、阿斯利康依库珠单抗注射液在中国递交新适应症上市申请；绿叶制药引进的抗肿瘤创新药lurbinectedin、礼来公司（Eli Lilly and Company）的高选择性RET抑制剂塞普替尼率先落地海南博鳌乐城国际医疗旅游先行区等等。✦研发合作✦Avista Therapeutics宣布与罗氏（Roche）达成合作，开发用于眼科疾病的新型腺相关病毒（AAV）基因治疗载体，这项合作的总潜在交易额可能超过10亿美元。Avista公司专注于开发视网膜疾病的创新基因疗法，包括对生活质量有深远影响的罕见眼科疾病。该公司的体内scAAVengr（单细胞AAV工程）平台利用携带内置定量检验的高通量方法设计新型细胞特异性AAV，能够将新型基因疗法快速转化为针对视力损害疾病的临床产品。该公司还将开发一个基于AAV变体工具包的专有管线，该工具包可以将基因传递到单个视网膜细胞类型。✦新锐融资✦CAMP4 Therapeutics宣布完成1亿美元的B轮融资，以协助推进公司的调节RNA（regRNA）主要项目，并加速其regRNA驱动平台的扩张。调节RNA由基因组中不编码蛋白质的区域转录产生，它们通过一系列作用控制附近区域编码蛋白基因的表达。CAMP4公司的regRNA驱动平台能够在所有细胞种类中，发现与控制蛋白表达基因相关的regRNA图谱，并开发可编程的反义寡核苷酸（ASO）靶向这些regRNA，以协助基因的上调，最终达到治疗疾病的效果。Agomab Therapeutics公司宣布完成B轮扩展融资，并获得4050万美元的资金支持，辉瑞公司通过旗下的“突破性增长计划”领投了本次扩展融资。加上初始阶段的资金，本次B轮融资总额达到了1.14亿美元。Agomab公司目前的研发管线包括ALK-5小分子抑制剂、针对MET受体的激动剂等，研究的适应症包括克罗恩病、特发性肺纤维化、器官衰竭等。值得一提的是，辉瑞和Agomab已达成协议，利用辉瑞的研发实力来帮助Agomab公司完成AGMB-129（一种口服型ALK-5小分子抑制剂）的开发。Immunocore公司宣布完成1.4亿美元的私募融资，所得资金将用于推动其肿瘤学和传染病临床管线的进展。Immunocore公司的创新技术平台将靶向肿瘤抗原的TCR与能够和T细胞表面CD3受体结合的免疫效应结构域融合在一起，该双特异性蛋白能引导和激活T细胞，让它们识别和杀死癌细胞。此外，基于现有的T细胞浸润人类肿瘤的机制，Immunocore公司指出其TCR技术有望用于治疗免疫学上的“冷肿瘤”，即突变率不高，传统上难以引起免疫系统注意的肿瘤。Auron Therapeutics宣布完成4800万美元的A轮融资，这笔资金将用于推进先导项目进入临床、开发其他潜在疗法、扩展基于机器学习，可用于识别新药靶点的专有计算平台AURigin，以及增加研发和支持人员。Auron Therapeutics是一家专注于靶向失控的细胞分化和可塑性过程，开发抗癌疗法的公司。通过靶向癌细胞中被劫持的分化途径和细胞可塑性机制，就能促进细胞分化和/或细胞死亡来阻止肿瘤细胞生长，这种疗法被称为“分化疗法”。迈诺威医药完成超亿元A轮融资，本轮融资由华盖资本、醴泽资本和金浦健康共同领投，原有股东元禾原点和文周投资继续追加投资。据悉，本轮融资资金将主要用于推进迈诺威医药在损容性疾病和精神疾病领域创新药物的研发。应世生物宣布获得浦发硅谷银行千万美元级债权融资支持。应世生物创立于2018年，主要针对肿瘤纤维化微环境进行创新药研发。该公司的首款新药IN10018是一款黏着斑激酶（FAK）小分子抑制剂，正在中美两地同步开展临床试验。2021年8月，该药治疗铂耐药卵巢癌已获得美国FDA授予的快速通道资格。2022年4月，该药被中国国家药监局（NMPA）纳入突破性治疗品种，拟开发适应症为联合聚乙二醇脂质体多柔比星治疗铂耐药复发卵巢癌。迈科康生物宣布完成5亿元B轮融资，本轮融资由国寿股权投资领投，原股东夏尔巴投资、高瓴创投继续参与本轮融资，以及新投资方时真资本、新尚资本跟投。迈科康生物成立于2016年，专注于创新疫苗和新型佐剂的研发、生产和销售。本轮融资主要用于推进公司多个疫苗管线的临床试验、上海生产基地建设以及人才团队的扩展和完善。方拓生物宣布完成1.6亿美元的B轮融资，本轮融资由博裕资本和红杉中国领投，正心谷、史带投资等投资机构参与跟投，原股东奥博资本、泓元资本继续加持。方拓生物致力于开发创新基因治疗药物，为全球罕见病和慢性病患者提供高质量的基因治疗产品，其首个创新产品是一款针对RPE65基因变异导致的遗传性视网膜病的重组腺相关病毒基因治疗药物FT-001，该药已获得FDA临床试验许可，并已在中国递交临床试验申请。阿泰克公司宣布完成Pre-A轮融资，本轮融资由红杉中国领投，融资资金将用于持续推进基于ATTEC技术的新一代蛋白降解剂药物的研发工作。ATTEC技术是一种诱导蛋白质降解的溶酶体降解途径，该技术通过细胞自噬途径开发致病蛋白降解新药，具有多重优势，如分子量较小、成药性更好、后期优化的潜能较大，可以应用于更加广泛的靶蛋白降解以及可应用的疾病种类更多。华夏英泰宣布完成B+轮融资，本轮融资由华控基金领投，现有股东汉康资本和荷塘创投继续支持。华夏英泰专注于基因编辑T细胞免疫治疗产品的开发和产业化，以解决晚期癌症等未满足的临床需求。该公司基于合成性T细胞受体抗原受体（STAR）-T细胞治疗技术平台、enTCR-T技术平台，开发了针对血液瘤、实体瘤、病毒性感染等疾病的丰富产品管线。费米子科技宣布完成超亿元B轮融资，本轮投资方包括科讯连山企业家基金、正轩资本，老股东熊猫资本及挑战者创投继续跟投，融资资金将主要用于推进公司核心管线的临床研究，以及公司AI药物研发平台和团队的进一步升级。费米子公司成立于2018年，该公司聚焦于中枢神经系统（CNS）、自身免疫及难治型肿瘤领域，定位基于AI技术开发差异化创新药。本文由药明康德内容团队根据公开资料整理编辑，欢迎个人转发至朋友圈。转发授权请在「医药观澜」微信公众号留言联系我们。其他合作需求，请联系wuxi_media@wuxiapptec.com。免责声明：药明康德内容团队专注介绍全球生物医药健康研究进展。本文仅作信息交流之目的，文中观点不代表药明康德立场，亦不代表药明康德支持或反对文中观点。本文也不是治疗方案推荐。如需获得治疗方案指导，请前往正规医院就诊。

▎药明康德内容团队报道7月以来，中国生物医药领域的创新药研发公司迎来不少融资进展，研究领域涉及基因治疗、T细胞免疫疗法、新一代蛋白降解剂、抗体偶联药物（ADC）、双特异性抗体等。根据这些公司或相关投资方发布的新闻稿，我们筛选了其中备受关注的16家公司，看看它们有何亮点？迈科康生物成立时间：2016年融资轮次：B轮7月20日，成都迈科康生物科技有限公司（简称迈科康生物）宣布完成5亿元B轮融资，本轮融资由国寿股权投资领投，原股东夏尔巴投资、高瓴创投继续参与本轮融资，以及新投资方时真资本、新尚资本跟投。本轮融资主要用于公司多个疫苗管线的临床试验、上海生产基地建设以及人才团队的扩展和完善。迈科康生物成立于2016年，专注于创新疫苗和新型佐剂的研发、生产和销售，公司创始人、总经理为陈德祥博士。公开资料显示，迈科康生物已搭建起包含十余项创新疫苗的管线，其中2项在临床阶段，预计未来1年内将有2~3项创新疫苗产品获得IND批件。该公司首期开发了老年带状疱疹疫苗、新型轮状病毒疫苗、新生儿轮状病毒疫苗，正在规划的产品项目还包括多价肺炎结合疫苗、乙肝治疗疫苗和癌症治疗疫苗等。方拓生物成立时间：2019年融资轮次：B轮7月19日，方拓生物科技公司（Frontera Therapeutics，简称方拓生物）宣布完成1.6亿美元的B轮融资，由博裕资本和红杉中国领投，正心谷、史带投资等投资机构参与跟投，原股东奥博资本、泓元资本继续加持。方拓生物于2019年成立，公司创始人、首席执行官为戴勇博士。该公司致力于开发创新基因治疗药物，为全球罕见病和慢性病患者提供高质量的基因治疗产品，目前其首个创新产品、一款针对RPE65基因变异导致的遗传性视网膜病的重组腺相关病毒（AAV）基因治疗药物FT-001已获得美国FDA临床试验许可，并已在中国递交临床试验申请。阿泰克融资轮次：Pre-A轮7月18日消息，阿泰克公司宣布完成Pre-A轮融资，本轮融资由红杉中国领投，融资资金将用于持续推进基于ATTEC技术的新一代蛋白降解剂药物的研发工作，包括升级药物靶点筛选系统、扩充研发专业团队，以及推进药物小分子的结构设计、改造、验证等。阿泰克公司科学创始人为丁澦教授，为一家聚焦ATTEC技术开发小分子胶水新药的蛋白降解剂研发公司，目前其研发管线处于先导化合物优化阶段。ATTEC技术是一种诱导蛋白质降解的溶酶体降解途径，近年来已经逐渐吸引了新药研发界的关注。区别于通过蛋白酶体途径降解致病蛋白的蛋白降解技术，ATTEC技术通过细胞自噬途径开发致病蛋白降解新药，具有多重优势，如分子量较小、成药性更好、后期优化的潜能较大，可以应用于更加广泛的靶蛋白降解以及可应用的疾病种类更多。华夏英泰成立时间：2018年融资轮次：B+轮7月18日，华夏英泰（北京）生物技术有限公司（简称华夏英泰）宣布完成B+轮融资，本轮融资由华控基金领投，现有股东汉康资本和荷塘创投继续支持。这是华夏英泰一年内完成的第二轮融资，早在2021年9月，该公司完成了由华创资本领投，祥峰投资、弘晖资本、道远资本等跟投的B轮融资。据悉，B轮和B+轮总融资额超过3亿元。华夏英泰由林欣教授和赵学强博士联合创立于2018年3月，公司专注于基因编辑T细胞免疫治疗产品的开发和产业化，以解决晚期癌症等未满足的临床需求。该公司基于合成性T细胞受体抗原受体（STAR）-T细胞治疗技术平台、enTCR-T技术平台，开发了针对血液瘤、实体瘤、病毒性感染等疾病的丰富产品管线。其中STAR-T技术平台经过近4年的技术迭代，可有效避免错配，具有细胞表型好、功能性强、实体瘤浸润性更佳的特点，有望在实体瘤治疗和患者可及性方面取得突破。基于该平台的产品进展最快的为靶向CD19/CD20的STAR-T产品，目前已经完成IND申报。费米子科技成立时间：2018年融资轮次：B轮7月18日消息，AI+新药研发公司广州费米子科技有限责任公司（以下简称“费米子科技”）宣布完成超亿元B轮融资，本轮投资方包括科讯连山企业家基金、正轩资本，老股东熊猫资本及挑战者创投继续跟投，融资资金将主要用于推进公司核心管线的临床研究，以及公司AI药物研发平台和团队的进一步升级。费米子公司成立于2018年，公司创始人兼首席执行官（CEO）为邓代国博士。该公司聚焦于中枢神经系统(CNS)、自身免疫及难治型肿瘤领域，定位基于AI技术开发差异化创新药。据费米子公司新闻稿介绍，由其自主开发的Drug Studio AI药物研发平台通过快速设计、规模筛选与精细计算，能够高效获得综合参数最优的可成药分子。该公司目前已经打造了10条药物管线，其中针对慢性疼痛开发的FZ002项目在今年4月已经递交中美IND。诺宇医药成立时间：2018年融资轮次：Pre-A轮7月15日消息，专注于前沿核药研发及创新药筛选的诺宇医药宣布完成数千万元Pre-A轮融资。本次融资由原有股东兴华鼎立资本领投，珠海佰锐恒盛追加投资，融资所得将主要用于新药研发管线及新药研发平台的投入，推进数个已临床验证的创新药（包括但不限于核药）中美IND申报，其中2个项目为潜在“first-in-class”类全球性创新药，以及推动数款“榫卯”核药装备产品商业化。诺宇医药创立于2018年，是一家专业从事自主开发创新药的研发型公司。爱科百发成立时间：2014年融资轮次：D轮7月14日，爱科百发宣布完成D轮融资。本轮融资由正心谷资本领投，建发新兴投资、龙大食品共同参与跟投，现有股东元禾控股、启明创投、上海自贸区基金及其临港新片区科创基金、东方富海管理的中小企业发展基金（成都）继续投资。爱科百发成立于2014年，专注于儿童和呼吸疾病领域未被满足的重大医疗需求，公司创始人兼首席执行官为邬征博士。该公司目前已经开发出丰富的产品管线，其中核心产品齐瑞索韦是一款治疗呼吸道合胞病毒（RSV）感染药物，近期已完成全球首个3期注册临床试验并取得积极结果。该公司还于去年底引进一款已获FDA批准的注意缺陷多动障碍（ADHD）治疗药物Azstarys。天石同达成立时间：2022年融资轮次：天使轮7月7日消息，天石同达医药宣布完成1.4亿元天使轮融资，由知名医疗基金ETP致和道康与丹麓资本联合投资，凯信远达战略投资。此次融资将用于加速天石同达在研产品PAT-A001申报中美临床试验，并进一步拓展精准分型平台HDPM的应用，开发更多自免疾病和炎症疾病的新型疗法。天石同达成立于2022年1月，基于最新的精准分型技术，开发出自免疾病精准分型平台HDPM，显著提高药物的研发成功率。其引进的全人源单克隆抗体PAT-A001可识别CD38蛋白独特的抗原表位，并已在1期临床试验中显示安全性良好。哲源科技融资轮次：A轮7月7日，北京哲源科技有限责任公司（Phil Rivers Tech，简称哲源科技）宣布已完成A轮融资。本轮融资由博行资本和泰雅资本领投，海金格医药等跟投，融资资金将用于“计算医学”平台升级和推进自研管线。哲源科技由中国科学院计算技术研究所孵化，创始人为中科院计算所副研究员张春明教授，联合创始人为牛钢教授。该公司专注于“AI+疾病”驱动药物研发，以解决药物创新的难点——致病机理不清的问题。该公司正在推进包括胰腺癌在内的多个产品管线，同时，多个已上市抗肿瘤药物的新适应症开发项目也在进展中。早先，哲源科技为CDK4/6抑制剂找出了多种优于激素阳性Her2阴性乳腺癌的全新适应症，并已经在其中一种罕见难治性肿瘤上开展了临床试验。亲合力生物成立时间：2011年融资轮次：A+轮7月6日，上海亲合力生物医药科技股份有限公司（简称“亲合力生物”）宣布已完成A+轮融资，本轮融资由鸿富资产、兴业国信资管参与投资，融资资金将用于推动公司多项具有肿瘤微环境特异性激活功能的创新药物临床研究，并加速早期管线的研究开发。这是亲合力生物继2021年9月完成由国投创业领投的A轮融资后再次获得融资，两轮融资总额达数亿元人民币。亲合力生物成立于2011年，创始人、总裁兼首席战略官为刘辰博士。该公司专注于创新型抗癌药物开发，其拥有的创新化学偶联技术和偶联Linker可将传统药物创新升级为肿瘤微环境递送和激活的新型精确制导药物，从而实现药物在肿瘤外周封闭毒性而在肿瘤组织中特异性激活的特性。目前，该公司的小分子偶联药物莱古比星已启动注册性临床研究，还有多款自研和合作开发的产品也已经或即将进入临床开发阶段。新码生物成立时间：2017年融资轮次：B轮7月6日消息，浙江医药子公司新码生物已完成超4亿元人民币的B轮融资。新码生物成立于2017年1月，专注于开发新一代治疗用生物技术药物。目前，该公司已建设具有自主知识产权的蛋白质药物开发平台，开展多种长效蛋白质药物的开发。新码生物还与Ambrx公司达成合作，共同开发ARX788和ARX305两款ADC。其中，ARX788是通过定点偶联技术开发的新一代靶向HER2的ADC，拟开发用于治疗乳腺癌、胃癌等HER2阳性实体瘤；ARX305为靶向CD70的ADC，计划用于治疗CD70阳性肿瘤，已于近日在中国获批临床。塔吉瑞生物成立时间：2014年融资轮次：B轮7月5日，塔吉瑞生物宣布该公司已完成数亿元人民币B轮融资，本轮融资由鼎晖百孚领投，原股东建银国际、深创投、东方富海等继续跟投。根据新闻稿，此轮融资资金将主要用于推进BCR-ABL1变构抑制剂TGRX-678和ALK/ROS1抑制剂TGRX-326的关键临床试验，以及公司其它创新药在研项目的进展。塔吉瑞生物成立于2014年，专注于新一代小分子靶向抗肿瘤药物的研发，公司创始人兼首席执行官为王义汉博士。目前该公司已建立由多款新药组成的产品管线，这些候选药的靶点包括Bcr-Abl、ALK、RTK、Bcl-2、EGFR等等，拟开发适应症涵盖白血病、淋巴瘤、肺癌等疾病领域。其中，TGRX-678和TGRX-326两款产品目前均在进行1期临床试验。知易生物成立时间：2013年融资轮次：B++轮7月4日，广州知易生物科技有限公司（以下简称“知易生物”）宣布已完成1亿元人民币的B++轮融资，投资方包括国投创业、广州开发区基金、合利创兴集团等，融资资金主要用于加速公司新药管线的临床开发。至此，知易生物在18个月内完成了共计3亿人民币的B轮系列融资。知易生物成立于2013年，是一家处于临床开发阶段的原创新药研发公司，致力于活体生物药（LBPs）与二代益生菌（NGPs）的研究与开发。该公司的研发管线中，SK08是推进速度最快的LBP药物，正在开展针对腹泻型肠易激综合征的2期临床研究以及联合PD-1抑制剂治疗晚期实体瘤的1b/2期临床研究。贺普药业成立时间：2013年融资轮次：Pre-B轮7月4日消息，贺普药业完成Pre-B轮融资，由张江科投参股基金（张科领弋基金）独家投资。截至目前，该公司已累计获得超过1亿元人民币投资。贺普药业长期专注病毒性肝炎领域创新药物研发，创始人兼首席执行官为刘宏利博士。目前，该公司已构建了基于原始创新的产品线，包含乙肝病毒进入阻断剂、肝免疫检查点、肝特异性靶向递送和乙肝新药靶点发现。其中，乙肝/丁肝病毒进入阻断新药hepalatide处于2期临床研究阶段，初步结果显示其治疗的临床有效性理想，即将开展治疗丁肝的2期临床研究。友芝友生物成立时间：2010年融资轮次：Pre-C轮7月2日，友芝友生物宣布完成2亿元Pre-C轮融资。本轮融资由武汉高科、湖北省科投和光谷金控三方联合投资完成，融资资金将用于包括双抗及新冠疫苗在内产品研发管线的临床研发，加快推进产品上市。友芝友生物是一家专门从事以肿瘤免疫疗法为核心的生物医药公司，专注于双特异性抗体药物的研发与产业化。该公司由科学家周鹏飞博士联合创办，自2010年7月成立以来，累计投入研发资金超6亿。目前，友芝友生物用于治疗胃癌、乳腺癌和用于治疗晚期癌性腹水的2个品种已在中国获批临床并开展相关研究工作，另有10个品种处在临床前不同研发阶段。其中，针对EpCAM/CD3靶点的抗体药物M701已在1期临床试验中表现出良好的安全性、耐受性及有效性，目前该产品正在开展2期临床研究。恩凯赛药融资轮次：A轮7月1日，恩凯赛药宣布已完成逾亿元的A轮融资。本轮融资由华盖资本领投，中科院创投、乾道基金、呈益资本、天狼星资本、乔景资本等跟投，募集资金将用于一系列不同阶段NK细胞药物产品管线的研究和开发。恩凯赛药由中国工程院院士田志刚院士带领的核心技术团队组建，联合创始人为肖卫华教授。该公司专注于以NK细胞为基础的创新细胞药物技术转化和开发。据悉，恩凯赛药致力于免疫细胞药物的源头创新，利用逻辑回路、反馈开关、智能操控等合成免疫学技术，通过基因操作对NK细胞药物进行定量、可控、智能化，从而人工创制符合不同临床需求的NK细胞。除了上述公司，还有一些新药研发公司也在7月完成融资，限于篇幅有限，本文不再一一介绍。希望在资本的助力下，这些生物医药公司可以加快候选药物的研发进度，早日为广大患者带来新的治疗选择。参考资料（可上下滑动查看） [1]GLV号外｜高瓴创投加注迈科康生物B轮融资，助力创新疫苗和新型佐剂研发. Retrieved July 20，2022, From https://mp.weixin.qq.com/s/RJTsVEgZwn_k3gdY4xMhOQ[2]方拓生物完成B轮1.6亿美元融资，基因治疗药物FT-001获得美国FDA临床试验许可和中国CDE 临床试验申请受理. Retrieved July 19，2022, From https://cn.fronteratherapeutics.com/news/21.html[3]华夏英泰完成B+轮融资，创新型细胞治疗产品矩阵持续进化. Retrieved July 18，2022, From http://www.cn-immunotech.com/index/index/news_info/aid/518.html[4]阿泰克：新一代蛋白降解剂公司完成Pre-A轮融资，红杉中国领投 | 树兰俊杰Family. Retrieved July 18，2022, From https://mp.weixin.qq.com/s/7_kHNrSqutrXcw7iujCMng[5]创投动态 | 费米子科技完成B轮融资，科讯连山基金投资. Retrieved July 18，2022, From https://mp.weixin.qq.com/s/znM0bpSSoNy7IcucT1X0Yw[6]600216:浙江医药关于子公司新码生物B轮增资引进战略投资者的公告. Retrieved July 6，2022, From https://data.eastmoney.com/notices/detail/600216/AN202207051575814059.html[7]V关注｜贺普药业完成数千万Pre-B轮融资，张科领弋基金独家投资. Retrieved July 5，2022, From https://mp.weixin.qq.com/s/8upm_PHNdyTVd-tD8FMHFg[8]友芝友生物完成2亿元Pre-C轮融资，加速双特异抗体和新冠疫苗产品临床研发. Retrieved July 2，2022, From http://www.yzybio.com/cn/info_104.aspx?itemid=168&parent[9]丹麓Porfolios | 开拓自免疾病精准治疗蓝海，天石同达完成1.4亿元天使轮融资. Retrieved July 7，2022, From https://mp.weixin.qq.com/s/LcdZ18WkhX5i9j8CckmwdA[10]兴华鼎立领投诺宇医药数千万元Pre-A轮融资，布局前沿创新核药. Retrieved July 15，2022, From https://mp.weixin.qq.com/s/a5ltuS_0JrrrVBXQInGcOQ本文由药明康德内容团队根据公开资料整理编辑，欢迎个人转发至朋友圈。转发授权请在「医药观澜」微信公众号留言联系我们。其他合作需求，请联系wuxi_media@wuxiapptec.com。免责声明：药明康德内容团队专注介绍全球生物医药健康研究进展。本文仅作信息交流之目的，文中观点不代表药明康德立场，亦不代表药明康德支持或反对文中观点。本文也不是治疗方案推荐。如需获得治疗方案指导，请前往正规医院就诊。