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近日，Nature在其News Feature栏目发布了题为：Cancer-fighting immune cells could soon be engineered inside our bodies的深度报道，聚焦近年来备受关注的in vivo CAR-T疗法。 文章介绍了这项新兴技术如何绕开传统CAR-T治疗中复杂昂贵的“体外制造”流程，直接在人体内原位生成癌症杀手T细胞，或将开启癌症治疗的新时代。 1992 年，Bruce Levine 加入了 Carl June 实验室，他们开始尝试改造免疫细胞来对抗癌症，然而，当时没有人认为他们会取得成功。如今，已是宾夕法尼亚大学教授的 Bruce Levine 回忆道：当时整个学术界都持怀疑态度，我们在学术会议上展示研究成果时，被安排在了最后一天的最后一场，还是在一个没什么人能找到的房间里。 现在，这些经过基因工程改造的免疫细胞——嵌合抗原受体 T 细胞（CAR-T 细胞），已成为治疗多种血液类癌症的最有力手段之一。此外，还有一系列临床研究显示，CAR-T 细胞疗法还对脑肿瘤、胃癌等实体瘤，以及系统性红斑狼疮等自身免疫疾病有治疗前景。据估计，CAR-T 细胞疗法今年的市场规模将达到 110 亿美元，到 2034 年将增长至 1900 亿美元。 然而，CAR-T 细胞疗法也存在着一个严重缺点——制作过程繁琐且难以施用。 简单来说，对于一个需要进行 CAR-T 细胞治疗的血液类癌症患者，需要医生从患者血液中提取 T 细胞，将其寄给制药公司，其技术人员使用慢病毒载体在这些 T 细胞表面递送并嵌入嵌合抗原受体（CAR），从而构建出 CAR-T 细胞，再将这些 CAR-T 细胞培养扩增到数亿个，然后冷冻保存、送回医院，最后输注到患者体内。整个过程复杂且繁琐，以至于在医疗发达的美国，也只有大约 200 家医疗中心能够给患者提供这种疗法。 这种繁琐的流程必然导致效率低下。对于癌症患者而言，化疗药物几乎可以立刻拿到，而 CAR-T 细胞疗法通常需要数周等待，再加上动辄数十万美元的高昂费用，患者在接受治疗前还需要先进行化疗清髓，这意味着许多本可受益于 CAR-T 细胞疗法的人最终未能接受治疗。 因此，无论是医疗人员还是患者，都希望 CAR-T 细胞疗法能够更像传统意义上的药物。 in vivo CAR-T 现在，一些前沿生物技术公司已经给出了答案——in vivo CAR-T，也就是在体内改造 T 细胞，原位生成 CAR-T 细胞。将编码嵌合抗原受体（CAR）蛋白的基因递送至血液中的 T 细胞，直接在体内生成 CAR-T 细胞，从而避免了复杂的体外基因工程改造、扩增和保存，时间和成本也将大大降低。目前，已上市的 CAR-T 细胞疗法约为 50 万美元，体内原位 CAR-T 细胞疗法有望将价格降低一个数量级。 例如，CAR-T 细胞疗法先驱 Carl June、Bruce Levine 及 mRNA 疫苗研究先驱、诺奖得主 Drew Weissman 等人创立了一家名为 Capstan Therapeutics 的公司；CRISPR 基因编辑技术先驱、诺奖得主 Jennifer Doudna 参与创立了一家名为 Azalea Therapeutics 的公司，这些公司都致力于开发 in vivo CAR-T。 实际上，随着大流行的结束，疫苗需求降低，mRNA 疫苗公司也纷纷进军 in vivo CAR-T。制药巨头们也注意到了这一趋势，通过投资、收购等方式，加入到了 in vivo CAR-T 的竞争中。例如，Capstan Therapeutics 就得到了诺华、辉瑞、拜耳、礼来、BMS 的投资；阿斯利康则在今年 3 月份以最高 10 亿美元的价格收购了 in vivo CAR-T 公司 EsoBiotec，该公司于今年 1 月启动了其首个 in vivo CAR-T 细胞疗法的人体临床试验。 虽然才刚刚进入临床阶段，但许多研究人员对这种更简单的 CAR-T 细胞疗法的潜力感到兴奋，认为这有可能挑战当前的治疗模式。 将体外疗法引入体内 以 CD19 靶向的 CAR-T 细胞疗法为例，该疗法依赖于慢病毒载体，在体外将表达 CAR 的基因整合到 T 细胞中，从而构建出能够靶向表达 CD19 的 B 细胞肿瘤。 与这些已获批的体外 CAR-T 细胞疗法（ex vivo CAR-T）类似，许多正在开发的 in vivo CAR-T 同样依赖于慢病毒载体来工程化改造 T 细胞。然而，在体外改造 T 细胞无需担心慢病毒载体将 CAR 基因导入其他细胞类型，但在体内就不一样了，研究人员必须找到能够特异性靶向 T 细胞（或者其他杀伤肿瘤的免疫细胞）的方法。 如何将 CAR 基因在正确的时间准确递送到正确的细胞、正确的位置，这是个难题。每家公司都在尝试开发解决这一难题的方法。例如—— Capstan Therapeutics 通过将抗体或抗体片段功能化到脂质纳米颗粒表面，产生靶向脂质纳米颗粒（tLNP），以实现精准递送。 Interius BioTherapeutics 公司在测试一种能附着于 CD7 蛋白的递送载体，这种蛋白质仅存在于 T 细胞和 NK 细胞表面。 Umoja Biopharma 公司在测试一种经过修饰的慢病毒载体，其表面携带了能同时靶向 T 细胞上三个受体的蛋白质，动物模型实验结果表明，这种策略比仅靶向一个受体更有效，并且能更好地模拟感染后 T 细胞自然激活时的情况。 如果上述方法行之有效，那就能够简化生产流程，让更多的患者更快地用上 CAR-T 细胞疗法，从而挽救更多生命。 除了简化生产流程外，in vivo CAR-T 还有另一个潜在优势，使用 ex vivo CAR-T 时，患者需要在输注前接受化疗，以清除体内原有的 T 细胞，为输注进来的 CAR-T 细胞的增殖腾出空间，但这一步骤会产生一些副作用（例如增加感染风险），那些身体状况太差而无不能进行的化疗的人来说，就无法进行 ex vivo CAR-T 细胞治疗。而 in vivo CAR-T 并不存在这一问题，无需进行化疗预处理，从而避免了化疗相关副作用，扩大了受益人群。 此外，ex vivo CAR-T 细胞在输注到患者体内后，容易产生一种名为细胞因子释放综合征（CRS）的炎症风暴，可能危及患者生命。而 in vivo CAR-T 可能不会出现这么严重的副作用。 即便如此，in vivo CAR-T 也有一些值得额外关注的问题，对于使用慢病毒载体构建的 CAR-T 细胞，慢病毒会将 CAR 基因永久性整合到 T 细胞基因组中，随着细胞分裂和增殖而持续存在，这对于治疗效果而言是个优势，但慢病毒在基因组中的随机整合，有引发癌症的潜在风险（虽然可能性很低），对于 ex vivo CAR-T 而言，可以很方便的筛查整合位点，而对于 in vivo CAR-T 而言，难以做到这一点。 转向更安全的 RNA 为了避免潜在风险，Capstan Therapeutics 等公司在研发中不再使用病毒载体，而是转而利用脂质纳米颗粒（LNP将 RNA 递送到 T 细胞。RNA 进入细胞质后，其遗传信息仅在短时间内用于制造 CAR 蛋白。尽管这种方法需要多次给药，但可能更安全。一旦出现严重问题的迹象，可以立即停止治疗，CAR 蛋白会在几天内或更短时间内消失。 环状 RNA（circRNA）疗法开发公司 Orna Therapeutics 则在 2024 年 5 月收购了一家 LNP 公司 ReNAgade Therapeutics，利用 LNP 递送 circRNA 在体内构建 CAR-T、CAR-NK 或 CAR-巨噬细胞。他们认为，这种方法让细胞疗法像小分子药物一样，给药一次，发挥作用，然后消失，持续给药，直到达到预期效果。 近年来，CAR-T 细胞疗法在系统性红斑狼疮等自身免疫疾病中展现了强大的治疗效果。Capstan Therapeutics 和 Orna Therapeutics 想复制这一成功，已开展 in vivo CAR-T 治疗自身免疫疾病的研究。 Myeloid Therapeutics 则是使用 LNP 递送 RNA 到包括巨噬细胞在内的髓系细胞诱导其杀伤肿瘤细胞，该公司已启动两项 in vivo CAR 临床试验，分别靶向 TROP2 和 GPC3，以治疗肺癌、乳腺癌、结肠癌和肝癌等癌症。 20 世纪 90 年代初，当研究人员开始对 T 细胞进行基因工程改造以对抗癌症时，ex vivo  方法似乎是最安全的选择。30 年过去了，ex vivo CAR-T 已经证明了自己，并且越来越受欢迎。 进入临床试验的 in vivo CAR-T 细胞疗法 现在，越来越多的人涌入了 CAR-T 领域，每个人都想让 CAR-T 疗法更简单、更易获取，in vivo CAR-T 会是最终答案吗？ 好在，这个答案不需要等太久，目前已有几项 in vivo CAR-T 细胞疗法进入临床试验，2025 和 2026 年，这个领域将更加热闹，in vivo CAR-T 效果如何？哪种方案更有潜力？我们拭目以待。 参考资料：https://www.nature.com/articles/d41586-025-01570-6 识别微信二维码，添加生物制品圈小编，符合条件者即可加入 生物制品微信群！ 请注明：姓名+研究方向！ 版 权 声 明 本公众号所有转载文章系出于传递更多信息之目的，且明确注明来源和作者，不希望被转载的媒体或个人可与我们联系(cbplib@163.com)，我们将立即进行删除处理。所有文章仅代表作者观不本站。

青A（原杰青）获得者 北京大学药学院  王晶 王晶，理学博士，研究员（PI），博士生导师，化学生物学系副主任。2009年博士毕业于中国科学院上海有机化学研究所。随后进入美国芝加哥大学化学系/霍华德休斯医学院（HHMI）从事博士后研究；2016年加入北京大学药学院化学生物学系和天然药物及仿生药物国家重点实验室PI并入选中组部海外高层次青年人才项目，兼聘北京大学国家生物医学成像科学中心PI。目前担任中国药理学会分析药理学专业委员会委员和青年委员会常委。获得北京大学拜耳研究员奖、医学部青年科技奖等奖励。课题组聚焦开发高特异性、高灵敏度和高时空分辨率的化学生物学技术（化学标记、组学、探针和成像技术）实现细胞信号分子动态的精准检测和分子机制研究。  主要研究领域 1. 开发信号转导小分子的分子探针以及通过蛋白组学，高通量测序等技术研究其调控机制。 2. 针对肿瘤内源性代谢分子的荧光蛋白探针（Biosensor）和超分辨显微成像。 3. 新型抗肿瘤靶标和先导化合物的发现与确证。 浙江大学附属第二医院药学部  胡薇薇 2002年本科毕业于浙江大学医学院临床医学专业，2007年博士毕业于浙江大学医学院药理学专业并留校工作。曾前往日本北海道大学、美国克利夫兰临床医学中心神经科学所进修。主要从事组胺受体在神经精神疾病中的作用及精准药物靶点发现和新药研究，以及小胶质细胞的新功能研究。在PNAS、J Exp Med、Nat Commun、Pharmacol Therapeut、Autophagy、Cell Rep等国际知名期刊发表SCI论文70余篇。先后承担了国家自然科学基金6项（包括国家优秀青年科学基金项目）、国家重点研发计划（课题负责人）、浙江省自然科学基金杰出青年基金和面上项目各1项，并获得首批浙江大学求是青年学者称号（2011），中国药理学会-施维雅青年药理学工作者奖（2013）、浙江省医坛新秀称号（2015）、浙江省“万人计划”青年拔尖人才（2018）、省有突出贡献青年人才（2019）。此外，还作为主要成员先后获得教育部自然科学奖一等奖、省自然科学一等奖、省科技进步奖一等奖，获得国家发明专利2项。目前担任中国药理学会神经精神药理学专业委员会委员、生化与分子药理学专业委员会委员、浙江省药理学会副理事长等。 青B（原优青）获得者 深圳理工大学药学院 殷勤 殷勤，深圳理工大学药学院 长聘副教授、博导，中国科学院深圳先进技术研究院医药所 研究员（兼职）。2025年国自然青B（原优青）获得者，广东省自然科学“杰出青年基金”获得者。荣获2025年ChemComm Emerging Investigator；2023年Thieme Chemistry Journals Award以及2021年度深圳市自然科学一等奖。  2009年本科毕业于湖南师范大学（导师：李金恒），2014年于中科院上海有机化学研究所获得理学博士学位（导师：游书力 研究员）。2014-2017年，在德国“洪堡奖学金”支持下，于柏林工业大学进行博士后研究 （导师：Martin Oestreich）。2017年6月-2021年6月，加入南方科技大学前沿与交叉科学研究院 任职副研究员（合作者：张绪穆 教授）。2021年7月加入深圳理工大学药学院/中国科学院深圳先进技术研究院医药所，任职独立PI，课题组长。2025年7月晋升为长聘副教授。 目前研究方向主要聚焦于有机合成化学及其在药物制备以及新药发现中的应用。迄今为止发表一作和通讯文章40余篇，包括Chem. Soc. Rev. ，JACS ， Angew，ACS Catal.， Chem. Sci. 等。目前主持国家自然科学基金青B、面上项目等多项基金。 温州医科大学药学院 宋林涛 校聘研究员/博导，大分子药物与规模化制备全国重点实验室主任助理。长期以“生长因子与代谢调控”为研究主线，聚焦“FGF与代谢性肝病”，从临床发现FGFs是肝脏代谢紊乱高敏性响应因子的基础之上，深入探索FGFs启动特异性信号转导，而发挥调控肝脏脂质和胆汁酸稳态的独特生物学功能和药理机制，为基于FGFs的代谢性肝病治疗靶标发现和药物研发提供了新思路和新策略。以通讯或第一（含共同）作者在Cell Metab (2025), Nat Commun (2020, 2018), Hepatology (2025, 2022, 2018), Kidney Int (2018) 等高质量SCI期刊发表研究论文11篇, 论文累计被Nature、Cell、Trends Endocrinol Metab 和Nat Rev Drug Discov 等他引770 余次；主持国家自然科学基金委面上项目、青年项目以及浙江省自然科学基金委重点项目各1项，作为核心骨干参与国家自然科学基金重点和重大项目。 中山大学药学院 黄怀义 黄怀义，中山大学药学院（深圳）副教授，广东省杰出青年基金获得者，作为项目负责人目前在研国家自然科学基金等省部级项目7项。课题组围绕肿瘤能量和物质代谢重编程的分子机制，开发了光催化肿瘤细胞还原型辅酶的新型抗肿瘤金属药物，实现扰乱肿瘤细胞的电子传递和物质合成代谢，为开发治疗乏氧和耐药性肿瘤、耐药菌的新型药物提供全新的策略。相关研究成果以通讯作者或第一作者在Nat. Chem.、Angew. Chem. Int. Ed. (7篇)、J. Med. Chem. (5篇)、Sci. China Chem. (2篇)、Coord. Chem. Rev.、Biomaterials (2篇)等国内外权威学术期刊发表SCI论文70余篇，申请光活化金属药物的中国发明专利40项，授权21项。论文总引用4300余次，ESI高被引论文4篇，12篇论文引用超过100次，单篇最高被引432次，H指数33。 中国中医科学院中药研究所  唐欢 唐欢，中国中医科学院中药研究所/青蒿素研究中心副研究员、硕士生导师，道地药材品质保障与资源持续利用全国重点实验室青年PI，中国中医科学院优秀青年科技人才支持计划银指标达标者。2012年获北京理工大学理学学士，2017年获北京大学理学博士，2018—2020年于北京大学化学与分子工程学院从事博士后研究。研究方向为中药药理学与化学生物学，聚焦中药活性成分作用机制与新型递送系统。主持国家自然科学基金青年项目等课题10余项；以第一/通讯作者在Nature Nanotechnology、Nature Protocols、Cell Chemical Biology、Chemical Science、Analytical Chemistry等中科院1区期刊发表论文20余篇（IF>10者10篇）；授权发明专利5项；获中国民族医药学会科学技术奖一等奖（2023）、中国中西医结合学会科学技术奖二等奖（2024）。 中国中医科学院中药研究所  王彩霞 王彩霞，中国中医科学院中药研究所副研究员、硕士生导师，道地药材品质保障与资源持续利用全国重点实验室青年PI，中国中医科学院优秀青年科技人才支持计划银指标达标者。2009年获北京林业大学工学学士，2014年获中国科学院过程工程研究所工学博士。围绕天然产物的合成生物学开展工作，建立了基于酿酒酵母的细胞工厂智能优化体系，实现甘草酸、齐墩果酸等天然产物高产。主持国家自然科学基金及国家重点研发计划子课题等国家级项目7项；以通讯作者在 Nat. Commun、Green Energy Environ、ACS Sustainable Chem. Eng、Bioresour. Technol、J. Agric. Food Chem等国际权威期刊发表论文多篇；授权国际国内发明专利9项，技术转让及横向合作累计逾千万元；获河北省科技进步奖等2项。 不完全统计，信息来源于网络，如有侵权，请联系删除

创新药企迎来大涨。 9月2日截至11:30，百济神州总市值飙升至5074亿元，一跃成为A股首家市值突破5000亿大关的创新药企业。 2025年半年报显示，百济神州实现营收175.18亿元，同比增长46.03%；归属于母公司所有者的净利润达4.5亿元，较去年同期均实现扭亏为盈；产品收入达173.60亿元，同比增长45.8%。 这是百济神州今年以来首次在营业利润和归母净利润上实现全面盈利，其认为，此次实现盈利主要由于产品收入的大幅增长，同时费用管理推动了经营效率的提升。基于此，百济神州更新收入指引，此前预计2025年全年营收为352亿元至381亿元之间，调整后预计为358亿元至381亿元之间。 港股创新药企业的涨势则更为迅猛。 药品及生物科技、医疗保健设备和服务板块成为港股医药股的“发动机”，北海康成、德琪医药、加科思、和铂医药、荣昌生物年初至今涨幅分别高达1629.32%、916.92%、705.51%、690.32%、593.40%。 其中，截至9月2日13:47，恒瑞医药港股总市值达到5359.54亿港元，已经突破5000亿港元关口。 进一步梳理2025年以来的市场行情可见，上半年医药行业整体保持上行趋势，各二级子行业表现均较为稳健，其中A股化学制药板块涨幅居首。年初至今，舒泰神、一品红、广生堂、海辰药业分别大涨565.32%、328.37%、277.23%、259.43%。 化药板块表现突出主要得益于BD合作的密集落地，以及国际会议上临床数据的积极披露。双重催化下中国创新药的研发实力得到全球制药业认可。 紧随其后，以创新医疗（+227.01%）、药明康德（+107.25%）为代表的企业，受益于终端市场需求复苏及AI技术在医疗场景的逐步落地，推动板块估值上涨。 生物制品板块的上涨则与创新产品加速获批、支付端政策持续优化相关。 医药商业板块小幅上涨，主要由于行业整顿接近尾声，药品流通规范度提高；医疗器械板块凭借创新品种的刚性需求，仍具备增长动能；中药板块2025年上半年增长态势明显放缓。 创新药企股价走强的核心逻辑，在于产品力的持续兑现与合作动态的积极推动。国信证券分析指出，从对外授权交易看，中国创新药资产占MNC BD交易的数量和金额的比例均有快速提升，创新药涉及的领域也从肿瘤逐步扩展至自免及代谢等慢病领域。上半年，以三生制药与辉瑞的合作为代表，国产创新药公司完成了一系列对外授权交易。 图源：国信证券 Nature最近发布的一篇研究报告显示，2020-2025年11家国际大药企（如阿斯利康、默沙东、诺华等）承诺在亚洲投入超1500亿美元用于授权交易和研发合作，其中包括超170亿美元的预付款与股权资金。 这期间，这些药企从亚洲累计获取约50种创新临床/临床前资产，且大部分源自中国。在此过程中，中国资产授权交易价值增长迅猛，从2020年约50亿美元（占全球价值3%）攀升至2024年超500亿美元（占全球价值30%），中国在全球临床资产中的占比达三分之一。 从布局领域看，艾伯维、阿斯利康、礼来、GSK 和诺华在心血管代谢疾病、中枢神经系统疾病、免疫学和肿瘤学等多领域进行多元化布局，而多数参与者主要聚焦肿瘤学领域交易。 政策层面的持续加码进一步夯实行业发展基础。今年来，国家已经发布了多个利好创新药的文件，如《支持创新药高质量发展的若干措施》提出，加大创新药研发支持力度，支持创新药进入基本医保药品目录和商业健康保险创新药品目录，支持创新药临床应用，提高创新药多元支付能力等。 来源：赛柏蓝 ↓⭐关注药通社，洞见行业趋势↓ 投稿/企业合作/内容沟通： 药通社总编—华籍美人（Ww_150525） *添加请注明备注及来意