Beijing Daxiang Biotech Co., Ltd.

1月15日，中国私募股权行业权威评价体系—LP CLUB榜正式揭晓年度评选结果，陕投资本成长基金公司生物医药投资团队负责人郭佳斩获“2025年度生物医药投资人”称号。此项殊荣不仅是对其个人在生物医药投资领域的专业能力和优秀业绩的权威认证，更是对陕投资本成长基金公司以“价值投资”为核、以“生态赋能”为翼，深耕医药硬科技赛道战略定力与卓越成效的充分肯定。 在当下投资回报与产业责任并重的发展阶段，陕投资本成长基金公司通过系统性的布局与精准化的赋能，证明了国有资本在驱动高风险、长周期的硬科技领域，尤其是生物医药赛道中，不仅可以是耐心的资本，更可以成为与产业链接的枢纽。 01 硬核成果集中兑现： “投资-赋能-增值”闭环迎来丰年 2025年，陕投资本成长基金公司在生物医药领域的投资组合迎来了全面的价值释放期，资本、研发与商业三大维度捷报频传，有力印证了其方法论的有效性。 一是资本市场通道全面打开，价值实现路径清晰。全球性创新药物研发平台应世生物、多功能特异性多肽新药领军企业麦科奥特、干细胞新药开拓者泽辉生物已完成港交所申报；突破性免疫细胞治疗药物开发企业恒润达生已完成科创板申报；全球超大容量肽库构建者中晟全肽已启动IPO；应世生物、泽辉生物、恒润达生、中晟全肽、麦科奥特、荣灿生物、穹顶医疗、可瑞生物、大橡科技、众惠医药等多家企业相继完成新一轮融资，持续获得知名投资机构及产业资本的青睐。多层次资本通道的全面打通，标志着被投企业迈入规模化发展的新阶段。 二是里程碑跨越式突破，创新实力不断彰显。佰傲再生可吸收骨蜡获批上市，开启骨科止血新时代；蓝极医疗手术设备获欧盟CE认证，全球化战略迈出关键一步；佑嘉生物中国首款高尿酸血症小核酸创新药获批进入临床；河络新图完成全球首例同种异体人工血小板输注人体临床试验；可瑞生物全球首款靶向 MAGE-A1的TCR-TCE药物获美国FDA的IND批准，剑指实体瘤精准治疗难题；荣灿生物HPV治疗性疫苗与带状疱疹疫苗分别获得美国FDA和中国NMPA批准进入临床，核心LNP递送技术获美国专利授权；麦科奥特荣登“2025德勤中国医药健康明日之星”榜单，成为陕西省唯一入选企业。 三是创新成果出海实现突破，创造中国药企科技价值。中晟全肽与跨国药企诺华达成5000万美元预付款与几十亿美元总里程碑的全球独家授权，实现中国首款RDC出海；多域生物达成超4亿美元总里程碑的重大海外授权合作，是中国PROTAC领域首个实现国际化价值兑现案例。 02 生态战略有效驱动： 从单点投资到系统赋能的价值升维 郭佳表示，在技术壁垒高企、研发周期漫长的生物医药投资领域，团队坚守长期主义投资理念，始终紧扣“临床价值”与“技术原创”，深度关注临床未被满足的需求，以前瞻性布局捕捉产业变革中的确定性机会，投资组合兼具“科技高度”与“市场深度”，以及“技术壁垒与临床价值并重”等特色，通过致力于构建开放、协同的生物科技投资生态，全方位助力被投企业提升研发效率与商业化能力。目前，围绕集团战新产业相关布局和发展规划，团队正在加快推进生物医药四期基金的设立工作，该基金将持续聚焦生物医药产业投资机遇，力争培育多个具备上市潜力的重点项目并打通生物医药产业链，构建完善的陕西生物医药生态圈。 03 绘就清晰未来蓝图： 长期主义引领行业发展使命担当 展望十五五，随着“健康中国2030”战略的深入实施和生物医药产业的蓬勃发展，中国将正成为全球生物医药创新的重要一极。在这一历史性机遇面前，陕投资本成长基金公司将继续聚焦于具有全球竞争力的原创性技术，通过长期主义与专业赋能的深度融合，积极促成被投企业与各资源方之间在技术合作、供应链协同、市场拓展等方面的深度互动，形成“1+N”的生态聚变效应，加速其科技成果的转化与应用落地，努力培育出更多源自中国、惠及世界的生物医药领军企业。 来源：陕投资本 精彩内容推荐RECOMMEND 协会简介 陕西省创业投资协会成立于2003年11月，是由陕西省科技厅发起，经陕西省民政厅注册登记，由从事创业投资以及与创业投资相关的机构和个人自愿组成的全省性、非营利性、自律性的行业组织和社团法人。 截至目前，协会共有会员190家，其中理事会员30家、普通会员157家，另有3家观察会员。协会是全国文明单位，陕西省4A社团组织，中基协地方协会特别会员，省级技术转移示范机构。通过行业研究、项目路演，大赛组织，人才培养，行业交流等形式，有效促进了陕西创业投资环境建设和机构发展，得到社会的高度肯定，具有良好的平台影响力。 联系电话：029-81026408

点击蓝字 关注我们 前列腺癌是男性健康的“沉默杀手”，全球每年新发病例超140万，肿瘤异质性强，传统诊疗难以区分与预测发展。同时约30%患者会发展为去势抵抗性前列腺癌（metastatic castration-resistant prostate cancer，CRPC），耐药明显，生存率大幅下降，临床痛点亟待解决。目前国家重磅印发《“人工智能+制造”专项行动实施意见》（《实施意见》），明确支持人工智能（AI）在生物元件挖掘、细胞工厂模拟、工艺优化等全链条创新。上海健康医学院附属浦东公利医院研究团队在Nature子刊《npj Digital Medicine》发表相关研究成果，有效整合转录组与可解释AI（Explainable AI，XAI），锁定前列腺癌的“致命元凶”C4恶性上皮亚群（C4），并结合类器官模型完成前列腺癌全新治疗靶点。这项研究成果完美契合了《实施意见》中关于利用AI技术“挖掘高性能生物元件”、“打造智能化平台”、“优化生物反应过程”的核心理念，运用的“AI驱动发现-类器官验证”的科研范式，在精准医疗领域生动实践和探索。本期内容就对“Integrative single-cell and spatial transcriptomics with explainable AI reveal lethal prognostic axis in prostate cancer”这项研究，探讨其实现单细胞空间转录组学、可解释人工智能与类器官模型的深度融合，响应国家战略导向，为前列腺癌精准诊疗提供解决方案。 名词解释 可解释 AI（Explainable AI，XAI）：让人工智能模型的决策过程、推理逻辑和输出结果变得人类可理解、可解释、可验证的人工智能分支技术，核心解决传统黑箱 AI（如深度神经网络、复杂集成模型）“只知其然，不知其所以然” 的问题，让 AI 的决策从 “黑箱” 走向 “玻璃箱”，同时兼顾模型的性能与可解释性。 01 研究亮点 Research Highlights 1. 多组学与XAI结合：首次整合单细胞、空间和批量转录组数据，利用XAI，透明化揭示关键预后基因。 2. “干性”恶性细胞群的发现与功能验证：鉴定出具有高染色体不稳定性、强干性和治疗抵抗特性的C4上皮细胞亚群，并利用类器官和动物模型验证其功能。 3. 契合AI+生物制造政策的临床预测模型构建：开发了基于C4特征的机器学习预后模型和诺莫图（Nomogram)，在多个独立队列中验证其优于传统临床指标的预测能力。 02 研究内容 Research Content 1. 前列腺癌异质性诊疗难题 前列腺癌最令医生棘手的特点在于“异质性”，不同患者癌症特性千差万别，有的肿瘤发展缓慢，可能终生不构成威胁（惰性癌），而有的则极具侵袭性，迅速恶化并抵抗治疗（致命性癌）。然而，现行的诊断“金标准”，如前列腺特异性抗原（Prostate Specific Antigen，PSA）筛查、格里森评分（Gleason Score）等，但这些方法难以捕捉肿瘤内部的细胞差异和微环境变化，难以精准区分这两类患者，导致部分惰性癌患者可能承受了过度治疗带来的副作用，而部分高危患者却因治疗不足而错失良机。我国前列腺癌发病率正逐年攀升，且确诊时晚期患者比例较高，亟需精准的预后工具和有效治疗靶点，来绘制一套前列腺癌共通的“精准地图”，提前预判癌症的走向。 2. 单细胞转录组：肿瘤细胞“个体身份证” 单细胞转录组技术通过对单个细胞进行RNA测序，精准捕捉每个细胞的基因表达特征，核心优势的是“分辨率”：从组织层面下沉到细胞层面，真正实现了“见微知著”，为破解肿瘤异质性提供了关键工具。为了全面覆盖前列腺癌的疾病进程，收集了三类关键样本：局限性前列腺癌（早期）、激素敏感性前列腺癌（中期）、去势抵抗性前列腺癌（晚期）。通过单细胞转录组测序技术进行了分析： (1) 样本处理与测序：将肿瘤组织解离为单个细胞，经过严格质控（去除死细胞、低质量细胞），最终获得141986个高质量单细胞的转录组数据。 (2) 细胞分型与筛选：借助聚类算法，将这些细胞分为12种主要类型，包括肿瘤上皮细胞、T细胞、B细胞、成纤维细胞、巨噬细胞等。其中，肿瘤上皮细胞是肿瘤的核心组成部分，进一步细分发现了6个亚群，而C4亚群的基因表达特征与其他亚群截然不同。 (3) C4亚群核心特征：通过差异基因分析和功能富集分析，锁定C4亚群的三大核心恶性特征：染色体不稳定性评分显著高于其他亚群，说明其遗传物质混乱，更易突变和转移；雄激素受体（AR）通路和细胞周期通路双重激活，具备“快速生长+激素依赖”的双重特性；高表达干细胞标志物，拥有强分化能力。 (4) C4亚群占比与疾病进展直接相关：单细胞转录组技术的高分辨率发现，C4亚群在局限性前列腺癌和激素敏感性前列腺癌占比，显著低于在去势抵抗性前列腺癌，解释了“为何部分患者病情快速恶化”的临床困惑。而这传统测序，C4亚群的信号会被其他细胞掩盖，无法被识别。 图1 前列腺癌症进展过程中肿瘤微环境的组成和动态变化。（A）141986个单细胞的统一流形逼近与投影图，由12种主要细胞类型着色。（B）验证细胞类型注释的典型谱系标记的点图。（C）阶段和谱系特异性基因表达热图，突出上皮分泌基因和巨噬细胞标志物。（D）描述谱系关系和基质/免疫多样化的系统发育树。（E-F）观察到的预期比，显示上皮细胞、成纤维细胞、巨噬细胞在不同阶段的扩张以及B细胞和树突状细胞的收缩。（G） 早期疾病中分泌基因和CRPC中核糖体蛋白上调的阶段特异性转录组转换。（H）上皮细胞GO富集。 3.  空间转录组：弥补位置盲区，还原肿瘤的细胞立体“定位” 空间转录组技术的核心突破是实现“基因表达+空间位置”的双重锁定，通过特殊的测序芯片，在保留组织切片空间结构的前提下，对每个位置的细胞进行基因表达检测，最终绘制出“细胞位置-基因表达”的立体图谱。采用稳健细胞类型反卷积算法（Robust Cell Type Deconvolution，RCTD），更是能将单细胞转录组的细胞类型信息与空间转录组的位置信息精准匹配，揭开了前列腺癌进展的关键空间规律，为理解肿瘤耐药机制提供了全新视角（图2）： (1) C4 亚群的空间分布规律：通过RCTD分析发现C4恶性亚群分布呈现明显的疾病阶段特异性。在局限性前列腺癌中，C4呈散点状分布，彼此之间被正常上皮细胞和免疫细胞分隔；在去势抵抗性前列腺癌中，C4会聚集形成核心病灶区，通常位于肿瘤组织的中心位置，面积占比可达30%以上，聚集区越大，患者复发风险越高。 (2) 免疫抑制微环境的空间形成：C4聚集区的周围，形成免疫富集但功能抑制的微环境，其中包含成纤维细胞、髓系细胞与耗竭状态的淋巴细胞等，具有杀伤功能的CD8+T细胞虽存在，但处于耗竭状态，高表达程序性死亡受体1（PD-1）、TIM-3（TIM-3）等耗竭标志物。这种空间结构让化疗药物和免疫治疗难以渗透，也是去势抵抗性前列腺癌难以治疗的核心原因之一。 (3) 血管与C4亚群的空间关联：C4亚群聚集区通常靠近肿瘤内的血管，血管为C4亚群提供了充足的营养和氧气；同时C4亚群通过高表达血管内皮生长因子促进血管新生，进一步强化这种“血管-恶性细胞”的共生关系，也更容易发生远处转移。 图2 空间映射揭示了肿瘤微环境中的区域异质性和功能生态位。（A）空间转录组学的RCTD解卷积显示了主要细胞群的地形分布。（B）典型标记的空间特征图，显示了免疫和基质定位的分区。（C）瘤内、瘤旁和瘤周区域的细胞相互作用，尤其是CD8的共定位⁺ T细胞与上皮细胞和成纤维细胞-CD4⁺ T细胞相互作用。（D-E）跨隔室T细胞、巨噬细胞和成纤维细胞的定量。（F）生态位水平聚类揭示了免疫活性和免疫抑制微区。（G-H）CRPC中的空间分布，显示了免疫重塑与抑制小生境的扩大。（I）成纤维细胞-CD4⁺ T细胞在肿瘤周围CRPC区域的共定位。（J-L）巨噬细胞和成纤维细胞富集和淋巴浸润减少的定量分析。 4. AI数据分析：打破转录组海量数据的分析困境 单细胞转录组和空间转录组技术的应用，带来了海量的数据。仅单细胞测序就产生了141986个细胞的基因表达数据，每个细胞包含上万个基因的表达信息。传统的数据分析方法（如手动筛选差异基因），效率极低，易遗漏关键特征。AI（尤其是机器学习）的核心优势，就是能从海量数据中自动挖掘隐藏的规律和关键特征。将AI作为“数据分析师+预测引擎”，构建一套从数据预处理到临床转化的完整分析流程，既解决了数据量大的问题，又实现了“可解释性”，完美契合临床应用的需求，形成从特征筛选到临床工具的全链条创新（图3-4）： (1) 数据预处理与特征筛选：首先对原始数据进行严格的质控和预处理，去除低质量细胞（如基因数过少、线粒体基因占比过高的细胞）、校正批次效应（不同样本测序的系统误差）、标准化基因表达数据。随后，将高维的基因表达数据转化为可分析的低维特征。针对肿瘤上皮细胞亚群，筛选出有效的差异表达基因作为核心特征，也是AI模型的“分析素材”，让AI模型能更高效地聚焦于关键信息。 (2) 模型训练与优化：为了找到最适合预测患者预后的模型，测试101种机器学习算法，涵盖了逻辑回归、随机森林、支持向量机、神经网络等多个类别，最终选定了Lasso+ Partial Least Squares Cox（Lasso PLS Cox）组合模型，兼具特征筛选和生存预测的能力，能在保证预测准确率的同时，避免过拟合。模型的核心任务是基于 C4亚群的基因表达特征，预测患者的复发风险。训练完成后，模型在训练队列中的预测准确率指标（Concordance index，C-index）显著优于传统的临床指标。 图3 机器学习衍生的致命肿瘤轴预测前列腺癌症预后。（A）101个机器学习管道下使用前工作流程。（B）Lasso PLS Cox选择了具有风险/保护系数的预后基因。（C-F）生存曲线和时间依赖性ROC曲线。 (3) 可解释AI数据破解，“预测+解释”模式：传统的AI（如深度神经网络）能给出预测结果，但无法解释“为什么这么预测”，在临床应用中是一大障碍，医生需要知道预测的依据，才能信任并使用。而该研究中，引入了沙普利可加解释（SHapley Additive exPlanation，SHAP）算法，能计算每个基因对预测结果的贡献权重，明确指出哪些基因是预测复发风险的关键，结果显示，内源性抑制剂PCSK1N（proprotein convertase subtilisin/kexin type 1 inhibitor）为核心风险基因，通过SHAP值可视化发现PCSK1N的表达量越高，患者的复发风险越高。SHAP算法让AI模型不仅能给出答案，还能说明理由，为临床医生的决策提供了可信赖的依据，这也正是《实施意见》中强调的“AI技术可解释性”的核心要求。 图4 SHAP分析确定了风险预测的关键分子决定因素。（A）按平均绝对SHAP值进行特征排名。（B）SHAP值在患者中的分布。（C-D）说明个体特征对风险评分的累积贡献的决策图。（E）SHAP依赖图突出了重要基因之间的相互作用。（F）关键SHAP基因在高风险与低风险肿瘤中的表达。（G-H）高拷贝数变异地区PCSK1N的空间映射。（I）高PCSK1N表达者的总体生存率较低。 (4) 从模型到可用工具的临床转化：基于AI模型的预测结果，将C4亚群的风险特征与患者的年龄、Gleason评分、肿瘤分期等临床指标整合，构建了预后诺莫图作为临床工具，医生只需在图表上找到患者对应的各项指标，就能快速计算出1年、3年、5年的复发风险概率。更重要的是，它能有效区分高风险和低风险患者，为临床治疗方案的选择提供了明确指导。 5. 类器官模型：从AI预测到靶点功能的实证 在通过可解释AI锁定关键基因PCSK1N后，需要实验验证才能转化为临床可用的方案，确认抑制PCSK1N是否能真正增强癌细胞对标准治疗的敏感性。采用了类器官模型与动物模型相结合的策略，其中，类器官技术展现了其作为高效、高预测性临床前模型的独特优势，尤其是患者来源类器官（PDO），不仅保留了原肿瘤的细胞组成、空间结构和基因表达特征，还能模拟肿瘤与微环境的相互作用，其核心优势在于真实性和个体化，为精准验证靶点、筛选个体化治疗方案提供关键工具。研究团队针对PCSK1N靶点设计了三重类器官验证实验，所有类器官均来自CRPC患者的肿瘤样本（图5）： (1) 药敏实验：验证联合方案对耐药肿瘤的抑制效果 CRPC的核心临床痛点是对传统抗雄激素治疗（如恩杂鲁胺）产生耐药，因此类器官药敏实验直接聚焦“是否能恢复肿瘤对药物的敏感性”，将3例CRPC患者来源类器官均分为4组（对照组、单独用药组（恩杂鲁胺）、单独沉默PCSK1N 组、沉默 PCSK1N+恩杂鲁胺的联合组），核心结果为在前列腺癌症球体中，单独沉默PCSK1N组或单独用药组在10天内对球体大小的影响有限，而与任何单剂治疗相比，联合组导致球体直径显著缩小，证明PCSK1N是耐药关键靶点，抑制它能让耐药肿瘤重新对恩杂鲁胺敏感。 (2) 细胞功能验证：揭示PCSK1N 调控肿瘤恶性表型的机制 为了明确PCSK1N如何影响肿瘤细胞的功能，在类器官中开展了细胞层面的机制验证。沉默PCSK1N后，类器官中增殖细胞的比例下降，而联合恩杂鲁胺后更为显著，说明PCSK1N通过促进细胞增殖驱动肿瘤生长。通过检测类器官中的蛋白表达，发现沉默PCSK1N后，PI3K/AKT/S6信号通路的关键蛋白表达量下降，明确了PCSK1N调控肿瘤恶性表型的分子机制，通过激活 PI3K/AKT/S6 通路，增强肿瘤细胞的增殖、存活和侵袭能力。 (3) 个体化验证：体现类器官的精准医疗价值 由于类器官来自不同患者，其对治疗的反应存在个体化差异，这一特性也被用于验证方案的普适性。3例患者来源的类器官对联合方案均表现出显著响应，说明该方案适用于不同遗传背景的CRPC患者，且能反映个体化治疗效果。进一步分析发现，类器官中PCSK1N的初始表达量与联合方案的响应程度正相关，PCSK1N表达越高的类器官，对联合治疗的反应越明显，为后续临床筛选适用患者提供了依据。 (4) 动物模型体内真实环境验证 在类器官验证的基础上，开展了裸鼠异种移植实验，进一步佐证PCSK1N靶点的体内有效性以及安全性验证。结果发现，相比单组用药组，联合组较对照组肿瘤体积显著，且体内安全性良好，无潜在毒副作用。类器官实验确定有效，动物模型确定可行，形成从体外筛选到体内验证的完整证据链。 图5 PCSK1N从正常前列腺上调至CRPC，其抑制作用使类器官和异种移植物对恩杂鲁胺敏感。（A）PCSK1N在正常前列腺、激素敏感性前列腺癌症（HSPC）和CRPC组织中的代表性IHC染色。（B）三组PCSK1N染色的免疫反应评分。（C）正常、HSPC和CRPC组织中PCSK1N的蛋白质印迹分析。（D）对数核密度图，蛋白质印迹量化。（E）在所指示的治疗下，第0天和第10天的三维前列腺癌症球体的代表性图像。（F） 治疗10天后球体直径的量化。（G）异种移植物肿瘤的代表性照片。（H）肿瘤生长曲线显示在指定时间点测量的异种移植物体积。（I）每个治疗组牺牲时的最终肿瘤重量。 03 总结与展望 Summary and Outlook 该研究从临床问题出发，通过“转录组+XAI+类器官”的跨学科融合，利用多组学数据和XAI发现生物学规律，再通过类器官等先进实验模型进行验证，不仅破解了前列腺癌的致命异质性难题，更构建了从基础研究到临床应用的完整闭环，是“AI for Science”在生物医学领域的一次科学应用。在国家颁布的《“人工智能+制造”专项行动实施意见》背景下，该研究积极推进AI技术挖掘高性能生物元件、打造智能化平台、优化生物反应过程，AI从海量数据中“挖掘”出关键基因PCSK1N；构建的预后模型是“智能化预测平台”的雏形；结合利用类器官进行高通量药物敏感性测试。这也预示着在药物研发领域，“AI智能设计-类器官快速验证”的循环，具有极大地缩短新药研发周期，降低失败成本的优势。 未来随着AI大模型在生物制造领域的深度研究和应用，以及类器官等技术的不断成熟，我们有理由期待在癌症早期更准确识别高风险患者，实施强化治疗，避免过度治疗或治疗不足；AI驱动的靶点发现结合类器官药敏测试，形成新一代药物研发的“加速器”模式等等。在国家政策引领下，期待更多“AI+生物制造”的医疗创新的涌现，为全球癌症治疗提供精准医疗，通往更精准、更智能的医疗健康未来，真正惠及每一位患者。 扫描二维码可下载原文 大橡科技肿瘤类器官药物评价 大橡科技依托肿瘤类器官样本库，打造精准药物评价解决方案。高度还原肿瘤微环境与异质性，突破传统模型局限，可高效支持小分子、抗体药物、ADC、GTC 等候选药物的敏感性检测与耐药研究，助力药企加速筛选进程，降低研发成本与试错风险，同时为临床个体化用药赋能，推动肿瘤药物研发与精准医疗落地。 （详情请点击下方链接） 客户文章解读系列｜IF40.8的前列腺癌治疗突破研究！eRNA驱动铁死亡，联合疗法攻克去势抵抗性难题 客户文章解读系列｜Cancer Research从预测到增效：肿瘤类器官免疫模型助力免疫亚型分类系统创新 客户文章解读｜类器官模型验证TFE3重排肾细胞癌治疗新机制 珍芯严®全场景解决方案 你有思路，我来想！你出方案，我来做！ 以专业眼光洞察数据，让决策更加清晰！ 珍芯严®面向药企药物早期研发与高校、医院的基础科研，我们倾力打造类器官芯片全场景解决方案。凭借创新的类器官芯片技术，打破传统细胞与动物研究瓶颈，高效产出优质数据，从实验室到临床，我们与您并肩作战！ 客服电话/微信:18610798010 扫描二维码可联系我们 小红书 设计: Summer、Rebecca｜封面: Rebecca 求点赞 求分享 求喜欢

点击蓝字 关注我们 基于突变信息的靶向治疗的出现彻底改变了肿瘤内科学，在多种癌症中实现了持久的治疗响应。然而，这场基因组革命的益处并未均衡分布，其对胶质母细胞瘤、胰腺导管腺癌、卵巢癌等部分肿瘤疗效有限，基因改变与治疗响应的关联性也常不一致。如何跨越“基因预测”与“临床响应”的鸿沟、兼顾新药研发效率与个体化治疗精准度？功能精准肿瘤学给出了答案—以类器官等患者来源肿瘤材料为核心，通过体外药物筛选，实时识别个体化治疗靶点，实现“动物替代”与“肿瘤替身试药”双重价值。一方面，它为新药研发提供贴近人类肿瘤特征的高效筛选平台；另一方面，能直接测试患者肿瘤对药物的真实反应，为个体化治疗提供核心功能证据。这种直接测试肿瘤细胞的药物响应策略，有效规避纯基因组预测模型的缺陷，尤其适用于对当前靶向治疗表现出耐药性的恶性肿瘤。如今，这一前沿技术已成为肿瘤精准治疗领域极具吸引力的重要补充方法。 2025年，国际权威期刊《Cancer Treatment Reviews》（IF=10.5）发表了维也纳医科大学、格拉茨医科大学等多机构联合完成的重磅综述，系统梳理了以类器官为代表的患者来源肿瘤材料体外药物筛选核心技术、临床应用进展与行业挑战。这篇综述不仅是对功能精准肿瘤学领域的全面盘点，更向行业传递明确信号：类器官驱动的体外药物筛选正弥补基因组学局限，推动肿瘤治疗从“基因匹配”向“功能验证”升级。 01 研究亮点 Research Highlights 1. 策略革新破局：功能精准肿瘤学以直接测试肿瘤细胞药物响应为核心，有效规避纯基因组预测的缺陷，涵盖多种患者来源肿瘤模型，其中类器官凭借高保真特性，成为兼具可靠性与转化价值的核心选择。 2. 临床价值落地：患者来源肿瘤模型支撑功能精准肿瘤学深度落地临床，既为新药研发提供贴近真实肿瘤特征的筛选平台，又能为个体化治疗提供关键功能证据，成为基因靶向治疗的重要补充。 3. 理念迭代升级：突破纯基因组预测的局限，功能精准肿瘤学以类器官等模型为支撑，通过实时测试肿瘤药物响应，弥合 “基因预测” 与 “临床获益” 的鸿沟，推动肿瘤治疗从 “匹配基因” 向 “验证功能” 升级。 02 研究内容 Research Content 1. 核心技术：患者来源肿瘤模型的发展与特性 功能精准肿瘤学的核心理念是：从患者样本中分离出的肿瘤细胞可用于筛选有效治疗方案，弥合基因组预测与患者个体药物响应之间的差距。患者来源肿瘤模型是功能精准肿瘤学的核心，不同技术路径在复刻肿瘤特征、筛选效率等方面各有侧重，共同构成了覆盖不同临床需求的技术体系。图1展示了各类模型方法的概述，表1总结了这些模型的不同特征。 1.1 2D细胞培养：快速初筛的基础方案 2D细胞培养是最成熟的体外筛选模型，通过分离患者肿瘤组织获得细胞悬液，在平面培养环境中进行药物测试。其核心优势在于快速高效，周转时间仅5-10天，且成本低、可适配大规模药物库筛选，在血液系统恶性肿瘤中应用尤为广泛。临床数据显示，急性髓系白血病患者的2D细胞筛选阳性预测值达0.92，总体准确率0.85，能有效筛选出高活性治疗药物。但该模型存在明显局限，缺乏肿瘤三维结构、细胞间相互作用及肿瘤微环境组分（如基质细胞、免疫细胞），难以模拟体内耐药机制，长期培养还可能出现遗传漂移（在没有自然选择、突变、迁移等因素影响的情况下，某一基因在群体中出现的比例因随机抽样误差而发生的随机变化），导致预测精度下降，因此常与其他模型联合使用。 总体而言，尽管患者来源2D培养为个性化肿瘤学提供了快速、经济且可规模化的平台，但必须认识到其局限性，并通过整合建模方法加以解决。 1.2 球体/肿瘤细胞簇：平衡效率与保真度的优选方案 球体模型通过低吸附培养条件诱导肿瘤细胞自组装形成三维结构，无需复杂基质支撑，3-4周即可完成筛选。该模型兼顾了2D培养的高通量优势与三维结构的生物学保真度，能保留肿瘤干细胞特性及部分异质性，尤其适用于胶质母细胞瘤、乳腺癌、儿科肿瘤等时间敏感型临床场景。通过整合无血清培养、自动化操作等技术，球体模型的可重复性与筛选通量显著提升，结合空间转录组学还能解析肿瘤内异质性与克隆进化。在脑转移瘤研究中，该模型成功识别出JAK3、HER2等可靶向靶点，为筛选血脑屏障穿透药物提供了可靠工具。 然而，球体仍存在显著局限性。这些模型缺乏基质细胞（构成肿瘤微环境的重要成分，包括成纤维细胞、免疫细胞、血管内皮细胞等）与免疫细胞，形态大小易异质，给检测可重复性和数据解读带来挑战。药物在较大球体中的扩散可能不均匀，这会扭曲敏感性谱并误判治疗效果。此外，依赖整体代谢存活率检测（如基于 ATP 水平的检测）会进一步掩盖细胞类型特异性响应，并可能掩盖耐药亚克隆的存在。尽管如此，对于快速周转和高通量筛选而言，球体仍是一种极具价值且日益完善的选择。当与适当的方法学对照和补充谱分析工具（如二代测序NGS）结合使用时，它们能够在可行的时间范围内提供具有临床意义的见解。 1.3 类器官：高保真兼具可扩展的核心载体 类器官是当前最具临床转化价值的模型，由患者肿瘤组织在三维细胞外基质环境中培养形成，能高度复刻原发肿瘤的基因组特征、组织学结构及异质性。多项针对胃癌、胶质母细胞瘤、结直肠癌、肺癌、卵巢癌和胆道系统癌症等多种癌症类型的研究一致表明，类器官具有显著的临床转化潜力。类器官可长期培养并保留关键基因突变（如TP53、EGFR）与表观遗传特征，即使经过冷冻保存或多代传代，仍能维持与原发肿瘤的高度相似性。研究表明，它们在模拟不同适应症（包括胆道系统肿瘤等难以建模的癌症）的治疗耐药性、肿瘤进化和治疗疗效方面具有稳健性。 类器官系统还有一个显著优势是其在不同肿瘤类型中的建立成功率相对较高。我们对多种肿瘤类型（胃癌、结直肠癌以及胶质母细胞瘤）的汇总分析显示，根据肿瘤类型、样本质量和培养条件的不同，建立成功率稳定在 60%-90%。然而，这种表现并非在所有癌症中都一致。特别是在儿科肿瘤中，类器官的生成仍然具有挑战性，据报道其建立率显著较低，上述成功率标准并不适用。 类器官系统还具有延展性，已有多个平台在传统类器官格式的基础上进行了扩展，以提升其可扩展性和适用性。例如，微类球体和整合二维与三维模型的双平台系统，实现了高通量或快速药物筛选，同时保留了模拟治疗响应所必需的功能异质性和基质成分。研究人员通过多种互补功能平台（包括二维细胞培养、三维类器官系统和体内模型）对不同类型的患者肿瘤样本进行了评估，以在不同生物学背景下评估药物敏感性。优先选择在二维和三维模型中表现出一致响应的治疗候选药物，利用跨模型一致性提高临床相关性的可信度，并指导个体化治疗选择。 在临床应用中，越来越多的证据表明类器官的体外药物响应与真实世界的临床结局相关联。在结直肠癌中，类器官对氟尿嘧啶、奥沙利铂和伊立替康等标准化疗的敏感性预测准确率高达约80%，并有助于识别从这些方案中获益有限的患者。同样，胶质母细胞瘤和胃癌类器官已被用于预测患者对铂类药物和靶向治疗的响应，即使在复发或治疗耐药的情况下也能提供有价值。在各项研究中，类器官在回顾性分析中始终能够以高特异性区分应答者和无应答者；然而，仍缺乏前瞻性随机试验的验证。 尽管类器官模型为药物筛选提供了高保真度和可扩展性的平台，但在将其整合到临床应用中时，必须考虑培养成功率、时间要求以及微环境因素的整合等问题。其中，患者来源类器官（PDOs）的建立时间线仍然是其作为肿瘤学临床决策基础的主要障碍，尤其是在具有侵袭性生物学行为的癌症（如高级别胶质瘤或转移性结直肠癌）中。尽管药物敏感性测试本身相对较快，类器官建立后通常可在1-2周内完成，但前期培养和扩增过程通常要慢得多。例如，在胶质母细胞瘤模型中，类器官需要长达两个月的时间和三次传代才能启动药物测试。对于结直肠癌和胃癌，更成熟的类器官流程能够在 4-7 周内完成完整的药物筛选，这一时间框架尽管较慢，但可能仍与某些临床治疗窗口相兼容。此外，标准类器官方案通常缺乏免疫和基质成分，而这些成分对于预测免疫治疗或微环境调节治疗的响应至关重要。类器官技术和分析方法的持续创新正在解决这些障碍，扩大功能精准肿瘤学的应用范围和影响力。 1.4 先进3D与体内模拟模型：极致复刻的高阶方案 为了更好地复刻人类肿瘤及其微环境的复杂性，近期研究着重于开发能够实现生理相关药物响应评估的先进三维模型和体内系统。多项研究的共同主题包括整合患者来源材料、仿生支架和实时成像技术，以提高临床前建模的保真度。 已设计出多种三维培养系统来模拟肿瘤的关键特征，如缺氧、血管生成和侵袭行为。这些系统包括器官型脑切片培养、胶质母细胞瘤芯片技术以及干细胞样细胞衍生的肿瘤模型，所有这些模型在捕捉肿瘤异质性和预测治疗结局方面，都比传统二维系统更可靠。这些模型始终支持对肿瘤行为和治疗响应的纵向追踪，为个性化药物测试提供了可扩展的方法，尤其适用于儿科肿瘤或低突变肿瘤等具有挑战性的场景。同样，生物打印和脑仿生基质已被用于制造能够复刻胶质母细胞瘤等侵袭性癌症关键病理特征的平台，从而能够对放化疗和联合治疗方案进行个体化测试。这些系统中空间微环境信号（如氧梯度和细胞外基质组成）的整合，已被证明能够重现耐药生态位并预测患者特异性治疗响应，进一步弥合了体外测试与临床应用之间的差距。 1.5 药物镜检法:免疫包容性模型与单细胞读数 功能精准医疗的最新进展越来越多地整合了免疫包容性共培养系统和单细胞成像读数，为肿瘤行为和药物响应提供了更精细的见解。多项研究聚焦于药物镜检法的应用，这是一种高内涵成像方法，能够在包含肿瘤细胞和其他（如免疫）细胞的短期培养物中进行体外药物测试。通过区分恶性和非恶性群体，并在单细胞水平上量化细胞死亡，这种方法能够提供药物作用的精细视图，包括对免疫调节的影响。 在血液系统和实体恶性肿瘤中，药物镜检法已被证明能够支持具有临床意义的决策。这些研究表明，功能响应与患者特异性表型和免疫谱相一致，能够识别耐药机制并指导个体化治疗，这些治疗与改善的结局（包括延长的无事件生存期）相关联。该方法基于肿瘤内在特征和微环境特征进行治疗分层的能力，凸显了其临床相关性。 为了进一步扩展免疫包容性功能谱分析的范围，近期研究证明了将类似流程应用于恶性胸腔积液的可行性。在此，高通量分子和表型检测相结合，以保留转录组保真度并识别患者特异性靶点，即使是在液体来源的样本中也是如此。这些研究强调了整合功能响应与组学数据以揭示耐药机制和潜在新靶点的价值 。 尽管前景广阔，但药物镜检法的实施仍然耗费资源。其挑战包括对新鲜、有活力样本的依赖、复杂的成像基础设施以及计算流程，且典型周转时间超过 10 天。尽管如此，现有证据支持其在不同癌症类型和样本来源中的适应性，以及其在具有临床意义的时间范围内弥合分子特征与表型药物敏感性之间差距的潜力。 图1 (A) 患者来源模型药物筛选的流程示意图；(B) 按肿瘤适应症分类的相关研究文献汇总。 表 1 常用的FPO模型系统 2. 临床应用：多肿瘤类型的转化落地 功能精准肿瘤学的多功能性体现在其在多种肿瘤类型中的应用，每种肿瘤都面临独特的生物学和临床挑战。尽管胶质母细胞瘤因其对基因组驱动治疗的耐药性而成为许多概念验证研究的焦点，但功能精准肿瘤学在结直肠癌、胃癌、胆道系统癌症、肺癌和儿科癌症中也取得了显著进展（图 1B）。表2汇总了最近的48项研究为利用患者来源肿瘤模型进行体外药物筛选指导治疗提供了有力支持。患者来源肿瘤体外筛选正逐步从实验室走向临床实践，相关研究覆盖广泛肿瘤适应症，且接受筛选指导治疗建议的患者数量持续增长（图 2）。 2.1 血液系统恶性肿瘤：功能精准的先行者 功能精准肿瘤学的最新进展已在复发/难治性血液系统恶性肿瘤中显示出显著的临床获益。血液系统恶性肿瘤无需复杂三维微环境模拟，成为体外筛选的主战场。在多项涉及复发或难治性血液系统恶性肿瘤的研究中，39%-57%的入组患者接受了功能谱分析指导的治疗，且大多数接受治疗的患者取得了改善的结局。约54%接受匹配治疗的患者，其无进展生存期（PFS）较之前的治疗方案至少提升了1.3倍，40%的应答者表现出超常响应（PFS>基线的3倍）。体外检测结果被证明对临床响应具有高度预测价值。某平台对髓系肿瘤的筛选阳性预测值达0.92，总体准确率0.85，与医生选择的替代方案相比，使用体外高疗效评分选择的治疗方法与显著更高的缓解率和更长的生存期相关联。目前，目前多项随机临床试验正在对比功能精准筛选与基因组分析的临床价值，初步数据显示功能筛选周转时间更具优势，能为患者争取宝贵治疗窗口。 2.2 胶质母细胞瘤：难治肿瘤的破局者 胶质母细胞瘤基因组异质性强、治疗响应差，传统治疗中位生存期不足12个月。体外筛选通过直接测试患者肿瘤组织药物敏感性，为这类患者提供了新的治疗方向。为了解决传统分子分层的局限性，已开发出多个能够在体外模拟胶质母细胞瘤同时保留关键微环境和结构特征的平台。一个显著的例子是四维（4D）生物打印阵列系统的开发，该系统能够培养患者来源的胶质母细胞瘤球体。通过维持组织架构并实现包括组织学、增殖和存活率在内的多参数读数，该平台能够比单纯的整体检测更细致地评估药物响应。在组织保真度方面，GliExP平台利用来自18名患者的新鲜切除的胶质母细胞瘤组织，对35种化合物进行了高通量药物筛选。 将体外药物敏感性与患者结局相关联的大规模研究也在进行中。在一项针对66名新诊断胶质母细胞瘤患者的研究中，通过短期二维培养系统测量的替莫唑胺敏感性与无进展生存期和总生存期均显著相关。相关随机对照试验中，78例复发胶质母细胞瘤患者接受肿瘤干细胞筛选指导治疗，中位生存期达12.5个月，显著优于医生选择组；有研究者建立的类器官平台，能在两周内为3/4的复发患者找到有效治疗方案。此外，通过球体模型筛选，研究人员还发现奥马西他辛等可穿透血脑屏障的药物，为胶质母细胞瘤药物重定位提供了依据。 2.3 结直肠癌：类器官技术的示范场 结直肠癌的类器官建立成功率高、标准化程度高，成为体外筛选的标杆领域。研究显示，类器官对标准化疗的敏感性预测能有效区分应答者与无应答者，避免无效治疗。来自一项涉及转移性结直肠癌患者的队列研究，该研究发现类器官响应谱与实际临床进展高度一致，尤其是在从肝和肺转移灶取样时。该研究开发了一种高内涵成像检测方法，能够准确区分结直肠癌PDOs中的细胞抑制效应和细胞毒性效应。通过对414种化合物进行药物重定位筛选，作者确定微管靶向药物（尤其是长春瑞滨）是与EGFR/MEK抑制联合使用的最有效伙伴。这种联合治疗在超过20个PDOs模型中，将原本的细胞抑制响应转化为显著的凋亡，无论RAS/BRAF状态或肿瘤分期如何，并且在小鼠异种移植物中显示出强大的肿瘤抑制活性。这些发现为在转移性RAS突变结直肠癌中进行长春瑞滨与MAPK通路抑制剂联合治疗的临床测试提供了强有力的临床前依据。 在一项纳入104例转移性结直肠癌患者的研究中，类器官筛选指导治疗的准确率达85%，7周内即可完成从活检到药物推荐的全流程。通过药物重定位筛选，研究人员还发现微管靶向药物与EGFR/MEK抑制剂联合使用，可有效克服RAS突变结直肠癌的耐药性，为晚期患者提供了新的联合治疗方案。 2.4 其他肿瘤类型的应用拓展 在胃癌中，78%的类器官建立成功率与91.7%的临床响应一致性，为晚期患者提供了精准治疗依据；胆道肿瘤中，61个类器官组成的生物库成功为13名患者提供治疗指导，92.3%的预测结果与临床反应匹配。儿科肿瘤方面，在复发/难治性儿科肿瘤研究中，83%接受筛选指导治疗的患者无进展生存期延长。肺癌领域，类器官与2D细胞模型均能有效预测靶向治疗响应，EGFR/ALK阳性患者中，体外筛选敏感者的无进展生存期显著长于不敏感者（11.8个月vs 3.4个月）。儿科肿瘤方面，近期的研究表明，在多种儿科恶性肿瘤中，功能精准肿瘤学的可行性和早期临床实用性正在不断提升。 图2 既往研究与当前研究中接受药物筛选指导治疗建议的患者数量。 表2 近期利用患者来源肿瘤模型 进行体外药物筛选指导治疗的研究汇总 03 行业挑战与未来展望 Industry Challenges and Future Outlook 尽管以类器官为核心的患者来源肿瘤体外药物筛选已取得显著进展，但要成为肿瘤治疗标准手段，仍需攻克三大核心挑战： 技术标准化不足是当前主要瓶颈，不同实验室的组织处理流程、类器官培养条件、药物库组成存在显著差异，导致筛选结果可比性差。未来需建立统一规范，包括标准化组织处理、明确药物浓度梯度、统一疗效判定标准及质量控制体系。 周转时间与临床需求的“时差”同样亟待解决，传统类器官培养的8-10周周期难以适配快速进展肿瘤，需通过自动化培养、双平台策略（2D快速筛选联合3D验证）等技术革新，将周转时间缩短至2-3周。 临床验证与监管合规也是关键门槛，目前证据多来自回顾性研究，缺乏大规模随机对照试验证实其因果关联性获益。需通过前瞻性试验积累数据，同时满足相关法规对诊断工具的严格要求。 未来，技术将向“多维度整合”升级：在类器官中加入免疫、基质及血管内皮细胞，构建免疫包容性模型；结合多组学数据挖掘药物响应标志物，实现“功能+分子”双重精准；通过材料革新与自动化设备降低成本，拓展至胰腺癌、卵巢癌等难治肿瘤及罕见病领域。随着标准化、效率与临床验证的突破，类器官引领的体外药物筛选将推动肿瘤治疗从“基因匹配”全面升级为“功能验证”，让精准医疗真正落地临床。 扫描二维码可下载原文 类器官芯片药物敏感性检测 大橡科技基于患者来源的样本开发的类器官芯片药物敏感性检测技术——安可芯® 可针对化疗药物、靶向药物、免疫药物、内分泌药物及ADC药物等多种药物开展敏感性检测，整体检测可在2-3周内完成。与其他的体外药敏检测技术相比，基于类器官芯片技术的安可芯® 在时效性、结果复现性、标准化、模型构建成功率、检测通量、操作难易度以及临床相关性都具有极大的优势。 大橡科技在多年类器官芯片技术沉淀的基础上，进一步开发了基于患者来源的类器官芯片靶向药物联合免疫药物敏感性检测技术——安可芯®（靶免联合版）。该技术利用患者肿瘤组织，在类器官芯片中构建高仿生肿瘤免疫微环境模型，并从多个维度综合评价肿瘤体外模型对靶免联合方案的响应。这项技术具有高仿生、高通量，与临床一致性强的特点，可为患者在临床上带来更多获益！ （详情请点击下方链接） 类器官靶免联合药敏检测：助力肿瘤精准治疗！ 2025年以前的类器官专家共识（详情请点击下方链接） 6共识+1指南！汇总类器官相关共识与指南 2025年新增类器官专家共识（详情请点击下方链接） 收藏！2025新增类器官权威应用专家共识（附pdf原文） 扫描二维码可联系我们 小红书 设计: Summer、Rebecca｜封面: Rebecca 求点赞 求分享 求喜欢