Belenos Biosciences Inc

一场中国自免市场的“诺曼底登陆”正在上演。康诺亚司普奇拜单抗半年内连攻特应性皮炎、慢性鼻窦炎伴鼻息肉、季节性过敏性鼻炎三城，将国产首个、全球首个等里程碑尽收囊中，成为最引人瞩目的国产自免“领航员”之一。而如今，康诺亚又通过多元化技术平台布局，将治疗领域扩展至更广泛的慢性病治疗蓝海，构筑兼具广度和厚度的管线梯队，让其未来价值更具韧性和想象力。 多年来，相比全球自免药物的火爆，国产自免创新药一直较为沉寂。 不过这一僵局在2024年被打破，国内接连获批多款重磅国产自免创新药——国产首个IL-4Rα抗体药物司普奇拜单抗，还有并列首款国产IL-17A单抗和JAK1抑制剂药物。由此，2024年也被视为中国自免市场拐点之年。 如今，这些重磅药物正共同面临商业化的终极考验，其市场表现将决定中国自免创新药能否真正崛起。 背后的市场空间极具想象力。据Frost&Sullivan数据，2022年全球自免市场规模已达1323亿美元，占肿瘤药物市场的64.5%，稳居第二大治疗领域；至2030年，这一数字将突破1767亿美元。然而在中国，反差极为悬殊：2022年国内自免市场规模仅29亿美元，不足同期肿瘤市场（347亿美元）的8%，犹如一片尚未开发的“冻土带”。 更何况，在2024年全球药物销售额Top10榜单中，三款百亿美元级“超级重磅”自免药挺进全球药品销售额TOP10，包括赛诺菲/再生元的度普利尤单抗，艾伯维/BI的利生奇珠单抗，以及强生的乌司奴单抗，超过肿瘤所占席位。 这一切，都让市场对国产自免药的商业化进程寄予厚望。 在这场中国药企集体冲击自免高地的首轮冲锋中，康诺亚的司普奇拜单抗格外抢眼。作为国产首个、全球第二上市的IL-4Rα抗体药物，它直接对标年销破百亿美元的“自免新药王”度普利尤单抗，更在短短数月内连续斩获三大关键适应症，并率先攻克度普利尤单抗尚未拿下的鼻科治疗领域，成为国内过敏性疾病市场领导者。 8月26日，康诺亚交出了首份商业化阶段中报，这份报告成为外界观察其产品商业化动态的重要窗口：2025年上半年公司总收入创历史新高，约5亿元，同比增长超800%，创收能力显然快速提升。其中核心产品司普奇拜单抗销售净额约1.7亿元；另上半年对外合作收入约3.3亿人民币，主要来源于CM313、CM355及CM336项目对外授权收入。截至2025年6月30日，康诺亚现金储备(包括银行短期理财)28亿人民币。 外界之所以格外关注司普奇拜单抗成绩单，背后核心在于：这不仅关乎康诺亚自身价值的重估，更是中国创新药企能否在巨头林立的全球自免蓝海中成功“航海”的关键试金石。 01 国产自免领航员的拐点之年 在抗IL-4Rα单抗领域，赛诺菲度普利尤单抗珠玉在前，2024年已经实现了超百亿美元的销售收入，一举超过老药王修美乐，跃升为自免新王。由此，IL-4Rα单抗又在一众靶点中备受产业关注。 而康诺亚研发的司普奇拜单抗，在靶点选择上与赛诺菲度普利尤单抗直接对标，成为国产首款获批上市的靶向IL-4Rα抗体药物。 从2016年10月立项，到2019年7月首次IND获批并启动I期试验，再到2024年9月上市，该产品从立项到上市耗时8年，临床研发基础扎实。更令人惊叹的是，它在半年内斩获三大适应症。 •2024年9月，司普奇拜单抗获批用于成人中重度特应性皮炎，填补了国产特应性皮炎生物制剂的空白，成为国产首款、全球第二款上市的IL-4Rα药物； •2024年12月，获批慢性鼻窦炎伴鼻息肉适应症，系国内首款针对鼻科领域的生物制剂； •2025年1月，获批季节性过敏性鼻炎适应症，成为全球首个针对该病症的IL-4Rα生物制剂。 显然，司普奇拜单抗获批的三个适应症，要么是国产首个，要么是全球首个，这都是研发硬实力的关键体现。但相较度普利尤单抗，司普奇拜单抗有何研发差异化优势？ 进一步观察可见，一方面，司普奇拜单抗首个获批适应症锁定成人中重度特应性皮炎，与度普利尤单抗上市初期的首个适应症保持一致，填补了国产特应性皮炎生物制剂的空白，同时以更具创新性的“空间表位”的靶点结合方式，实现了疗效升级；另一方面，通过差异化研发，一举攻下慢性鼻窦炎伴鼻息肉（国内首款）和季节性过敏性鼻炎（全球首款）这两大度普利尤单抗尚未涉足、却蕴含巨大潜力的鼻科治疗新领域。 8月18日，康诺亚司普奇拜单抗再次取得重要成果。国际顶级期刊《美国医学会杂志》（JAMA）刊发了一项突破性研究成果——司普奇拜单抗治疗严重未控制的慢性鼻窦炎伴鼻息肉（CRSwNP）Ⅲ期临床研究（CROWNS-2）结果。同日，JAMA还配发专题社论，力荐司普奇拜单抗改写慢性鼻窦炎治疗格局。 这是中国鼻科领域创新药研究首次登顶JAMA，表明由国内自主研发、我国科学家牵头开展的生物制剂治疗难治性慢性鼻窦炎伴鼻息肉研究获国际学术界高度认可，为该疾病治疗提供了全新的“中国方案”。 由此，康诺亚司普奇拜单抗的未来商业化空间，变得更具想象力。 从行业普遍认知来看，创新药商业化核心竞争力的构建，与“研发及上市进度差” 密切相关，产品上市节奏的把控对商业化成果具有重要影响。 好在，康诺亚通过精准的立项与执行力，在IL-4Rα赛道形成了显著的时间壁垒。梳理一众在研药企进度，其他国产IL-4Rα药物最快需2025年底才提交NDA，获批时间或延至2026-2027年；尤其在鼻科领域，赛诺菲、智翔金泰等企业的同类药物仍处于三期临床——这意味着，司普奇拜单抗在鼻科适应症上拥有2-3年独家窗口期。 司普奇拜单抗的上市，标志着康诺亚正式与全球巨头赛诺菲在国内短兵相接。面对先行者建立的生态壁垒，两大关键命题亟待破解：如何延长先发优势窗口期？又如何开辟差异化路径实现突围？ 02 自主商业化突围战打响 作为自免赛道的国产代表企业，闯过了研发、审批关后，接下来商业化能力将是对康诺亚的重要考验——能否凭借这款对标全球自免药王的产品迅速实现自我造血、发挥更大价值，正是目前市场关注的核心。 先看市场基本面，目前几乎提供了确定性支撑。 度普利尤单抗的销售表现，已印证IL-4Rα靶点的市场潜力。一组业内数据显示，该药在华销售额2023年突破30亿元，2024年飙升至近50亿元，既印证中国自免需求井喷，更为国产替代划定明确参照系。 而作为国产首款获批的IL-4Rα抗体，对司普奇拜单抗而言，核心机会集中在两点：一是国产替代优势，要知道国内自免生物制剂长期依赖进口，司普奇拜单抗在定价、可及性上更具竞争力；二是市场空间拓展，除成人中重度特应性皮炎外，它率先覆盖度普利尤单抗未获批的鼻科适应症，进一步打开增量市场。 目前，它选择自建商业化团队和生产基地，其商业化团队超360人，覆盖30个省，240余个城市，超1400家医院。而且康诺亚有着较为突出的差异化市场策略，将战略重心延展至鼻科领域，发挥独家适应症的优势。这一策略精准规避与赛诺菲的正面消耗战，转而以临床痛点为导向：慢性鼻窦炎适应症直指手术复发率高、缺有效药物的困境；季节性过敏性鼻炎则填补全球生物治疗空白，给传统治疗无效的中重度患者提供一种新治疗方式。若当初仅聚焦成人中重度特应性皮炎，需直接面对度普利尤单抗已完成的市场教育与患者认知，分羹难度显著更高。 更何况，作为国内进度第二的IL-4Rα药物，司普奇拜单抗无需从零做市场教育，可直接承接度普利尤单抗培育的“生物制剂治疗自免疾病”认知；与此同时，一定时间内甩开追随者。 尽管司普奇拜单抗尚未走完完整的“商业化元年”，但2025年中报已释放积极信号：报告期内该药销售净额近1.7亿元，且实现完全自主生产，为后续医保谈判、成本控制奠定基础，初步验证了康诺亚的自主商业化能力。 从长期预期来看，市场与企业对司普奇拜单抗的增长均持乐观态度。招商证券认为，凭借三大适应症，该药到2030年在中国销售额有望接近50亿元。另外，司普奇拜单抗将在2025年底面临医保谈判，若成功纳入医保，有望快速提升患者可及性、扩大销量。 而今，康诺亚正凭借司普奇拜单抗这一超级单品与深厚管线储备，在全球自免巨浪翻涌、中国自免蓝海洞开的2025年，迎来其奠定领先优势的关键之年。 在自免疾病治疗领域，康诺亚还留有“后手”。康诺亚下一代自免拳头产品——CM512（TSLP×IL-13双抗），可视为司普奇拜单抗的“二代升级款”。CM512的核心优势在于“双靶点协同”——同时靶向TSLP（炎症上游启动因子）与IL-13（炎症下游效应因子），既能从源头抑制炎症级联反应，又能直接阻断病理症状，比单靶点药物更适合复杂2型炎症疾病。 目前临床进展已显现差异化优势：健康受试者I期研究已完成，安全性与耐受性良好，且人体半衰期约70天（远超同类药物），未来有望实现“每3-6个月给药一次”的长效方案；中重度特应性皮炎、慢性鼻窦炎伴鼻息肉、中重度哮喘的II期临床均已启动入组，海外权益合作方Belenos也已推进美国哮喘I期临床，全球化布局同步展开。 简而言之，康诺亚目前发展已进入高效“正向循环”轨道：核心技术日趋成熟，推动研发管线加速迭代，结合效率优势，大幅缩短从研发到临床转化的周期；同时，商业化产品矩阵持续扩展，规模效应不断释放，盈利能力显著提升。尤为关键的是，利润增长强化了企业自主造血能力，进而反哺研发。这一循环机制持续加速，正推动企业价值飞轮高速运转，为投资者带来持续增长的回报预期。 03 超越抗体研发，向多元化技术平台自我革新  在创新药行业，管线梯队是企业穿越周期的核心资产，而“自我革新”则是管线持续领先的底层逻辑。 成立不到十年，康诺亚凭借强大的研发团队和高效的立项策略，便跻身国产创新药第一梯队，一手自免，一手肿瘤，在两大领域均争得一席之地。而如今的康诺亚，更通过持续的革新迭代，超越了抗体研发，建立起更多元化的技术平台，适应症也从自免和肿瘤，延伸至更广泛的慢性病治疗蓝海。 康诺亚重点打造了寡核苷酸平台，不仅在化学修饰、序列设计、IP等多个维度，建立了成熟的肝脏靶向递送寡核苷酸体系，更创新性布局了靶向多个肝外组织递送寡核苷酸技术，构筑了稳固的技术壁垒。利用该平台，康诺亚正在针对肥胖、肌肉流失、中枢神经系统疾病（CNS)等慢性疾病快速推进药物开发，不断推出差异化分子，围绕大适应症丰富管线储备。成都总部的寡核苷酸GMP中试车间已落地，为后续产业化铺路——这些布局，确保其在“下一代技术浪潮”中持续立于潮头。 目前，其首款寡核苷酸产品即将申报IND，更有多款产品在临床前取得积极进展，基于寡核苷酸平台的研发成果或将成为下一阶段看点。 康诺亚还在迭代进化已有的抗体、新型抗体偶联药物（ADC）平台，通过优化靶点组合、抗体长效化设计、创新的AOC平台，布局炎症性肠病、偏头痛、肥胖等适应症。 其ADC平台的成功性已经验证，平台具备开发由不同机制的新型载荷、创新连接子、可控的偶连工艺及各种新型抗体组成的下一代ADC的复合型能力。同时，其还具备自主GMP生产能力，以更好满足ADC研发及临床研究的快速选代需求，提高临床效率。 在ADC研究成果上，外界并不陌生的是它进度最快的一款CLDN18.2 ADC CMG901，曾在2023年与阿斯利康达成约12亿美元全球独家授权合作，加速全球进度。 要知道，目前全球尚无CLDN18.2靶向ADC上市，CMG901的临床进度算是全球领先，国际已进入III期，目前胃癌III期研究入组接近完成，全球先发优势显著。 目前，在合作伙伴阿斯利康的推进下，CMG901快速开展了多个国际多中心期研究，囊括了一线胃癌、一线胰腺癌、后线胃癌及后线胆道癌。其中，2L+胃癌的全球注册性临床预计将于2026下半年读出PFS数据，并有望申报BLA；1L胃癌的三期注册性临床，亦有望在未来1-2个季度内启动。 康诺亚并未跟风拥挤靶点，其首款完全自主研发的CDH17 ADC产品CM518D1，也非常值得一提。2025年3月，CM518D1获监管批准开展多中心、开放性 I/II 期临床试验（针对晚期实体瘤患者）。从靶点特性与药物优势来看，CDH17在结直肠癌、胃癌、胰腺癌等多种实体瘤中呈高表达，为CM518D1提供了广泛的潜在治疗场景；该药物通过靶向CDH17实现肿瘤细胞杀伤，据公开信息显示，其在临床前研究中已体现出抑瘤效果佳、安全窗口大等潜在优势。截止2025年8月，临床结果显示CM518D1安全可耐受，初步显示临床疗效；另在2025年7月还获得FDA临床批件。 Novel T Cell Engager（nTCE）是另一个持续进行技术迭代的平台。康诺亚在自身双特异性抗体平台的基础上，开发出强效、特异性CD3靶向的nTCE，优化了TCE与T细胞等结合，FC去功能化进一步增强安全性。nTCE不仅实现深入清除靶细胞，同时有效减少细胞因子的释放。也正因此，nTCE具有显著的差异化优势，实现了疗效和毒性的平衡。 基于该平台，康诺亚已经推出了多款具有BIC潜力的双抗。BCMA x CD3双抗CM336，其治疗自身免疫性溶血性贫血的临床研究结果于今年6月发表于《New England Journal of Medicine》（新英格兰医学杂志，IF=96.3），首次报道了在接受自体CD19 CAR T细胞治疗后再次复发的多线治疗失败的AIHA患者，通过靶向BCMA的双特异T细胞衔接器二次挽救治疗成功。 CM336已在多发性骨髓瘤（MM）领域显露BIC潜质，总体有效率ORR高达95%，疾病完全缓解率（≥CR）超过75%。此外，行业观点认为，该药物或可通过清除分泌致病抗体的浆细胞，成为自身免疫性疾病治疗领域的潜在新型选择。 同时，康诺亚管线中的CM355 (CD20 x CD3双抗)、CM350 (GPC3 x CD3双抗)等已进入临床阶段的管线也展现出了BIC的潜力。平台的价值不断被验证，让康诺亚在双抗领域的研究成果呈现加速裂变趋势，再度展现出引领行业的实力。 十年的自主研发探索，康诺亚已打造多元化技术平台矩阵。据财报透露，未来12个月内，康诺亚还将申报AOC、ADC、多抗等新分子IND，进一步丰富管线类型。 从自免赛道的“国产IL-4Rα第一”，到ADC赛道的“全球CLDN18.2第一”，再到多个具有BIC潜力的双抗产品，康诺亚的“自我革新”从未停留在产品本身，而是在技术平台迭代层面，并持续升维“战略-研发-商业化”的全链条能力。其核心逻辑可概括为：以前瞻性立项选对方向，以多元化技术平台发现潜力分子，以扎实研发落地领先性，以务实节奏穿越周期。 回过头看，在这场自免赛道的激烈角逐中，仔细审视这家创立尚不足十年的中国创新药企康诺亚，你会发现它低调且务实，却极具战略前瞻性，展现出了一种独特的“长期主义者”特质：不盲目追逐热点、不畏试错、敢于筛选和舍弃，并通过持续的新平台开发、系统化风控机制，将资源集中用于最具潜力的管线。正是这种战略定力，使康诺亚在过敏等慢性病核心赛道构建起了差异化的产品矩阵，并一步步拓展适应症广度和厚度，将技术领先转化为商业化成果。 如今，这位低调的国内过敏性疾病市场领导者，正以扎实的多样化平台、沉淀多年的研发底蕴与成功的创新药研发上市经验悄然突围，走出更具标杆意义的路径，成为中国创新药生态中一个值得关注的长期样本。 一审| 黄佳 二审| 李芳晨 三审| 李静芝

根据中国国家药监局药品审评中心（CDE）官网以及公开资料梳理，本周（8月18日~8月23日），有15款1类创新药首次在中国获得临床试验默示许可（IND）。这些产品涵盖小分子、RNA药物、抗体、细胞疗法等类型。 信达生物：IBI3032 作用机制：口服小分子GLP-1R激动剂 适应症：成人超重或肥胖患者的长期体重控制 信达生物申报的1类新药IBI3032获得临床试验默示许可，拟用于成人超重或肥胖患者的长期体重控制。这是信达生物研发的创新口服小分子GLP-1R激动剂，已经于今年8月初在美国获批IND。该产品通过高效特异性靶向激活GLP-1R，引发级联信号转导，从而延缓胃排空、抑制食欲、促进胰岛素分泌，最终达到治疗肥胖、2型糖尿病等胰岛素相关代谢疾病的目的。 百时美施贵宝：BMS-986504片 作用机制：PRMT5抑制剂 适应症：MTAP缺失的实体瘤和NSCLC 百时美施贵宝申报的BMS-986504片获批临床，拟开发治疗：纯合子MTAP缺失的晚期实体瘤；既往治疗进展后的MTAP纯合缺失的晚期或转移性非小细胞肺癌（NSCLC）患者。公开资料显示，这是一款PRMT5抑制剂非降解型分子胶新药，可选择性结合PRMT5-MTA复合物，这是MTAP缺失型癌细胞中的合成致死靶点，同时不影响MTAP野生型细胞。百时美施贵宝此前通过48亿美元收购Mirati Therapeutics公司获得这款PRMT5抑制剂（又称MRTX1719）。 阿斯利康（AstraZeneca）：AZD6793 作用机制：小分子IRAK4抑制剂 适应症：慢性阻塞性肺疾病 阿斯利康1类新药AZD6793获批临床，拟开发治疗慢性阻塞性肺疾病。公开资料显示，这是一款小分子IRAK4抑制剂，在国际范围内处于2期临床研究阶段。IRAK4是一种支架激酶，处于先天性免疫反应与适应性免疫反应的交汇点，研究表明其是Toll样受体（TLRs）和IL-1受体介导的炎症发生中的关键性蛋白。IL-1和toll样受体在针对病原体入侵免疫反应中扮演着关键角色。这些信号通路的异常是多种炎症性疾病的潜在机制。 复旦张江：注射用FZ-P001钠 作用机制：创新型光敏剂 适应症：术中识别卵巢癌恶性病变 复旦张江申报的1类新药注射用FZ-P001钠获批临床，拟用于成年卵巢癌患者，作为术中识别恶性病变的辅助手段。根据复旦张江新闻稿介绍，这是该公司自主研发的化学药品1类新化合物，是一种创新型光敏剂，其活性成分为叶酸受体靶向小分子与花菁类光敏剂偶联而成的分子，可靶向叶酸受体α（FRα）高表达的恶性肿瘤组织并在近红外区间荧光显影。复旦张江计划使用该药物开发术中荧光指引技术，指示肿瘤恶性病变组织残留与切缘状态，旨在提高相关实体瘤（如卵巢癌、肺癌等）手术切除效果，为肿瘤外科的精准导航手术提供了兼具分子靶向特异性和多维生物感知的创新解决方案。 杰库生物、杰科生物：JLM019注射液 作用机制：CD80/PD-1双靶向Fc融合蛋白 适应症：晚期恶性肿瘤 杰库生物联合杰科生物研发的1类新药JLM019注射液获批临床，拟开发治疗晚期实体瘤。公开资料显示，这是一款创新的CD80/PD-1双靶向Fc融合蛋白产品，同时具有阻断免疫抑制和激活免疫刺激功能。JLM019注射液具有广谱抗肿瘤特性，在多种实体瘤模型中均表现出显著的抗肿瘤活性。 圆因生物：TI-0093注射液 作用机制：环状RNA药物 适应症：HPV16阳性的晚期复发或转移性实体瘤 圆因生物申报的1类新药TI-0093注射液获批临床，拟用于治疗HPV16阳性的晚期复发或转移性实体瘤。公开资料显示，这是圆因生物自主研发的环状RNA（circRNA）药物，为治疗性肿瘤疫苗。圆因生物即将启动一项治疗 HPV16 阳性的晚期复发或转移性实体瘤的1期临床研究。该产品采用全新的脂质纳米颗粒（LNP）递送系统，包裹编码经突变和免疫增强修饰的 HPV16 E7 和 E6 抗原的环状 RNA 实现高效递送。通过肌肉注射的给药方式，LNP 载体将环状 RNA 顺利送达胞内后，能够精准编码经免疫优化设计的抗原，极大地提升抗原呈递效率，迅速启动并高效扩增抗原特异性 CD8+T 细胞，同时实现肿瘤局部活跃的免疫浸润，形成强大的 “免疫包围圈”，最终介导进展期 HPV16 阳性肿瘤的完全缓解和持久疗效，展现出高效且特异性的免疫调节和抗肿瘤活性。 华纪元生物：HJY-ATRQβ-001注射液 作用机制：偏向性调节血管紧张素 II-1 型受体治疗性疫苗 适应症：轻、中度原发性高血压 华纪元生物申报的1类新药HJY-ATRQβ-001注射液获批临床，拟开发治疗轻、中度原发性高血压。公开资料显示，这是华纪元生物自主研发的偏向性调节血管紧张素 II-1 型受体（AT1R）新药治疗性降压疫苗。该产品通过偏向性调节G蛋白耦联受体和β-arrestin2信号通路，实现了对高血压病理机制的精准干预，可无反馈激活RAS系统、长效平稳降压、 简化治疗提升依从性（通过皮下注射给药，每1-2个月一次的给药频率）。同时，该疫苗通过调节RAS系统双轴，同步抑制血管紧张素原、肾素等升压因子，促进ACE2、AT2受体等保护性通路激活，在降低血压的同时展现出显著的靶器官保护作用，包括延缓糖尿病肾病进展、抑制动脉粥样硬化等。 康诺亚生物：CM536注射液 作用机制：双抗 适应症：特应性皮炎 康诺亚生物申报的1类新药CM536注射液获批临床，拟开发治疗特应性皮炎。公开资料显示，这是一款双抗新药。2024年7月，康诺亚宣布与Belenos Biosciences订立许可协议，授予后者在全球（不包括大中华地区）开发、生产及商业化康诺亚两款双抗候选药物CM512及CM536的独家权利。 优赛诺生物：UC101 CAR-T细胞注射液 作用机制：靶向CD19 CAR-T疗法 适应症：r/r B-ALL 优赛诺生物申报的1类新药UC101 CAR-T细胞注射液活泼临床，拟开发治疗成人CD19阳性复发/难治急性B淋巴细胞白血病（r/r B-ALL）。公开资料显示，这是靶向CD19嵌合抗原受体(CAR)异体通用型T细胞注射液。 除了上述产品，本周首次在中国获批临床的1类新药还包括： 境奥生物申报的WJ22096片，拟用于晚期肿瘤； 三生制药申报的注射用SSS50，拟用于雄激素性秃发； 青岛海洋生物医药研究院、中国海洋大学、青岛海济生物医药共同申报的LY104注射液，拟开发治疗慢性阻塞性肺病急性期； 恒瑞医药申报的HRS-7172片，拟开发治疗携带RAS突变或扩增的实体瘤； 横琴新创益生物、威尔曼制药、新创意生物联合申报的F-02-2-Na片，适用于痛风伴高尿酸血症患者； 宜坤行健生物医药申报的INT-210胶囊，拟开发治疗炎症性肠病。 期待这些在研新药后续临床研发进程顺利，早日为患者带来新的治疗选择。 参考资料： [1]中国国家药监局药品审评中心（CDE）官网. Retrieved Aug 23, From https://www.cde.org.cn/main/xxgk/listpage/4b5255eb0a84820cef4ca3e8b6bbe20c [2]各公司官网及公开资料 版权说明：本文欢迎个人转发至朋友圈，谢绝媒体或机构未经授权以任何形式转载至其他平台。转载授权或其他合作需求，请联系wuxi_media@wuxiapptec.com。 免责声明：本文仅作信息交流之目的，文中观点不代表药明康德立场，亦不代表药明康德支持或反对文中观点。本文也不是治疗方案推荐。如需获得治疗方案指导，请前往正规医院就诊。

医药一哥的重磅BD再次刷新医药圈：今日，恒瑞发布公告，与GSK达成协议，GSK用5亿首付款＋120亿里程碑付款拿到了恒瑞的PDE3/4抑制剂的海外授权和另外11项临床前资产的海外授权选择权。注意，在这笔交易之中，5亿美元首付款专门针对恒瑞的PDE3/4抑制剂，前有默沙东天价收购Verona，后有GSK重金BD从恒瑞BD管线。医药一哥这次打了个样，让国内的药企们看到了呼吸道领域药物的价值究竟有多大。01呼吸道两大疾病：哮喘和COPD要说呼吸道疾病，最大的市场资产是两个适应症，一个是哮喘，一个是COPD（慢性阻塞性肺病）。哮喘方面，它的机制可以分为Th2细胞高水平哮喘和Th2细胞低水平哮喘，这里我们讨论的哮喘适应症大多数是第一种。大概过程如下图所示，一种是过敏原对呼吸道的刺激，通过DC细胞呈递激活Th2细胞，产生入图所示的IL-4，IL-13，IL-5等细胞因子，传导到B细胞，进而传导到肥大细胞，进而激活平滑肌。而污染物，病毒等也能通过诱导上皮细胞释放IL-33，TSLP,IL-25等细胞因子，这些细胞因子激活ILC2细胞，产生IL-4等细胞因子，重复上述过程。（图片来源：Current Understanding of Asthma Pathogenesis and Biomarkers）从这个机制之上，现在的生物大分子制剂治疗哮喘是一个不错的趋势，各大针对细胞因子的靶点八仙过海，各显神通。其中最为著名的重磅炸弹就是再生元/赛诺菲的度普利尤单抗了，靶向IL-4Rα，2024年销售额超过了140亿美元。然后就是TSLP单抗，安进/阿斯利康开发的TSLP单抗Tezepelumab（特泽利尤单抗）是目前唯一获批的同靶点单品，2021年12月获FDA批准上市，用于治疗年龄≥12岁的严重哮喘儿童患者和成人患者。2024年其销售额首次突破10亿美元，达到了12.19亿美元。然后就是COPD了，氧化应激参与多种炎症状态的发生发展，是COPD的重要致病因素。烟雾或粉尘刺激患者导致肺细胞损伤，过多的黏液分泌和中性粒细胞的聚集产生大量的活性氧（ROS），ROS使抗蛋白酶失去氧化失活作用，肺组织结构遭到破坏。也就是说，它的对症治疗也是炎症对症治疗的一种。它的治疗方式目前也出现了生物制剂治疗和吸入式粉剂和生物制剂两种治疗方式的分化。后者比较知名的是COPD的单抗——美泊利珠单抗，一款靶向IL-5细胞因子的单抗，其2024年销售额达到了22.83亿美元。除此之外，阿斯利康的TSLP单抗——Tezepelumab也在探索COPD适应症，目前已经完成了临床II期试验，正在开展III期临床。而吸入式粉剂的治疗，之前的主流药物是支气管扩张剂，之后的主流靶点，就是今天的主角——PDE抑制剂了，PDEi可以阻断对cAMP和cGMP的降解，从而达到放松肌肉和抗氧化、抗炎的效果。verona的潜力单品Ensifentrine阻断PDE3/4，对PDE3的亲合度是PDE4的3440倍，阻断PDE3主要作用是肌肉放松，对症治疗，阻断PDE4的主要作用是抗炎，对因治疗。根据Jeffery的调研报告，医生们Ensifentrine预期将占据超过20%的市场份额，如果真的有这么多市场份额，理论上意味着其销售额峰值将超过200亿美元（而市场普遍预期该药的峰值为25-30亿美元）。02哮喘药的未来哮喘药物其实是一个较为容易出现重磅炸弹的领域，因为就目前的情况来看，阿斯利康的Tezepelumab上市才不到三年销售额就超过了10亿美元。此外，从TSLP单抗这个靶点，包括之前众多的靶点也可以看出，哮喘适应症的靶点和众多炎症适应症的靶点是互通的，能做哮喘适应症，一般特异性皮炎，荨麻疹等适应症都可以做。可不止是IL因子相关靶点的管线是这样，像Tezepelumab也正在拓展过敏、慢性自发性荨麻疹、特应性皮炎等多个适应症。而度普利尤单抗更不用说，其适应症目前已经包括特应性皮炎，哮喘，鼻息肉，自发性荨麻疹等。那么哮喘药的未来在哪里呢？一方面是给药频次上。特泽利尤单抗的给药频次是四周一次，而恒瑞的SHR-1905（TSLP单抗）给药频次达到了6个月一次。该次BD交易相信大家也不陌生，它被Aiolos Bio低价BD了过去，随后Aiolos Bio又被GSK高价收购，辗转几手还是回到了呼吸科药物巨头GSK手里。另一条管线代表是科伦博泰和和铂共同研发的HBM9378——它的半衰期超过特泽利尤单抗2-3倍，目前也已经BD给了海外药企Windward bio。而另一方面，就是现在已经卷起来的双靶点生物制剂了，国内BD也已经开始打样。2024年7月，康诺亚把两款双靶点抗体授权给海外药企Belenos，根据协议，康诺亚将收到1500万美元预付款、1.7亿美元里程碑金额，以及特定比例的销售分成。此外，康诺亚全资附属公司一桥香港将获得Belenos约30.01%的股权。其中，CM512这一管线就是靶向TSLP和IL-13的双抗。此外，信达的相关双抗——IBI3002可以说是目前该领域最被赋予期待的双抗，它靶向TSLP和IL-4Rα两个最热门的大靶点，出海金额预期可以被打的非常之高。目前就等临床II期数据的读出了。03COPD的未来COPD的未来趋势之一毫无疑问是PDE3/4吸入式制剂。Ensifentrine的两项重复性三期临床试验——ENHANCE-1 和 ENHANCE-2足以证明它的疗效。主要终点如图所示，相比于安慰剂均实现了非常差异化的疗效，P值均＜0.001。（FEV1：秒用力呼气量）（图片来源：doi：10.1164/rccm.202306-0944OC）它被默沙东以100亿美元收购，足以证明它的价值，按照4倍PS估算，该管线的销售峰值至少是能达到25亿美元的。而本次恒瑞的巨额BD，可以说是对该靶点价值的再一次验证。目前中国国内也并不是只有恒瑞一家做这个靶点的，最典型的，中生制药的PDE3/4抑制剂进度是比恒瑞更快的，恒瑞的管线仅仅在临床I期，而中生制药的管线已经进展到了临床II期。除此之外，海思科也在该靶点有所布局，其HSK39004吸入混悬液和吸入粉雾剂两种剂型均已进入临床Ⅱ期阶段。除了PDE3/4类型的吸入制剂之外，自然也少不了生物制剂的身影。事实上，大多数布局了哮喘的生物制剂单抗都布局COPD适应症，最典型的就是TSLP相关的单抗和双抗。这里我们说一个不一样的靶点——IL-33，这个靶点的通路具体参见哮喘那张图，和TSLP的位置是并列的。但这个靶点目前并不算很理想。最近也有相关的新闻：2025年5月30日，赛诺菲公布IL-33抗体Itepekimab治疗COPD的两项三期临床最新数据，AERIFY-1达到主要终点中至重度恶化的显著改善，AERIFY-2则没有达到这一主要终点。前者三期临床针对的是戒烟人群，后期针对的是吸烟人群。2024年9月，阿斯利康IL-33单抗tozorakimab的II期FRONTIER-4研究未达到主要终点（FEV），或者说改善较少，无统计学意义。除此之外，最新的消息显示，罗氏的IL-33/ST2单抗Astegolimab在COPD上的三期临床终点没有达到：Astegolimab(每2周1次)组患者出现中度和重度COPD恶化的年化发生率(AER)较安慰剂组降低了14.5%,但无统计学意义。IL-33这个靶点上治疗COPD上，目前还没看到成功案例，却一次次被蒙上阴影，下面恐怕要把接力棒传给之后的其它靶点双抗了。结语：目前来看，只能说恒瑞让大家发现又一个极其有潜力的适应症领域，剖开迷雾，我们看到了5亿美元首付款背后巨大的蓝海。在巨大的蓝海中，还能找到许多BD的潜在机会，最典型的便是信达生物的IBI3002，它或许将会革新哮喘适应症的治疗。识别微信二维码，添加生物制品圈小编，符合条件者即可加入生物制品微信群！请注明：姓名+研究方向！版权声明本公众号所有转载文章系出于传递更多信息之目的，且明确注明来源和作者，不希望被转载的媒体或个人可与我们联系(cbplib@163.com)，我们将立即进行删除处理。所有文章仅代表作者观不本站。