Terns (Suzhou) Biotechnology Co. Ltd.

MASH（旧称NASH）药物走过了漫长40年，终于迎来历史性突破。近日，Madrigal宣布THR-β抑制剂Resmetirom获美国FDA加速批准上市，用于治疗伴有肝纤维化的非酒精性脂肪性肝炎（NASH）/代谢功能障碍相关脂肪性肝炎（MASH）成人患者，成为首款获FDA批准上市的MASH新药。在此之前，MASH药物领域被称为“研发黑洞”，折戟者众多。可如今，不仅历史被改写，还有多种类型的MASH新药已处于临床后期阶段，一场大战即将拉开序幕。01Resmetirom率先“撞线”，但大戏还在后头NASH（现已更名为MASH）是非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）的严重类型，对肝细胞产生应激和损伤，可进展为肝硬化、肝衰竭和肝细胞癌。由于MASH发病机制复杂，加上FDA对临床终点认证严格，40年来已有上百款MASH药物研发失败，其中不乏实力雄厚的MNC巨头，导致患者无药可用。相反，Resmetirom之所以能率先“撞线”，正是基于更好的疗效和安全性。根据III期试验MAESTRO-NASH结果显示：1）接受Resmetirom治疗52周后，低剂量组、高剂量组分别有26%、30%实现了MASH症状缓解，安慰剂组仅为10%；2）接受52周治疗后，低剂量组、高剂量组分别有24%、26%实现了至少一个阶段的纤维化改善，且NAS无恶化，安慰剂组为14%。按照FDA的审评标准，MASH新药需要满足其中一项主要终点：1）患者病理学评分（NAS）改善且肝纤维化无进展；2）患者肝纤维化改善且NAS评分无恶化。Resmetirom不仅达到了MASH缓解和纤维化改善两个主要终点，而且关键次要终点低密度脂蛋白含量（LDL-C）相比安慰剂组出现明显降低，高剂量组、低剂量组、安慰剂组分别为-16%、-12%、1%。Resmetirom III期试验数据（MAESTRO-NASH）图片来源：Madrigal官网随着Resmetirom获批上市，MASH药物领域迎来了“零”的突破，同时也意味着Resmetirom可以暂时独享这个拥有庞大患病人数的百亿美元市场。根据弗若斯特沙利文数据，预计到2030年，全球和中国的MASH患病人数将分别增加至4.86亿人、0.56亿人，同时全球和中国的MASH药物市场规模将分别达到322亿美元、355亿元。有Evercore ISI分析师估计，凭借MASH适应症，2030年Resmetirom全球销售额可能达到约26亿美元，峰值可能达到55亿美元。然而，巨大的市场蛋糕背后却是暗流涌动，一场围猎Resmetirom之战正在激烈打响。据公开资料显示，全球已有超百款MASH药物管线进入临床研究阶段，覆盖THR-β、FGF21、PPAR和GLP-1等多种热门靶点。02竞赛正式打响，GLP-1能否颠覆MASH药物？由于MASH发病机制未明，全球药企从各种可能成药的方向进行探索，除THR-β抑制剂已经成药外，还有FGF21类似物、GLP-1类药物、PPAR激动剂和小核酸疗法等多种药物类型。尽管THR-β抑制剂Resmetirom已经率先撞线，但同类药物也来势汹汹，其中Viking的VK2809、Terns（拓臻生物）的TERN-501、歌礼制药ASC41和海思科HSK31679，均已处于临床Ⅱ期阶段。2023年5月，Viking宣布VK2809治疗MASH的IIb期研究达到主要终点（评估第12周患者肝脏脂肪含量的变化），最高有84.9%的患者实现肝脏脂肪含量至少降低30%，同时安全性良好，94%的副作用为轻度至中度。这意味着，VK2809可能展现出了比Resmetirom更佳的疗效。当然，具体数据还有待后续公布，VK2809的次要终点（第52周肝活检的组织学情况和肝纤维化无恶化的患者比例），预计今年上半年读出肝穿数据。图片来源：光大证券研报2023年8月，拓臻生物也宣布了TERN-501治疗MASH的IIa期DUET研究取得了积极结果：3mg和6mg剂量组患者的MRI-PDFF呈剂量依赖性降低，其中6mg剂量组患者的肝脏脂肪含量降低了45%。同时，三个剂量组患者达到肝脏脂肪含量至少降低30%的比例均显著高于安慰剂组。FGF21类似物方面，Akero公司的Efruxifermin进度最快，已处于III期临床，紧随其后的是89Bio的Pegozafermin、Boston的LLF580。其中，Efruxifermin是一种长效的Fc-FGF21类似物，半衰期为3-3.5天，具备每周给药一次的优势潜力。根据Akero公布的Ⅱb期96周顶线结果显示：Efruxifermin 28mg和50mg剂量组均达到了研究的主要终点和关键次要终点，而且安全性和耐受性良好。需要注意的是，Efruxifermin还能联用GLP-1激动剂治疗MASH合并2型糖尿病患者，并在临床试验中初步显示出比GLP-1单药治疗更显著的疗效。图片来源：国盛证券研报要知道，GLP-1类药物可是有着“跨界神药”之称，不仅已在糖尿病、肥胖和心血管适应症上“开花结果”，在MASH的治疗潜力还可媲美Resmetirom。更甚的是，这种从半路杀出的“黑马”，不止一匹。目前，进度最快的诺和诺德司美格鲁肽已处于Ⅲ期临床，还有默沙东Efinopegdutide、Altimmune的Pemvidutide、礼来的替尔泊肽（Tirzepatide）和Retatrutide、勃林格殷格翰Survodutide等，均已处于Ⅱ期临床。2023年6月，礼来公布了GIPR/GLP-1R/GCGR多重受体激动剂Retatrutide治疗MASH的Ⅱ期试验数据：在8 mg和12 mg的治疗剂量下，患者平均相对肝脏减脂率＞80%、实现减脂率≥70%的患者占比超过80%、48周时>85%的患者肝脏脂肪变性消失，且安全性良好，未发现肝毒性。这一亮眼的数据公布后，部分专注MASH药物研发的公司股价大跌。今年2月，这戏剧性的一幕再度上演：在礼来宣布替尔泊肽治疗MASH的Ⅱ期临床试验获得积极结果后，MASH药物公司再次股价大跌。据Ⅱ期试验结果显示，接受最高剂量替尔泊肽治疗的患者中，73.9%达到试验的主要终点，在接受治疗1年后MASH症状消除并且肝纤维化没有恶化。另一匹“黑马”，出自默沙东的双重GLP-1激动剂Efinopegdutide，也在Ⅱa期试验中展现出了显著降低MASH患者肝脏脂肪水平的积极结果：治疗24周后肝脏脂肪水平降低72.7%，活性对照组仅为42.3%。从目前已公布的临床数据看，GLP-1类药物无疑展现出了“颠覆”MASH药物的潜力。接下来是否还能乘胜追击，交由时间宣判。03国产MASH新药何时突围？面对百亿美元的巨大市场蛋糕，谁也不愿意拱手让人，包括国产药企，目前进军者已有中国生物制药、歌礼制药、众生药业和海思科。尤其以中国生物制药布局最为全面，在研管线覆盖了MASH领域的主要靶点，其中进度最快的是从Inventiva公司引进的Lanifibranor。Lanifibranor是一种口服泛PPAR激动剂，能够靶向所有三种PPAR亚型，相比注射类药物更具给药优势。此前，Inventiva公司已启动Lanifibranor治疗MASH的III期NATiV3研究，中国生物制药也加入了这项研究并在中国入组患者，预计2026年可递交NDA。歌礼制药已布局4款MASH药物，包括从Sagimet公司引进的ASC40（Denifanstat）、THR-β激动剂ASC41、FXR激动剂ASC42，以及THRβ/FXR双靶点固定剂量复方制剂ASC43F。歌礼制药MASH管线图片来源：歌礼制药官网Denifanstat是一种口服、每日一次的药丸和选择性脂肪酸合成酶（FASN）抑制剂。今年1月，Sagimet宣布Denifanstat治疗MASH的Ⅱb期FASCINATE-2研究取得了积极结果：达到了主要终点和多个次要终点，且安全性良好，无与治疗相关的严重不良事件，大多数不良事件为轻度至中度。ASC41片是目前国内进度最快的THR-β抑制剂，与首款MASH新药Resmetirom属同一类型，治疗MASH患者52周Ⅱ期试验已取得积极期中结果：患者用药12周后，肝脏脂肪含量较基线的相对降幅平均值高达68.2%，且显示出了良好的安全性和耐受性。海思科也布局了THR-β激动剂HSK31679，针对适应症为高胆固醇血症合并非酒精性脂肪性肝病患者，已处于Ⅱ期临床。值得一提的是，虽然奥贝胆酸未能成功验证FXR激动剂的成药性，但仍有不少同类药物在研发当中，包括歌礼制药ASC42、东阳光药HEC-96719、君圣泰医药HTD1801、拓臻生物TERN-101和雅创医药HPG1860等。其中，ASC42是一种新型高效选择性非甾类FXR激动剂，正在开展治疗原发性胆汁性胆管炎；HEC-96719用于治疗MASH已处于临床Ⅱ期。积极进军MASH药物的还有众生药业，同样布局了多款管线，其中PDE抑制剂ZSP1601是首个完成健康人药代及安全性临床试验的国内创新药项目，目前正在开展IIb期临床研究，此前也展现出积极结果：每日口服两次100mg的治疗组患者肝脂肪含量较基线下降25.5%，优于安慰剂组的12.8%。在热门的GLP-1领域，少不了国产药企的身影。比如，信达生物也开展了GLP-1R/GCGR双重激动剂玛仕度肽用于MASH的临床试验。更值一提的是，今年年初勃林格殷格翰斥资超20亿美元与瑞博生物达成合作，共同开发治疗MASH的小核酸创新疗法。这可谓是小核酸疗法在MASH领域应用的标志性事件。04结语眼下，为了抢占百亿美元市场，全球药企可谓各出奇招，使得MASH领域呈现出“百花齐放、百家争鸣”的欣欣向荣态势。Resmetirom率先“撞线”背后，是后来者们的虎视眈眈，尤其GLP-1类药物来势汹汹，大有颠覆之势。可以预见，一场焦点大战即将拉开序幕。参考资料：1.各家公司的财报、公告、官网2.光大证券、国盛证券研报声明：本内容仅用作医药行业信息传播，为作者独立观点，不代表药智网立场。如需转载，请务必注明文章作者和来源。对本文有异议或投诉，请联系maxuelian@yaozh.com。责任编辑 | 橙色转载开白 | 马老师 18996384680（同微信）商务合作 | 王存星 19922864877（同微信） 阅读原文，是受欢迎的文章哦

据 Insight 数据库统计，本周（3 月 10 日—3 月 16 日）全球共有 62 款创新药（含改良新）研发进度推进到了新阶段，其中 4 款获批上市，1 款申报上市，5 款进入 III 期临床，16 款获批临床，7 款申报临床。下文，Insight 将分别摘取国内外部分重点项目做介绍。国内创新药进展国内部分，本周共有 50 款创新药（含改良新）研发进度推进到了新阶段，其中 3 款获批上市，3 款申报上市，3 款启动 III 期临床，20 款获批临床，8 款申报临床。本周国内首次启动临床的 9 款创新药（含改良新）来自：Insight 数据库网页版（下文如无特殊标注，为同一来源）   获批上市1、兴齐眼药：延缓近视！「硫酸阿托品滴眼液」获批上市3 月 11 日，据 NMPA 官网显示，兴齐眼药硫酸阿托品滴眼液获批上市（受理号：CXHS2300047），此前已被纳入优先审评，适应症为用于延缓儿童近视进展。来自：NMPA 官网硫酸阿托品滴眼液是以硫酸阿托品为活性成分的眼用制剂。兴齐眼药于 2016 年 6 月与新加坡国立眼科中心（SNEC）签署合作协议，在获得 SNEC 中国独家授权的硫酸阿托品滴眼液处方及5年临床试验数据的基础上，开展了该产品的 III 期临床试验，旨在评估硫酸阿托品滴眼液延缓儿童近视进展的有效性和安全性。此前，兴齐眼药公布了该研究的 1 年临床试验总结报告。研究共纳入 406 例 6~12 岁儿童受试者，用药观察为期 1 年，停药后 0.5 年的随访观察。研究结果显示，试验组对比安慰剂组在主要疗效指标上有统计学意义的显著性差异，试验组优于安慰剂组；且安全性良好，患者使用依从性好。兴齐眼药虽然是传统药企，但是在研发管线上不断发力，目前管线适应症选择很有特色，长期深耕眼科，使得兴齐眼药极具市场敏锐性，2019 年 1 月，兴齐眼药低浓度阿托品院内制剂批文获得注册，去年 4 月硫酸阿托品滴眼液（SQ-729）上市申请获得药监局受理，并于近日获批。无论那种选择，兴齐眼药都在市场的前列。此外， 据 Insight 数据库显示，兴齐眼药还布局了多款眼科新药（含改良新），包括已处于临床 I 期阶段（登记号：CTR20232137）的针对真菌性角膜炎的 SQ-727，以及暂未进入临床阶段的 SQ-129、SQ-21127，分别针对黄斑水肿以及年龄相关性黄斑变性。据弗若斯特沙利文预测，眼科治疗药物市场规模预计 2025 年将达到 440 亿元，2030 年将达到 1084 亿元，五年翻一番的市场，极具吸引力。2、科州制药：国产首款！MEK 抑制剂获批上市3 月 15 日，据 NMPA 官网显示，通过优先审评审批程序附条件批准科州制药申报的 1 类创新药妥拉美替尼胶囊（商品名：科露平）上市，适用含抗 PD-1/PD-L1 治疗失败的 NRAS 突变的晚期黑色素瘤患者。据新闻稿，这是国产首款 MEK 抑制剂，也是全球首个获批针对 NRAS 突变晚期黑色素瘤适应症的靶向药物。来自：NMPA 官网妥拉美替尼（Tunlametinib）是一种新的针对 NRAS 突变的 ATP 非竞争性 MEK 抑制剂。与传统 MEK 抑制剂相比，妥拉美替尼最大的优势在于没有蓄积性。在 2023 ASCO 年会上公布了妥拉美替尼针对晚期 NRAS 突变黑色素瘤患者的 Ⅱ 期关键注册临床研究结果。该研究共纳入 100 例晚期 NRAS 突变黑色素瘤患者，采用妥拉美替尼 12 mg 每日两次连续给药口服治疗。95 例受试者纳入有效性分析，主要研究终点——经独立影像评估委员会确认的 ORR 为 34.7%，中位 PFS 为 4.2 个月，DCR 为 72.6%，其中既往接受过免疫治疗患者 ORR 高达 39.1%。所有患者均纳入安全性分析，安全性数据显示，妥拉美替尼安全耐受性性良好，未发现非预期不良事件， 本研究未发生与研究药物相关导致死亡的 AE。据 Insight 数据库显示，妥拉美替尼在 2016 年 7 月首次申报临床，首项临床于次年启动，去年 2 月申报上市并于今日获批。除黑色素瘤外，其在研适应症还包括 I 型神经纤维瘤病、结直肠癌、NSCLC 等。妥拉美替尼全球在研项目甘特图来自：Insight 数据库网页版   申报上市1、第一三共/阿斯利康：Dato-DXd 国内报上市3 月 16 日，据 CDE 官网显示，第一三共递交的 Dato-DXd 上市申请获受理，用于治疗既往在不可切除或转移性疾病阶段接受过系统治疗的 HR 阳性、HER2 阴性（IHC 0、IHC 1+ 或 IHC 2+/ISH-）的不可切除或转移性乳腺癌成人患者。来自：CDE 官网Dato-DXd （Datopotamab deruxtecan）是第一三共和阿斯利康共同开发的 TROP2 ADC。此次该药的上市许可申请递交是基于关键性 III 期临床 TROPION-Breast 01 研究的数据。TROPION-Breast01 研究是 Dato-DXd 首个公布结果的乳腺癌 III 期临床试验，旨在评估 Dato-DXd 对比研究者选择的化疗方案在既往接受过内分泌治疗和至少一种全身治疗的不可切除或转移性 HR 阳性、HER2 低表达或阴性（IHC 0、IHC 1+ 或 IHC 2+/ISH-）乳腺癌中的疗效和安全性。主要终点为经 BICR 评估的 PFS 和 OS。在 2023 ESMO 大会上公布的该研究结果显示，在主要终点 PFS 方面，经 BICR 评估，与研究者所选化疗（ICC）相比，Dato-DXd 用于内分泌经治的 HR 阳性、HER2 阴性（IHC0，IHC1+或 IHC2+/IHC-）转移性乳腺癌患者，可将疾病进展或死亡风险显著降低 37%（HR = 0.63；95% CI: 0.52-0.76；p<0.0001）。Dato-DXd 治疗组的中位 PFS 为 6.9 个月，而化疗组 为 4.9 个月。在不同的亚组中均观察到一致的 PFS 获益。此外，Dato-DXd 组的 ORR 为 36.4%，而化疗组为 22.9%。在针对研究另一双主要终点 OS 的期中分析中，截至数据截止日期，Dato-DXd 也显示出优于化疗 OS 改善趋势（HR = 0.84；95% CI: 0.62-1.14）。研究目前正在进行中，将对 OS 进行进一步评估。安全性方面，Dato-DXd 整体安全性良好，未发现新的安全性问题。Dato-DXd 治疗组和化疗组 3 级或以上治疗相关不良事件（TRAE）发生率分别为 21% 和 45%，Dato-DXd 组不到化疗组的一半。2、嘉和生物：CDK4/6 抑制剂新适应症报上市3 月 13 日，据 CDE 官网显示，嘉和生物 CDK4/6 抑制剂盐酸来罗西利片新适应症申报上市并获受理（受理号：JXHS2400020）。来自：CDE 官网来罗西利（Lerociclib）是一种差异化的口服 CDK4/6 抑制剂，主要开发乳腺癌等适应症。2020 年 6 月 22 日，嘉和生物宣布与 G1 Therapeutics 达成在亚太地区（日本除外）开发和商业化 GB491（Lerociclib）的独家许可协议，交易金额为 600 万美元首付款 + 4000 万美元开发和商业里程碑付款，以及基于净销售额的特许权使用费。除嘉和生物之外，原研公司在同年 7 月还将欧、美、日及欧洲其他地区的独家权益授予了 EQRx 公司，换取 2000 万美元首付款 + 最高 2.9 亿美元的开发及商业化里程碑款 + 基于净销售额的分级特许权使用费。来罗西利已于去年 3 月首次报上市，用于与氟维司群联用治疗既往接受内分泌治疗后疾病进展的 HR+/HER2- 局部晚期或转移性乳腺癌，当前正在审评中。值得一提的是，G1 Therapeutics 是一家主攻 CDK 通路的企业。国内先声药业的 CDK4/6 抑制剂曲拉西利也引进自这家公司，走的是和其他 CDK4/6 抑制剂不同的路子，作为注射剂用于化疗引发骨髓抑制的保护，此前已经获批上市。据 Insight 数据库显示，当前来罗西利的共有 2 项 III 期临床正在国内开展中，均登记于 2021 年下半年，且均针对 HR+/HER2- 乳腺癌。来罗西利 III 期临床来自：Insight 数据库网页版目前，全球已有 5 款 CDK4/6 抑制剂（1 类新药）获批上市，包括辉瑞哌柏西利、礼来阿贝西利、恒瑞医药羟乙磺酸达尔西利片、先声药业从 G1 Therapeutics 引进的曲拉西利以及诺华瑞波西利。且这 5 款 CDK4/6 抑制剂均已在国内获批上市，其中除了曲拉西利获批差异化适应症外，其余 4 款均针对乳腺癌，且形成了「3 进口+1 国产」的市场竞争格局。而除嘉和生物来罗西利外，四环医药吡罗西尼以及复星医药 FCN-437c 当前也处于上市申请阶段。据方正证券研报披露，2021 年中国 CDK4/6 抑制剂在 HR+/HER2-乳腺癌中的市场规模为 12 亿元，预计 2030 年 CDK4/6 抑制剂用于 HR+/HER2-乳腺癌市场规模将超 200 亿元。3、默沙东：HIF-2α 抑制剂国内报上市3 月 16 日，CDE 官网显示，默沙东的 HIF-2α 抑制剂 Belzutifan 片在国内的上市申请获受理，受理号为：JXHS2400021。此前在 2 月份，该药已在国内纳入优先审评，治疗 von Hippel-Lindau（VHL）病相关肾细胞癌（RCC）、中枢神经系统（CNS）血管母细胞瘤或胰腺神经内分泌肿瘤（pNET）。Belzutifan（MK-6482，原名PT2977）最初由 Peloton Therapeutics 开发，2019 年 5 月默沙东以 10.5 亿美元首付款、11.5 亿美元里程碑款项的高价收购了 Peloton Therapeutics 公司，获得了 belzutifan。HIF 即缺氧诱导因子，是肾细胞癌中的关键致癌驱动因子。作为一款 HIF-2α 抑制剂，belzutifan 通过阻断 HIF-2α 和 HIF-1β 的异二聚体化，来阻断细胞生长、增殖以及阻止异常血管形成，从而实现抗癌疗效。Belzutifan 曾被获 FDA 多项认可，包括治疗 VHL 相关肾细胞癌的孤儿药资格认定和突破性疗法认定。在 2021 年 8 月，该药已经在美国获批上市，并在 2023 年 12 月又获批一项新适应症。   获批临床1、信达生物：B7-H3 ADC 国内获批临床3 月 13 日，据 CDE 官网显示，信达递交的 B7-H3 ADC IBI129 临床试验申请获默示许可（受理号：CXSL2400006）。来自：CDE 官网从全球来看，去年 8 月信达就在 ClinicalTrials.gov 上登记启动了一项 I/II 期临床试验，试验地区为奥地利（登记号：NCT05991349），其中，I 期临床计划入组 22-180 例患者，II 期临床部分计划入组约 182 例患者；并预计于 2024 年 11 月初步完成。与 PD-L1（B7-H1）一样，B7-H3 也是 B7 家族重要的免疫调节蛋白，广泛表达于多种人类恶性肿瘤中，除了乳腺癌、肝癌和肺癌等拥有巨大市场潜力的疾病以外，还包括子宫内膜癌、胆管癌、结肠癌和卵巢癌等，已成为新兴的免疫治疗靶点。目前，大多数靶向治疗将 B7-H3 视为肿瘤中 T 细胞介导免疫应答的负调节因子，特异性阻断 B7-H3 可提供类似于抗 CTLA-4 单克隆抗体治疗的新靶向治疗。当前国内外药企也纷纷下场布局 B7-H3 ADC 。据 Insight 数据库显示，全球进入临床阶段的仅有 12 款，进展最快的是第一三共 Ifinatamab deruxtecan，刚于今年 1 月登记启动了 III 期临床试验，而 MacroGenics 的 vobramitamab duocarmazine 也已处于 II/III 期临床阶段；此外，翰森制药 HS-20093 以及宜联生物的 YL201 正在开展 II 期临床试验。全球处于临床阶段 B7-H3 ADC来自：Insight 数据库网页版2、艾力斯：KRAS G12D 抑制剂获批临床3 月 14 日，艾力斯医药宣布其自主研发的注射用 AST2169 脂质体获得 CDE 核准签发的《药物临床试验批准通知书》，批准其在 KRAS G12D 突变晚期实体瘤患者中开展安全性、耐受性、药代动力学及初步疗效的 I 期临床研究。AST2169 是艾力斯自主研发的具有全球知识产权的 KRAS G12D 选择性抑制剂。KRAS G12D 突变是 KRAS 突变的一种常见的亚型，存在于非小细胞肺癌、结直肠癌、胰腺癌等多种类型癌症中。虽然 KRAS 突变在人类癌症中的作用已经为人所知几十年，但针对 KRAS 突变的抗癌疗法研发一直进展缓慢, 目前全球范围内尚无 KRAS G12D 抑制剂获批上市，日益增长的临床需求无法得到满足。据世界卫生组织（WHO）统计，2020 年全球肺癌新发病例约 221 万例，结直肠癌新发病例约 115 万例。2020 年中国肺癌新发病例约 82 万例，结直肠癌新发病例约 55 万例。KRAS 是常见发生突变的驱动基因，癌症患者中 KRAS 突变发生率为 14%-30%。KRAS G12D 是 KRAS 突变中主要的突变亚型，在大约 30% 的胰腺癌、12% 的结直肠癌和 4% 的非小细胞肺癌中可检测出。境外创新药进展境外部分，本周共有 21 款创新药（含改良新）研发进度推进到了新阶段，其中 1 款获批上市，3 款启动 III 期临床，6 款启动临床，4 款获批临床。   获批上市1、百济神州：PD-1 单抗获 FDA 批准在美国上市3 月 15 日，百济神州宣布，美国 FDA 已批准替雷利珠单抗（中文商品名：百泽安®；英文商品名：TEVIMBRA®）作为单药治疗既往接受过系统化疗（不含 PD-1/L1 抑制剂）后不可切除或转移性食管鳞状细胞癌（ESCC）的成人患者。替雷利珠单抗预计将于 2024 年下半年在美国上市。此次批准基于 RATIONALE 302 试验结果，该试验在意向性治疗（ITT）人群中达到了主要终点。与化疗相比，替雷利珠单抗展现了具有统计学显著性和临床意义的生存获益。在 ITT 人群中，替雷利珠单抗组的中位 OS 为 8.6 个月（95% CI：7.5，10.4），而化疗组为 6.3 个月（95% CI：5.3，7.0）（p = 0.0001；风险比 [HR]= 0.70 [95% CI：0.57，0.85]）。安全性方面，替雷利珠单抗的安全性特征优于化疗。替雷利珠单抗最常见（≥ 20%）的不良反应（包括实验室检查结果异常）为葡萄糖升高、血红蛋白降低、淋巴细胞降低、钠降低、白蛋白降低、碱性磷酸酶升高、贫血、疲劳、谷草转氨酶升高、肌肉骨骼疼痛、体重降低、谷丙转氨酶升高和咳嗽。替雷利珠单抗已于 2023 年获得欧盟委员会批准，用于治疗既往接受过化疗的晚期或转移性 ESCC 患者。2024 年 2 月，替雷利珠单抗获得欧洲药品管理局（EMA）人用药品委员会（CHMP）积极意见，建议批准其用于治疗三项非小细胞肺癌适应症。FDA 目前也正在对替雷利珠单抗用于不可切除、复发性、局部晚期或转移性 ESCC 患者一线治疗，以及用于治疗局部晚期不可切除或转移性的胃或胃食管结合部（G/GEJ）腺癌患者的新药上市许可申请（BLA）进行审评。预计 FDA 对这两项 BLA 做出决议的时间分别为 2024 年 7 月和 12 月。百济神州已开展超过 17 项替雷利珠单抗的潜在注册性临床试验，其中已有 11 项 3 期随机试验和 4 项 2 期试验取得积极结果。这些试验结果表明，替雷利珠单抗作为单药治疗，或与其他药物联用，有为多种癌症类型的数十万例患者带来安全的、具有临床意义的生存获益和生活质量改善的潜力，且很多情况下，无论患者的 PD-(L)1 表达状态如何均可获益。截至目前，全球已有超过 90 万例患者接受了替雷利珠单抗的治疗。2、百亿美元蓝海市场首个破局者！FDA 加速批准 NASH 新药上市3 月 15 日，Madrigal Pharmaceuticals 公司宣布，美国 FDA 已加速批准其 THR-β 选择性激动剂 Resmetirom 上市，联合饮食和运动用于治疗患有中重度肝纤维化（F2 至 F3 期）的非肝硬化非酒精性脂肪性肝炎（NASH）/代谢功能障碍相关脂肪性肝炎（MASH）成人患者。这款新药此前在 2023 年 9 月申报上市并获美国 FDA 受理，通过优先审评通道快速审评审批，并在本周迎来关键里程碑，成为首款获 FDA 批准的 NASH 新药。在 III 期临床试验 MAESTRO-NASH 中，Resmetirom 达到了两个主要终点：1）与安慰剂组相比（10%），接受 80 mg 和 100 mg Resmetirom 治疗的患者中，26% 和 30% 实现了 NASH 症状缓解；2）与安慰剂组相比（14%），24% 和 26% 实现了至少一个阶段的纤维化改善，且非酒精性脂肪性肝病活动评分（NAS）无恶化。MAESTRO-NASH 研究结果来自：Insight 数据库网页版同类药物中，Viking Therapeutics 开发的 VK2809 紧随其后，II 期临床试验已到达主要终点，VK2809 可显著降低患者肝脂肪含量，最高平均相对降幅达到 51.7%。另外，国内也有一些在研的 THR-β 激动剂，包括歌礼制药的 ASC41 和针对 THRβ/FXR 双靶点的固定剂量复方制剂 ASC43F，以及海思科 HSK31679、诚益生物 ECC4703 和 TERNS（拓臻生物）TERN-501。NASH 领域是个市场空间巨大的蓝海赛道。据 Frost&Sullivan 预计，2023-2030 年，全球 NASH 患病人数将由 3.86 亿人增长至 4.86 亿人；中国 NASH 患病人数将由 0.43 亿人增长至 0.56 亿人；预计到 2030 年，全球 NASH 市场将达到 322 亿美元，复合年增长率为 24.6%，而我国将以 61.4% 的复合年增长率达到 355 亿元。然而，此前全球无 NASH 治疗药物获批上市，存在巨大的未满足需求，如今 Resmetirom 成为了首位破局者。   申报上市1、贝达药业：一线 NSCLC！「恩沙替尼」美国报上市3 月 12 日，贝达药业发布公告，称其控股子公司 Xcovery 收到美国 FDA 的信件，美国 FDA 已完成有关盐酸恩沙替尼胶囊（贝美纳®）「拟用于间变性淋巴瘤激酶（ALK）阳性的局部晚期或转移性非小细胞肺癌（NSCLC）患者的治疗」（即一线适应症）上市许可申请相关申报文件的审查，确定申请材料完整，可以进行实质性审查。恩沙替尼是一种新型强效、高选择性的新一代 ALK 抑制剂，是贝达药业和 Xcovery 共同开发的自主创新药。2020 年 11 月，恩沙替尼「适用于此前接受过克唑替尼治疗后进展的或者对克唑替尼不耐受的 ALK 阳性的局部晚期或转移性 NSCLC 患者 的治疗」（即二线适应症）获得 NMPA 批准 上市；2022 年 3 月，恩沙替尼一线适应症获得 NMPA 批准上市。2023 年 12 月， 根据国家医保局、人力资源社会保障部印发的《关于印发〈国家基本医疗保险、 2 工伤保险和生育保险药品目录（2023 年）〉的通知》【医保发〔2023〕30 号】， 恩沙替尼纳入《国家基本医疗保险、工伤保险和生育保险药品目录（2023 年）》。 2022 年 4 月，恩沙替尼「用于 ALK 阳性的 NSCLC 术后辅助治疗」的临床试验申请获得 NMPA 批准开展，目前 III 期临床研究（登记号：NCT05341583/CTR20220895）顺利推进中。NCT05341583/CTR20220895 试验历史时光轴来自：Insight 数据库网页版截至本公告披露日，已有 5 款用于 ALK 阳性的一线治疗的药物在美国获批上市，分别是克唑替尼、色瑞替尼、阿来替尼、布加替尼、劳拉替尼。2、第一三共：Dato-DXd 在日本申报上市，针对 HR+/HER2- 乳腺癌3 月 14 日，第一三共宣布，其在日本递交了 Dato-DXd 上市申请，用于治疗既往在不可切除或转移性疾病阶段接受过系统治疗的 HR 阳性、HER2 阴性（IHC 0、IHC 1+ 或 IHC 2+/ISH-）的不可切除或转移性乳腺癌成人患者。来自：第一三共官网本周，该药也同样在国内递交了上市申请；而上个月，其肺癌上市申请也已经获美国 FDA 受理。很显然，目前 Dato-DXd 已经向全球市场广泛开始冲锋。封面来源：站酷海洛 Plus免责声明：本文仅作信息分享，不代表 Insight 立场和观点，也不作治疗方案推荐和介绍。如有需求，请咨询和联系正规医疗机构。PR 稿对接：微信 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NASH（非酒精性脂肪肝炎）治疗领域又传来好消息。近日，89bio公布其用于治疗NASH的在研药物pegozafermin，在一项临床IIb试验中获得积极结果。Pegozafermin是一款成纤维细胞生长因子21（FGF21）类似物，拟开发用于治疗NASH与严重性高甘油三酯血症。 在公布的这项多中心、随机双盲、安慰剂为对照的IIb期临床试验中，共192例NASH患者纳入研究，结果显示，分别有27%与26%接受每两周一次44mg与每周一次30mg pegozafermin治疗的患者达成至少一个阶段的纤维化改善且NASH症状无恶化，是安慰剂组（7%）的3.5倍。此外，分别有26%与23%接受每两周一次44mg与每周一次30mg pegozafermin治疗的患者达成NASH症状清除且没有纤维化恶化，这是安慰剂组患者（2%）的12-14倍。 这些积极数据为NASH新药研发带来了一丝希望的曙光。事实上，自1980年NASH这一疾病被提出以来，针对NASH的药物研发已经开展了40多年，但鲜有成果。除了印度批准上市的PPARα/γ双重激动剂Saroglitazar，其他地区还没有一款NASH药物获批上市。 那么NASH药物研发为何这么难？如今又取得了哪些进展？ 致病机理扑朔迷离、试水公司屡变心碎玩家 NASH是一种由非酒精性脂肪肝（NAFLD）进展而来的严重慢性肝脏疾病。根据流行病学调查，全球的NAFLD患病率约为25%，其中10%-30%最终会发展为NASH。据全球肝脏研究所数据显示，预计到2030年，全球将有3.57亿人的生活受到NASH的影响，其中美国NASH患者人数约为1500万-3000万，中国约有5000万NASH患者。 据弗若斯特沙利文预测，到2025年全球NASH药物市场将达到107亿美元，并于2030年达到322亿美元，期间复合年增长率为41.8%和24.6%。 由于市场空间极为庞大，NASH药物素来是全球新药研发领域的热门方向，吸引了吉利德、诺华、辉瑞等一众MNC的布局，但都纷纷折戟。 2019年4月，吉利德旗下ASK1抑制剂Selonsertib因在III期临床试验中错过一级终点和未达到预定48周临床终点而终止临床试验；2019年6月，诺华宣布其FXR激动剂emricasan治疗NASH的IIb期研究未能达到主要终点，进而停止患者治疗；2020年10月，辉瑞因旗下ACC1/2双重抑制剂PF-05221304存在安全性风险，宣布砍掉该临床管线；2021年11月，BMS报告了一项NASH资产的中期失败，目前该资产已被搁置。2023年2月，默沙东宣布决定终止MK-3655（NGM313）治疗NASH的IIb期研究。 造成这一切的根本原因在于NASH的病因非常复杂，涉及多条通路，多个靶点，多种细胞交叉相互作用。其风险因素包括胰岛素抵抗、氧化应激、激素失调、慢性炎症、纤维化、免疫因素等。 除了发病机理复杂外，NASH药物研发还缺乏临床转化的动物肝纤维化模型，而且FDA还严格规定了NASH药物III期临床试验的替代终点，即必须采用肝组织穿刺病理学评价脂肪肝炎和纤维化程度的改善情况，不能用影像学、血清学评价作为上市审批的主要终点。种种因素使得NASH领域一度被认为是制药界的研发“黑洞”。 可以说，NASH药物的研发如同在一片迷雾中前行。不过，在这片迷雾中，研究者们还是找到了一丝方向。 NASH在病理生理学层面比较广为接受的成因是“二次打击”假说，即第一次“打击”是肝脏中脂类的过度沉积和其所带来的胰岛素抵抗，第二次“打击”是在第一次基础上多种细胞因子或炎症因子介导的脂肪酸过氧化所导致的炎症和氧化应激反应，最终导致NASH。 目前多数药物开发基于“二次打击”框架，针对这条路径上的不同环节进行药物靶点选择，主要集中于四类靶点：代谢类靶点，如改善胰岛素敏感性、抑制脂肪生成各种酶、改善线粒体对脂肪酸摄取等；炎症类靶点，如抑制炎性细胞招募、阻断炎性信号传导等；消化类靶点：如调节肝肠轴循环、改善胆汁酸循环等；纤维化类靶点：如减少肝脏中胶原沉积、增强纤维分解等。 新靶点带来新希望 现阶段，围绕NASH的研究主要集中在靶向代谢、炎症及纤维化等多个潜在靶点上。 FXR 法尼醇X受体（FXR）是近年来NASH研究的一个热门靶点。它是一种核受体，主要在肝脏、肠道、肾脏中表达。FXR靶基因包括多个胆汁酸代谢/转运相关基因、脂质代谢相关基因以及糖代谢相关基因等，在NAFLD/NASH发生、进展和消退中起关键作用。 目前全球已有十余款针对NASH的FXR激动剂进入临床开发，其中美国Intercept制药公司的奥贝胆酸（Obeticholic acid，OCA）进展最快。它是一款胆汁酸类似物，于2016年5月获FDA批准治疗原发性胆汁性胆管炎。2019年，Intercept基于III期REGENERATEA研究的第一次中期分析结果向FDA提交了奥贝胆酸拓展适应症用于NASH的申请。但由于组织学终点数据带来的获益仍具有不确定性，2020年，FDA给予该申请完整回复信（CRL），要求其补充更多数据。 2023年1月，基于REGENERATEA研究的第二次中期分析数据，Intercept再次提交奥贝胆酸用于NASH的适应症申请。Intercept曾在去年7月公布了REGENERATEA研究中第一个主要终点的第二次中期分析数据，结果显示，接受奥贝胆酸（25mg，每日1次）治疗18个月时有22.4%的患者实现了纤维化程度至少改善1级且未出现NASH恶化，而安慰剂组达到该指标的患者只有9.6%（p<0.0001）。目前，研究仍在继续，以搜集另一个主要终点全因死亡率和肝脏相关临床数据。FDA预计将在今年6月22日之前做出审评决定。 在NASH适应症上，国内研发进度较快的FXR激动剂有拓臻生物的TERN-101和雅创医药的HPG-1860。 THR 甲状腺激素(THs)对许多生理过程产生显著影响，例如生长、发育和新陈代谢。缺乏甲状腺激素会引发多种疾病。大多数TH效应由两种不同的甲状腺激素受体(THR)亚型介导，即THR-α和THR-β，其中THR-β亚型负责TH对肝脏的有益作用。 THR-β激动剂可通过促进脂肪酸的分解和改善线粒体功能来降低肝脏脂肪含量，改善肝功能。在NASH患者的肝脏中，THR-β活性水平降低，因此THR-β激动剂是治疗NASH的潜在治疗手段之一。 Resmetirom是THR-β激动剂的代表产品，由Madrigal公司研发，是目前研发进展最快的一款THR-β激动剂。Resmetirom在一项III期临床试验MAESTRO-NASH中已获得积极的安全性数据。MAESTRO-NASH是一项双盲、随机、安慰剂对照研究，其临床结果完全采用了肝活检的金标准。 在为期52周的连续肝活检研究中，950多例晚期肝纤维化（F2期和F3期）NASH患者接受了resmetirom治疗，与安慰剂相比，每日口服80 mg和100 mg剂量的resmetirom既达到了治疗一年后NASH缓解的主要终点，也达到了降低低密度脂蛋白胆固醇的次要终点。安全性方面两种剂量均耐受良好。 目前来看，resmetirom距离上市仅一步之遥。这是近年来NASH药物研发领域久违的好消息，在Madrigal公布这一临床数据后，公司股价飙升，单日暴涨268%。 PPAR 过氧化物酶体增殖物激活受体（PPAR）是一类由配体激活的核转录因子，包括PPARα、PPARβ/δ和PPARγ三种亚型。PPARα在肝脏中高表达，它的激活可降低甘油三酯水平并参与能量稳态调节；PPARβ/δ和PPARγ参与巨噬细胞的功能调控，激活后可使巨噬细胞由M1（促炎）表型向M2（抗炎）表型转化，从而减轻肝脏炎症。 针对NASH，PPARα/γ双重激动剂Saroglitazar已在印度获批上市，这是全球第一个获批用于治疗非肝硬化性NASH的药物。 其他进展较快的药物有Inventiva研发的PPAR α/γ/δ泛激动剂——Lanifibranor。目前，Lanifibranor已在II期临床研究中达到主要和次要终点，即NASH 缓解而纤维化不恶化，肝脏纤维化改善而NASH不恶化。这一积极结果支持Lanifibranor进入关键的III期临床研究。 FGF21 成纤维细胞生长因子21（FGF21）是一种内源性代谢激素，可调节能量消耗以及葡萄糖和脂质代谢，主要在肝脏、脂肪组织等中表达，在肝脏内起到调控生酮、糖异生、脂肪酸氧化等作用，在脂肪组织内起到调控血糖摄取、脂类代谢、PPAR-γ活性等作用。 目前，除了89bio公司的Pegozafermin外，FGF-21类似物还有Efruxifermin，这是一款由Akero公司开发，基于人体免疫球蛋白G1的Fc片段与FGF21融合多肽的长效FGF21类似物。在去年9月公布的一项IIb期临床试验中，efruxifermin 28mg和50mg剂量组均达到了改善肝脏纤维化的主要终点以及多个次要终点。 除了以上靶点外，在NASH领域还有GLP-1R、GCGR、FASN、ACC等靶点在研，还有不少联合用药的研究正在开展。作为一种慢性代谢性疾病，NASH的发病周期长、致病机理复杂、药物开发困难。尽管如此，NASH赛道的热度从未褪去。在经历了全球医药行业多年的投入以及一个个候选药物的黯然退场后，目前制药界已在释放积极信号，NASH新药研发很可能已经到了产生突破性进展的前夕。未来，这片蓝海市场的竞争程度无疑将更加激烈。 参考资料 1.89bio’s Phase 2b ENLIVEN Trial of Pegozafermin in Nonalcoholic Steatohepatitis (NASH) Achieved High Statistical Significance on Both Primary Histology Endpoints with Weekly (QW) and Every-Two-Week (Q2W) Dosing at 24 Weeks. 2.《非酒精性脂肪性肝炎(NASH)深度行研报告》，西南证券，2022-08-31. 3. FDA accepts intercept’s new drug application for the treatment of pre-cirrhotic liver fibrosis due to NASH. Retrieved January 19, 2023. 4.《FXR激动剂在非酒精性脂肪性肝炎治疗中的应用》，临床肝胆病杂志，2022-07-13. 5. Madrigal Announces Additional Positive Results from the Pivotal Phase 3 MAESTRO-NASH Clinical Trial of Resmetirom for the Treatment of NASH with Liver Fibrosis，Retrieved January 9th, 2023. 6. Akero treatment for NASH reduces liver scarring, achieves goals of mid-stage study. Retrieved September 13, 2022. 7.《NASH药物，百亿市场下一城》，西南证券，2022-10-09. 8.《NASH领域研发再获重磅进展，国内药企紧随海外龙头之后》，民生证券，2022-11-07.