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双特异性抗体(Bispecific Antibody，BsAb)简称双抗，是一种特殊形式的人工抗体,具有两条抗原结合臂的抗体变形结构，能够同时识别两种不同的抗原。与单克隆抗体相比，双抗增加了一个特异性抗原结合位点，因而特异性更强、可较准确靶向肿瘤细胞并降低脱靶毒性。因其特异性和双功能性，现已成为抗体工程领域的研究热点，在肿瘤治疗及自身免疫病等领域中具有广阔的应用前景。双抗根据结构大体可以分为2类：全长双抗（结构和IgG单抗类似，有Fc区）和片段双抗（由IgG单抗的Fab区组成，无Fc区）。含Fc区双特异性抗体保持了传统单克隆抗体的结构，但与传统单克隆抗体不同，这两个Fab能够结合不同抗原，可以进一步分为对称模式和非对称模式。Fc区的存在与否直接影响双抗的生物学效应、半衰期、研发&生产成本等。一般来说，片段双抗免疫原性更低，清除速度更快，半衰期更短，而全长双抗则可以发挥Fc介导的效应功能，二者各有优劣。表1.双抗一般性特点对比来源：国泰君安证券对于存在Fc区的IgG样双抗来说，研发过程中需要解决的是抗体结构错配问题，也就是链交换问题。也是这些问题所在，导致双抗产业化效率低、杂质蛋白多。而对于不含Fc区的非IgG样双抗来说，问题则在于半衰期较短。不含Fc区的非IgG样双抗分子量较小，易被靶细胞溶酶体降解，导致半衰期通常仅有两小时。所以解决研发技术问题的平台百花齐放，而基于平台技术的双抗企业也将在双抗药物领域占有一席之地。全球范围内比较知名的双抗技术平台有Amgen（Micromet）的BiTE、Sanofi（Ablynx）的Bi-Nanobody、MacroGenics的DART、Affimed的TandAb、Abbott的DVD-Ig、Roche（Genetech）的KIH等。国内自主研发的双抗技术平台也已呈现出群雄逐鹿的态势。特别是IgG样双抗平台已在临床前或临床阶段表现出较好的疗效，并越来越多的参与到技术授权的行列，包括：友芝友生物的YBODY、康宁杰瑞的CRIB、岸迈生物FIT-Ig、和铂医药的HCAb和HBICE、天演药业DPL、君实生物TEAC、康方生物Tetrabody、齐鲁药业MabPair、百利制药GNC等。这也预示着双抗的开发迎来了高速发展期。鉴于双抗药物潜在的疗效和安全性优势，国内外企业纷纷布局双抗领域。据统计，截至2022年11月，双特异性抗体的研发药物共有931个，涉及的靶点228个，研发机构507家，针对的适应症264种，临床研究项目共2112项。目前全球共有9款双抗产品获批上市，其中在中国获批上市的有3种，包括安进靶向CD3和CD19的Blincyto、罗氏靶向FIX和FX的Hemlibra、康方生物的卡度尼利单抗。其中卡度尼利双抗是国内企业自主研发的首款双抗药物，也是全球第一个基于 PD-1 获批上市的的双抗药物。表2.全球获批双抗盘点来源：网络，凯莱英整理据统计，截至2022年12月，全球临床3期的试验项目共约有436项，包括的靶点有：CD3、VEGF、VNGPT2、F10、激活型凝血因子IX、VEGFR、CD19、PGF、GR、TNF-α、COX-2、IL-6、CRBN、Bcr-Abl、VEGF、c-Met/HGFR、DHFR、BCMA、DLL4等。目前这些临床3期试验项目中较多为已获批准药物的更多适应症治疗和更多研发机构仿制药的研究，真正的原研新药只有20个。国内已有超过30家药企布局双抗的研发，合计约300余款双抗在研药物，进入临床阶段的药物已超100款。其中，康方生物的卡度尼利是首款上市的国产双抗药物，将来有望纳入医保。另外处于临床3期的药物共7款。表3.国外临床三期双特异性抗体来源：医药速览，凯莱英整理表4.国内临床三期双特异性抗体来源：医药速览，凯莱英整理受益于双抗药物逐渐扩大的适应症范围、良好的临床优效性等，双抗药物市场规模持续扩张。据统计，2015年全球双抗市场规模约1亿美元，2019年增长至17亿美元，2022年双抗药物的市场规模达52亿美元。随着双抗药物获批上市进程持续加快，全球双抗市场规模将快速上升，预计2030年全球双抗市场规模将达807亿美元。我国双抗市场规模也将快速扩张，2030年将达到108亿美元。图1.双抗药物市场规模来源：凯莱英整理双抗领域出现的爆发性批准上市势必为已经布局的企业带来信心。受此影响，未来或出现研发扎堆的现象，赛道也会变得拥挤，因此药企需提前布局，避免同质化竞争加剧的情况。参考文献：1.https://mp.weixin.qq.com/s/RHsnJPcaaAEduV4k9dpGKw2.https://mp.weixin.qq.com/s/fgRII4pQiFJ2bAqIgD-l0Q识别微信二维码，添加小编，符合条件者即可申请加入微信群！请注明：姓名+研究方向！声明：本文来源凯莱英，旨在传递更多信息，版权归原作者所有。原创文章转载均需经过授权并注明来源，如涉及内容、版权或其他问题请时联系小编删除！文章仅代表作者个人观点，并不代表公众号立场。本公众号拥有对此声明的最终解释权！投稿邮箱：yck19876@163.com

前言2022年6月，NMPA批准了康方生物PD-1/CTLA-4双抗药物卡度尼利单抗注射液（商品名：开坦尼；AK104）上市，用于治疗既往接受含铂化疗治疗失败的复发或转移性宫颈癌患者。卡度尼利单抗注射液是中国首款也是全球第七款（历史获批一共有七款，全球首款双抗Removab在2009上市后由于销售不佳于2017年退市）获批上市的双抗药物。目前全球已有数百款处于临床阶段的双抗药物，部分已处于临床Ⅲ期。目前上市的双抗其中有5款是近5年获批，说明双抗市场正在快速发展，并有望在未来几年迎来重磅药物。本文将从双抗研发技术平台、部分全球处于临床三期的双抗来梳理目前全球双抗研发进展。双抗研发技术平台双特异性抗体（BsAb），可同时识别和结合两种不同的抗原或表位，并阻断两种不同的信号通路以发挥其作用。我们常见的单抗通常为Y型结构（包含1个Fc区和2个Fab区），而BsAb可分为全长IgG双抗（结构和IgG单抗类似，有Fc区）和片段IgG双抗（由IgG单抗的Fab区组成，无Fc区）两大类。全长IgG双抗研发技术平台：有Fc结构域的抗体结构更类似天然的IgG，在血液中更稳定；同时效用更强，能激活补体相关的信号通路，以及诱导抗体依赖的细胞介导的细胞毒作用（ADCC）。在IgG型双抗的组装过程中会出现链错配问题，2条天然重链和2条天然轻链在组装过程中可随机产生10种可能的组合，最后只有1种是有效的双抗产物。从中分离出目的双抗的难度极大。导致双抗产业化效率低、生产成本高、杂蛋白多等问题。图1 全长IgG双抗研发技术平台及企业片段IgG双抗研发平台：无Fc片段的双抗仅由抗体的VH区和VL区或者Fab片段组成，分子量交完整的IgG抗体更小，大约60KD左右。相比于完整IgG双抗，片段IgG双抗无FcRn再循环作用容易被靶细胞溶酶体降解，半衰期变小。因此片段IgG研发药企通常通过不同技术平台来提高双抗药物半衰期。图2 片段IgG双抗研发技术平台及企业部分全球处于三期临床的双抗药物罗氏/基因泰克：Mosunetuzumab和Glofitamab(CD20×CD3)罗氏旗下基因泰克公司研发的Mosunetuzumab和Glofitamab两款均为CD20xCD3双特异性抗体，可同时结合恶性B细胞表面的CD20和T细胞表面的CD3，使T细胞靠近肿瘤细胞并消除肿瘤细胞。但Mosunetuzumab和Glofitamab在结构上有所不同，Mosunetuzumab结构类似于人天然抗体，但含有2个Fab区，其中一个Fab区靶向CD20，另一个Fab区靶向CD3。Glofitamab含有2个靶向CD20的Fab区，一个靶向结合CD3的Fab区。这种双重靶向作用可激活和重新定向患者现有的内源性T细胞，结合并通过向目标B细胞内释放毒性蛋白来消除这些恶性B细胞。这种双重靶向疗法，为包括非霍奇金淋巴瘤（NHL）和多发性骨髓瘤（MM）在内的血液癌症提供了一种创新的治疗方法。2022年6月Mosunetuzumab已获得欧盟委员会附条件上市许可：用于治疗既往接受过至少2次系统治疗的R/R FL成人患者。图3 Mosunetuzumab作用机理艾伯维-Epcoritamab(CD20×CD3)Epcoritamab是一种在研的IgG1双特异性抗体，Epcoritamab由艾伯维和Genmab共同开发,采用Genmab的DuoBody专利技术生产。Genmab的DuoBody-CD3技术旨在将细胞毒性T细胞选择性导向肿瘤，以诱发对恶性肿瘤细胞的免疫反应。Epcoritamab可同时与T细胞上的CD3和B细胞上的CD20结合，并诱发T细胞介导的淋巴瘤B细胞杀伤。CD20是经过临床验证的治疗靶点，并且在许多B细胞恶性肿瘤上表达，包括弥漫性大B细胞淋巴瘤、滤泡性淋巴瘤、套细胞淋巴瘤和慢性淋巴细胞白血病。2022年06月14日艾伯维（AbbVie）与Genmab 联合公布了Epcoritamab治疗复发/难治性B细胞非霍奇金淋巴瘤NHL-1 2期临床试验大细胞淋巴瘤扩展队列的初步结果——在先前接受过至少2线抗淋巴瘤治疗（包括CAR-T细胞治疗）的复发/难治性LBCL患者中，Epcoritamab显示出疗效和持久缓解。该研究队列包括157名复发/难治性LBCL患者，先前治疗的中位数为3次，总缓解率（ORR）为63%，完全缓解率（CR）为39%。基线特征包括：61%的患者对初始治疗无效，20%曾接受过自体干细胞移植（ASCT），39%接受过CAR-T细胞治疗（75%对CAR-T治疗无效）。图4 Epcoritamab作用机理康宁杰瑞：KN046（PDLI×CTLA4）KN046是康宁杰瑞自主研发的PD-L1/CTLA-4双特异性抗体，其创新设计包括：采用机制不同的CTLA-4与PD-L1单域抗体融合组成；可同时靶向PD-L1、CTLA-4两个已被验证的重要免疫调节靶点，在免疫调节的两个不同层次解除对肿瘤特异性淋巴细胞的抑制，从而更有效地激活T细胞，增强免疫抗肿瘤能力。KN046已在全球开展了近20项不同阶段的临床试验，覆盖非小细胞肺癌、三阴乳腺癌、食管癌、胸腺癌、肝癌、胰腺癌等10多种肿瘤。目前有四个关键临床试验正在进行中，包括非小细胞癌、胸腺癌、PD-1治疗非小细胞肺癌、胰腺癌。图5 康宁杰瑞KN046和康方生物AK104临床数据对比康方生物：AK112(PD1×VEGF)AK112是康方生物自主研发、全球首个进入临床研究的PD-1/VEGF双抗。AK112是基于康方生物独特的TETRABODY技术设计的双抗新药。其靶点 VEGF 和 PD-1 分别作为调节血管生成的调节因子和免疫检查点，对肿瘤血管生成和免疫逃逸起重要作用。AK112 同时高亲和力地结合 PD-1及VEGF，具备免疫检查点和抗血管生成抑制的双重机制，因此更有效地增强抗肿瘤活性。目前PD-1抗体与VEGF阻断剂的联合疗法已在多种瘤种（如肾细胞癌、非小细胞肺癌和肝细胞癌）中显示出强大的疗效。而AK112作为单一药物同时阻断这两个靶点，可能会更有效地阻断这两个通路，从而产生更强的抗肿瘤活性。目前AK112有两项III期临床，分别是单药治疗非小细胞肺癌（NSCLC）和联合化疗治疗EFGR-TKI耐药的非小细胞肺癌。可以看出AK112目前优先针对的是肺癌的适应症。图6 康方生物AK112临床研究百济神州-ZW25(HER2×HER2)2018年11月，百济神州与Zymeworks公司就两款在研HER2靶向双特异性抗体药物ZW25和ZW49的临床开发和推广达成合作。这项授权合作涉及金额高达约4.3亿美元。其中ZW25一种基于 Zymeworks Azymetric™平台的双特异性抗体，可以同时结合两个非重叠的HER2表位，即双互补位结合。这种独特的设计可形成多种作用机制，包括双重阻断HER2信号、增强结合并去除细胞表面的HER2蛋白、强有力的抗体效应子功能以增进在患者中的抗肿瘤活性。美国食品药品监督管理局（FDA）已授予ZW25用于治疗胃癌和卵巢癌的孤儿药物地位。目前ZW25于2021年10月在中国正式进入3期临床研究阶段。图7 ZW25临床一期数据恒瑞：SHR1701(PD-L1×TGF-β)SHR-1701是恒瑞医药自主研发并具有知识产权的抗PD-L1/TGF-βRII双功能融合蛋白，可以促进效应性T细胞的活化，同时还可有效改善肿瘤微环境中的免疫调节作用，最终有效促进免疫系统对于肿瘤细胞的杀伤。目前，国内外尚无同类产品获批上市。在已开展的研究中，SHR-1701显示出较好的安全性和有效性。目前针对晚期结直肠癌、小细胞肺癌两项适应症的临床推进最快，处于III期临床阶段。图8 SHR-1701临床研究总结双抗药物成为又一大风口，在这个领域，国产品种与国际的差距正在缩小，在多个靶点赛道进度居前，甚至是First-in-class品种。中国双特异性抗体药物研发起步较晚，但恒瑞医药的SHR-1701、康宁杰瑞的KN046紧跟康方生物，已处于三期临床阶段。此外，国内各大药企包括信达生物、百济神州、嘉和生物、正大天晴、君实生物、天广实生物、和铂医药、友芝友生物、宜明昂科、岸迈生物、百利制药等一批药企还在你追我赶。双抗有望成为继PD-1之后，又一次竞争激烈的赛道。跨国药企罗氏、安进、辉瑞、赛诺菲、礼来建立了双特异性抗体研发技术平台，有的企业管线上的双特异性抗体已经超过了10款。这一次双抗研发，本土药企和跨国巨头竞争将会越来越激烈。期待双抗药物在未来可以造福更多患者！