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【导读】 小细胞肺癌（SCLC）是一种极其凶险且高度恶性的肺癌类型，患者在初始治疗后常出现耐药性和复发。 4月11日，南方医科大学/复旦大学研究人员合作共同在期刊《Advanced Science》上发表了研究论文，题为“Targeting PFKFB4 Biomimetic Codelivery System Synergistically Enhances Ferroptosis to Suppress Small Cell Lung Cancer and Augments the Efficacy of Anti-PD-L1 Immunotherapy”，本研究中，研究人员提出了一种仿生药物共递送系统的新型治疗策略，该系统可同时将紫杉醇和靶向 PFKFB4 的小干扰 RNA（siRNA）递送至小细胞肺癌细胞和组织。这些发现表明，该系统能够诱导小细胞肺癌细胞发生铁死亡，从而增强其对紫杉醇的敏感性。此外，它还能促进小细胞肺癌免疫微环境中免疫细胞的浸润和细胞因子的分泌，有效激活抗肿瘤免疫反应。与抗 PD-L1 抗体联合使用时，可进一步增强抗肿瘤免疫反应。 这些结果表明，仿生共递送系统不仅能诱导铁死亡以增强紫杉醇的疗效，还能重新编程小细胞肺癌免疫微环境，从而增强抗 PD-L1 免疫治疗的效果，为小细胞肺癌提供了一种有前景的新治疗策略。 https://advanced.onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/advs.202417374 背景知识 01 肺癌仍是全球癌症相关死亡的首要原因。小细胞肺癌（SCLC）是肺部恶性肿瘤的一种侵袭性亚型，其特点是恶性程度高，诊断时易发生转移。因此，与非小细胞肺癌（NSCLC）患者相比，SCLC 患者的生存率显著降低，治疗难度更大。目前，SCLC 的标准一线治疗方案是放疗联合以铂类为基础的双药化疗。尽管对化疗初始敏感性较高，但 SCLC 很容易产生耐药性并复发，在二线化疗后复发的患者中，中位总生存期（OS）仅为 4 至 5 个月。紫杉醇（PTX）作为 SCLC 的二线治疗药物之一，在难治性和复发性 SCLC 病例中显示出抗肿瘤活性。然而，其作为单药治疗的疗效仍不理想。 除了化疗，免疫检查点抑制剂（ICIs）也已获批用于小细胞肺癌（SCLC）的治疗。然而，只有有限的一部分患者能从免疫检查点抑制剂治疗中获得显著益处。主要原因在于小细胞肺癌独特的免疫微环境，其不同于其他实体瘤，具有“冷”肿瘤免疫微环境（TIME）的特点。免疫原性细胞死亡（ICD）是一种能够激活适应性免疫反应的细胞死亡形式。近年来，铁死亡诱导的免疫原性细胞死亡引起了广泛关注。铁死亡还会增加细胞内铁含量和活性氧（ROS）的积累，引发免疫原性细胞死亡，并进一步调节肿瘤微环境。 纳米颗粒共递送系统激活 JAK-STAT 通路以调节小细胞肺癌的免疫微环境 02 为了阐明纳米粒子共递送系统抗肿瘤作用的机制及其对小细胞肺癌免疫微环境的调节作用，研究人员用 PRL@RBCM-cRGD 和 siPFKFB4/PRLPTX@RBCM-cRGD 处理 NCI-H446 和 DMS114 细胞，随后进行了转录组分析。基因集富集分析（GSEA）显示与细胞因子受体相互作用相关的通路富集。研究人员确定了九个可能对系统诱导铁死亡至关重要的基因，并证实了纳米粒子共递送系统通过促进铁死亡增强紫杉醇敏感性和抗肿瘤效力。鉴于 JAK-STAT 信号通路在介导细胞因子效应方面已确立的作用，研究人员评估了与纳米颗粒和小细胞肺癌细胞共培养的骨髓来源的树突状细胞（BMDCs）和骨髓来源的巨噬细胞（BMDMs）中关键 JAK-STAT 蛋白的表达情况。研究显示，共培养后免疫细胞中磷酸化的 JAK1（p-JAK1）和磷酸化的 STAT1（p-STAT1）的表达显著升高，尤其是在 siPFKFB4/PRLPTX@RBCM-cRGD 组中。这些发现表明，JAK-STAT 信号通路的激活是仿生共递送系统调节小细胞肺癌免疫微环境的关键机制。 抑制小细胞肺癌的仿生共递送系统的机制探索 结论 03 本研究提出的共递送系统具有出色的生物相容性和体内长效循环能力，能够主动靶向肿瘤并响应酸性肿瘤微环境。仿生共递送系统与抗 PD-L1 抗体的联合使用协同提高了抗肿瘤免疫治疗的效果。 参考资料： https://advanced.onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/advs.202417374 【关于投稿】 转化医学网（360zhyx.com）是转化医学核心门户，旨在推动基础研究、临床诊疗和产业的发展，核心内容涵盖组学、检验、免疫、肿瘤、心血管、糖尿病等。如您有最新的研究内容发表，欢迎联系我们进行免费报道（公众号菜单栏-在线客服联系），我们的理念：内容创造价值，转化铸就未来！ 转化医学网（360zhyx.com）发布的文章旨在介绍前沿医学研究进展，不能作为治疗方案使用；如需获得健康指导，请至正规医院就诊。 责任声明：本稿件如有错误之处，敬请联系转化医学网客服进行修改事宜！ 微信号：zhuanhuayixue 热门推荐活动 点击免费报名 🕓 上海｜2025年6月12-15日 ▶ 第七届上海国际癌症大会暨中国生物工程学会医学生物技术专业委员会年会暨第六届中德双边论坛 🕓 北京｜2025年09月19-20日 ▶ 第六届单细胞技术应用研讨会暨空间组学前沿研讨会 点击对应文字 查看详情

4月4日，南京医科大学研究团队在期刊《Cell Death&Disease》上发表了题为“RIPK2 promotes colorectal cancer metastasis by protecting YAP degradation from ITCH-mediated ubiquitination”的研究论文，本研究中，研究人员确定了RIPK2是结直肠癌（CRC）不良预后的独立风险因素。体外和体内实验证实，RIPK2 特异性促进肿瘤细胞迁移和侵袭，而非增殖。蛋白质组学分析表明，RIPK2 敲低导致由泛素介导的蛋白水解增加，尤其影响癌蛋白 YAP。此外，RIPK2 敲低细胞中上皮细胞的细菌侵袭显著受到抑制，这表明其与由MDP刺激的 NOD2-RIPK2 通路有关。研究人员证明，与相邻的非癌组织相比，CRC 组织中的 MDP 水平显著升高，且与 RIPK2 激活相关。机制研究发现，E3 泛素连接酶 ITCH平衡了 RIPK2 的 K63 连接泛素化和 YAP 的 K48 连接泛素化，从而导致 YAP 降解并抑制结直肠癌转移。YAP 的稳定性还可被 RIPK2 的药理抑制剂 GSK583 打破，有效抑制结直肠癌转移。本研究结果深入揭示了 RIPK2 在结直肠癌进展中的作用，并为未来治疗策略提供了有前景的靶点。 4月4日，南京医科大学研究团队在期刊《Cell Death&Disease》上发表了题为“RIPK2 promotes colorectal cancer metastasis by protecting YAP degradation from ITCH-mediated ubiquitination”的研究论文，本研究中，研究人员确定了RIPK2是结直肠癌（CRC）不良预后的独立风险因素。体外和体内实验证实，RIPK2 特异性促进肿瘤细胞迁移和侵袭，而非增殖。蛋白质组学分析表明，RIPK2 敲低导致由泛素介导的蛋白水解增加，尤其影响癌蛋白 YAP。此外，RIPK2 敲低细胞中上皮细胞的细菌侵袭显著受到抑制，这表明其与由MDP刺激的 NOD2-RIPK2 通路有关。研究人员证明，与相邻的非癌组织相比，CRC 组织中的 MDP 水平显著升高，且与 RIPK2 激活相关。机制研究发现，E3 泛素连接酶 ITCH平衡了 RIPK2 的 K63 连接泛素化和 YAP 的 K48 连接泛素化，从而导致 YAP 降解并抑制结直肠癌转移。YAP 的稳定性还可被 RIPK2 的药理抑制剂 GSK583 打破，有效抑制结直肠癌转移。 本研究结果深入揭示了 RIPK2 在结直肠癌进展中的作用，并为未来治疗策略提供了有前景的靶点。 https://www.nature.com/articles/s41419-025-07599-9#Sec24 https://www.nature.com/articles/s41419-025-07599-9#Sec24 研究背景 研究背景 01 01 结直肠癌（CRC）是威胁人类健康和生命的常见恶性肿瘤之一，在恶性肿瘤中发病率和死亡率都很高。尽管随着诊断和治疗技术的进步，结直肠癌患者的总体生存率（OS）在一定程度上有所提高，但在初次诊断时约有四分之一的结直肠癌患者已发生肿瘤转移，约 50% 的患者在治疗过程中出现肿瘤转移。此外，转移性结直肠癌患者的预后非常差，5 年生存率仅为 14%，这主要取决于肿瘤的分子亚型和患者自身的健康状况。因此，迫切需要找到转移性结直肠癌（mCRC）相关的基因，以便为结直肠癌的治疗应用靶向疗法。 结直肠癌（CRC）是威胁人类健康和生命的常见恶性肿瘤之一，在恶性肿瘤中发病率和死亡率都很高。尽管随着诊断和治疗技术的进步，结直肠癌患者的总体生存率（OS）在一定程度上有所提高，但在初次诊断时约有四分之一的结直肠癌患者已发生肿瘤转移，约 50% 的患者在治疗过程中出现肿瘤转移。此外，转移性结直肠癌患者的预后非常差，5 年生存率仅为 14%，这主要取决于肿瘤的分子亚型和患者自身的健康状况。因此，迫切需要找到转移性结直肠癌（mCRC）相关的基因，以便为结直肠癌的治疗应用靶向疗法。 RIPK2+ 肿瘤细胞簇具有高度侵袭和转移能力 RIPK2+ 肿瘤细胞簇具有高度侵袭和转移能力 02 02 为了探究 RIPK2+肿瘤细胞簇可能具有的功能作用，研究人员通过细胞轨迹分析（cytoTRACE）和伪时间（pseudotime）对所有肿瘤细胞亚簇进行了分析。对 RIPK2+簇与簇 3 之间差异表达基因进行基因集富集分析（GSEA）显示，上皮细胞细菌入侵和沙门氏菌感染显著激活，这与先前关于细菌激活 RIPK2 的研究结果一致。总之，RIPK2+簇很可能代表了具有显著侵袭和转移能力的高度恶性肿瘤细胞。 为了探究 RIPK2+肿瘤细胞簇可能具有的功能作用，研究人员通过细胞轨迹分析（cytoTRACE）和伪时间（pseudotime）对所有肿瘤细胞亚簇进行了分析。对 RIPK2+簇与簇 3 之间差异表达基因进行基因集富集分析（GSEA）显示，上皮细胞细菌入侵和沙门氏菌感染显著激活，这与先前关于细菌激活 RIPK2 的研究结果一致。总之，RIPK2+簇很可能代表了具有显著侵袭和转移能力的高度恶性肿瘤细胞。 为了确定 RIPK2+ 聚类是否具有侵袭和转移潜能，研究人员从公共资源中获取并分析了原发性结直肠癌样本和匹配的肝转移样本的空间转录组数据。研究人员将原发肿瘤样本的斑点分为 0 - 9 聚类，将肝转移样本的斑点分为 0 - 8 聚类。研究结果表明从恶性程度较低的聚类 3 向恶性程度较高的 RIPK2+ 聚类发生了转变。从空间上看，这种转变对应于肿瘤的更深层侵袭。伪时间分析进一步证实了这一发现。然后，研究人员同样将 RIPK2+簇投影到肝转移灶上，发现其对应的细胞簇分布更广，它们均为肿瘤细胞。此外，对这一肝转移样本中 RIPK2 分布的分析同样表明，RIPK2 主要在肿瘤细胞中表达。与此一致的是，免疫组化分析显示，在三个肝转移样本中，RIPK2 在肿瘤细胞中均大量过表达。因此，RIPK2+肿瘤细胞簇具有高度侵袭性和转移能力。 为了确定 RIPK2+ 聚类是否具有侵袭和转移潜能，研究人员从公共资源中获取并分析了原发性结直肠癌样本和匹配的肝转移样本的空间转录组数据。研究人员将原发肿瘤样本的斑点分为 0 - 9 聚类，将肝转移样本的斑点分为 0 - 8 聚类。研究结果表明从恶性程度较低的聚类 3 向恶性程度较高的 RIPK2+ 聚类发生了转变。从空间上看，这种转变对应于肿瘤的更深层侵袭。伪时间分析进一步证实了这一发现。然后，研究人员同样将 RIPK2+簇投影到肝转移灶上，发现其对应的细胞簇分布更广，它们均为肿瘤细胞。此外，对这一肝转移样本中 RIPK2 分布的分析同样表明，RIPK2 主要在肿瘤细胞中表达。与此一致的是，免疫组化分析显示，在三个肝转移样本中，RIPK2 在肿瘤细胞中均大量过表达。因此，RIPK2+肿瘤细胞簇具有高度侵袭性和转移能力。 RIPK2+ 肿瘤细胞簇的 ST 映射和空间轨迹分析 RIPK2+ 肿瘤细胞簇的 ST 映射和空间轨迹分析 结论 结论 03 03 总之，研究人员首次确定了 RIPK2 在结直肠癌（CRC）中的关键作用，并首次揭示了其通过稳定癌症中的 YAP 发挥功能的机制。此外，研究人员还证明了一种有效的药物抑制剂 GSK583 可用于预防结直肠癌的发展。本研究为未来结直肠癌的治疗提供了潜在的机会。（转化医学网360zhyx.com） 总之，研究人员首次确定了 RIPK2 在结直肠癌（CRC）中的关键作用，并首次揭示了其通过稳定癌症中的 YAP 发挥功能的机制。此外，研究人员还证明了一种有效的药物抑制剂 GSK583 可用于预防结直肠癌的发展。本研究为未来结直肠癌的治疗提供了潜在的机会。（转化医学网360zhyx.com） 参考资料： 参考资料： https://www.nature.com/articles/s41419-025-07599-9#Sec24 https://www.nature.com/articles/s41419-025-07599-9#Sec24 【关于投稿】 【关于投稿】 转化医学网（360zhyx.com）是转化医学核心门户，旨在推动基础研究、临床诊疗和产业的发展，核心内容涵盖组学、检验、免疫、肿瘤、心血管、糖尿病等。如您有最新的研究内容发表，欢迎联系我们进行免费报道（公众号菜单栏-在线客服联系），我们的理念：内容创造价值，转化铸就未来！ 转化医学网（360zhyx.com）是转化医学核心门户，旨在推动基础研究、临床诊疗和产业的发展，核心内容涵盖组学、检验、免疫、肿瘤、心血管、糖尿病等。如您有最新的研究内容发表，欢迎联系我们进行免费报道（公众号菜单栏-在线客服联系），我们的理念：内容创造价值，转化铸就未来！ 转化医学网（360zhyx.com）发布的文章旨在介绍前沿医学研究进展，不能作为治疗方案使用；如需获得健康指导，请至正规医院就诊。 转化医学网（360zhyx.com）发布的文章旨在介绍前沿医学研究进展，不能作为治疗方案使用；如需获得健康指导，请至正规医院就诊。 责任声明：本稿件如有错误之处，敬请联系转化医学网客服进行修改事宜！ 责任声明：本稿件如有错误之处，敬请联系转化医学网客服进行修改事宜！ 微信号：zhuanhuayixue 微信号：zhuanhuayixue

第一性原理计算解决50年悬而未决难题：半导体中铜为何扩散更快？ Ab initio及第一性原理入门参考书介绍 《海贼王》告诉你，做科研为什么不能闭门造车…… 985博导亲测：用DeepSeek写国自然本子，3天完成30天工作量 来自公众号：ScienceAI 本文以传播知识为目的，如有侵权请后台联系我们，我们将在第一时间删除。 编辑 | 萝卜皮 大型语言模型 (LLM) 在化学和生物医学研究中取得了显著进展，可作为各种任务的多功能基础模型。 浙江大学侯廷军、谢昌谕以及南方医科大学姜志辉等课题组组成的联合团队提出了 AMP-Designer，这是一种基于 LLM 的方法，用于快速设计具有所需特性的抗菌肽 (AMP)。 在 11 天内，AMP-Designer 实现了 18 种具有广谱抗革兰氏阴性细菌活性的 AMP 的从头设计。 体外验证显示成功率为 94.4%，两种候选药物表现出卓越的抗菌功效、最小的血液毒性、在人血浆中的稳定性以及较低的诱发耐药性可能性，小鼠肺部感染实验中细菌负荷显著减少就是明证。从设计到验证的整个过程在 48 天内完成。 尽管数据有限，AMP-Designer 仍擅长创建针对特定菌株的 AMP，其中最佳候选物对痤疮丙酸杆菌的最低抑制浓度为每毫升 2.0 微克。AMP-Designer 集成了先进的机器学习技术，表现出卓越的效率，为抗生素耐药性的创新解决方案铺平了道路。 该研究以「Discovery of antimicrobial peptides with notable antibacterial potency by an LLM-based foundation model」为题，于 2025 年 3 月 5 日发布在《Science Advance》。 背景 细菌抗菌素耐药性（AMR）对全球人类健康构成重大威胁，2019 年全球约 495 万死亡与细菌AMR相关，其中 127 万死亡直接归因于 AMR，预计到 2050 年每年死亡人数将达 1000 万。革兰氏阴性菌对常用抗生素耐药性尤为严重，且自 1968 年喹诺酮类抗生素问世以来，尚无有效新药通过临床阶段。 抗菌肽（AMPs）因其结构功能多样、疗效好且不易产生耐药性，被视为潜在替代传统小分子抗生素的候选，但其抗菌活性较低、毒性不确定、易失活等问题限制了广泛应用。当前研究致力于提升 AMP 活性、降低毒性、增强抗水解能力。 近年来，计算机辅助方法加速了 AMP 设计，但肽序列空间庞大（约 4.5×10^41 种序列），且仅有约 10 种 AMP 获批，表明有效 AMP 分布稀疏，亟需新方法提高设计效率。 近期，ChatGPT、DeepSeek 等大语言模型的兴起为 AMP 设计提供了新思路。AMP 生成作为蛋白质语言建模任务，受益于自然语言处理大模型（LLM）的发展。 类比 NLP 和其他蛋白质设计案例，大规模序列生成模型有望在 AMP 设计中表现出色。提示调优（prompt tuning）逐渐取代传统微调方法，具有更高计算效率和灵活性，能缓解过拟合并有效连接预训练与下游任务，适用于条件生成任务中多样性与成功率的平衡。 AMP-Designer 在最新的工作中，浙大、南医大的研究人员提出了 AMP-Designer，这是一个用于 AMP 设计的综合框架，它集成了 GPT、快速调整、对比学习、知识提炼和强化学习 (RL)，然后进行一系列湿实验室分析用来验证所设计的 AMP。 图示：AMP-Designer 概述。（来源：论文） 该方法包括在从 UniProt 中提取的肽数据集上训练以 AMP 为中心的语言模型作为基础模型 AMP-GPT。为了促进在标记的 AMP 数据集上进行迁移学习并生成具有理想特征的肽序列，研究人员使用了 AMP-Prompt，即对比提示学习，同时保持 AMP-GPT 的参数不变。 图示：物理化学性质的比较。（来源：论文） 为了进一步降低计算成本，该团队对 AMP-Prompt 进行了模型蒸馏，将其压缩为由三个门控循环单元 (GRU) 层组成的 RNN，即 AMP-Distillation。 此外，研究人员基于 AMP-GPT 构建了不同细菌物种的最低抑菌浓度（MIC）预测模型 AMP-MIC，提供反馈并促进后续使用 RL 进行筛选。 图示：活动概率和比赛分数分布。（来源：论文） 使用 AMP-Designer，他们实现了针对特定细菌物种的高度多样化和高效 AMP 的快速从头设计。根据 AMP-MIC 提供的平均预测分数，选择并合成前 20 个 AMP 候选物（两个肽在三轮化学合成后失败），从而在 48 天内发现了两个经过湿实验室验证的卓越 AMP，即 KW13 和 AI18。 图示：所选抗菌肽（AMP）的体外生物学特性。（来源：论文） 这两种多肽对多种革兰氏阴性菌和革兰氏阳性菌均表现出很强的体外抗菌活性。值得注意的是，这两种新设计的多肽都表现出较低的脱靶溶血毒性、优异的血浆稳定性，以及对一系列临床来源的耐药革兰氏阴性菌的强效抗菌活性。 亚 MIC 浓度的 KW13 和 AI18 在大肠杆菌中培养 30 代后未诱导耐药性。此外，它们在细菌性肺炎小鼠模型中表现出显著的治疗效果。 图示：KW13 和 AI18 治疗小鼠肺炎的体内疗效。（来源：论文） AMP-Designer 是一个即插即用的框架。对于新的设计任务，基于训练好的基础模型 AMP-GPT，仅需 3 天左右即可完成设计。 值得一提的是，即使在现实生活中经常遇到的标记数据严重受限的场景中，AMP-Designer 在设计特定 AMP 方面也表现出了出色的效果。 为了说明这种能力，研究人员设计了针对痤疮丙酸杆菌（也称为痤疮皮杆菌）的 AMP，这是一种厌氧微生物，标记数据点极其稀少（不到 20 个）。 鉴于在这种情况下训练痤疮丙酸杆菌的 MIC 预测器从而通过 RL 指导模型优化，是不切实际的，他们使用 AMP-Designer 生成了五种针对痤疮丙酸杆菌的 AMP 候选物，其中三种在后续实验评估中表现出高效力。 成功的少量 AMP 设计显示了 AMP 基础语言模型与 AMP 发现工作流程相结合的出色熟练程度，能够有效导航 AMP 空间。 结语 该研究表明，通过将 LLM 与优化范式相结合，在产生多重肽活性方面具有显著的潜力。本文描述的工作流程基于 AMP 预训练模型 AMP-GPT，具有通用性和可扩展性，因此可以无缝集成到各种下游肽设计任务中。 该项目涵盖计算机模拟、体外和体内三个方面，总共持续了 48 天，其中计算阶段耗时 11 天。 值得注意的是，利用现有的 AMP-GPT 基础模型有望进一步缩短这一时间，使研究人员能够在 3 天内完成特定的肽生成任务。这使得它们可以直接转化为具有多种功能的肽的生成，包括免疫调节、细胞运输、信号传导和代谢过程。 论文链接：https://www.science.org/doi/10.1126/sciadv.ads8932