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在感染诊疗领域,tNGS是一款现象级产品。
2023年初,有行业媒体披露,半年前刚刚进入临床应用的tNGS技术,完成了超10万样本的检测,可谓上市即巅峰。tNGS的临床需求明确,也很容易被医生、患者接受,推动样本数量持续增长。这背后更大的逻辑在于,近年来,临床上越来越重视感染精准诊疗,客观上带动了病原检测行业的蓬勃发展。以tNGS主要发力的呼吸疾病检测为例,2019年至2023年间,国内这一行业市场规模由78.21亿元增长至120.96亿人民币元,年复合增长率11.52%。预计在2024年至2028年间,呼吸道疾病检测行业市场规模还将由148.69亿元,增长至404.81亿元,年复合增长率高达28.45%。
而硬币的另一面,tNGS企业如今进退两难。作为一项门槛颇高的诊断新技术,tNGS实现盈亏平衡所要求的样本量不少。大多数开展tNGS业务的企业,很难从中盈利。
开机即亏损。近期,有从业者向动脉网算了一笔账,以平均800元/次的终端价格计算,如果单次开机凑不齐上百个样本,在病原基因提取、建库、测序和人工的重压之下,tNGS检测创造的营收,不足以覆盖成本。动脉网了解到,2023年下旬以来,院内tNGS业务溃退明显,一大批病原基因检测企业关掉了半数以上的tNGS业务中心,只有少数尚能勉强盈利的检验实验室仍在开机运行。
“从某种意义上讲,我们并不愿意做tNGS,但又不得不做。”这位从业者感叹道。
tNGS意外爆火
tNGS,即病原靶向测序,绕开了传统的微生物培养,直接对临床样本中的数十至数百种已知病原微生物及其毒力和/或耐药基因进行富集,再进行高通量测序,后与数据库比对分析,从而判断样本包含的病原微生物种类,来明确诊断,为临床感染精准诊断提供了有效的新工具。
2020年前后,mNGS(病原宏基因组测序)技术发展正如火如荼。人们越来越相信,mNGS可以作为临床上最后寻找病原体的手段。当时出台的一系列专家共识,也在支持这一点。但市场上的mNGS检测试剂都不具备医疗器械注册证这件事,犹如悬在这个行业头顶的达摩克里斯之剑。微远基因、金匙医学、微岩医学等mNGS早期的明星企业,纷纷启动了产品合规工作。mNGS的合规化,要求基因提取仪、样本建库仪、测序分析仪、检验试剂都取得产品注册证。很快,硬件设备的产品注册证陆续批下来。有了产品注册证,mNGS企业可以在院内合规开展业务,获得稳定的样本量。
不过,mNGS合规化进程,卡在了试剂环节。不同于硬件设备申报产品注册证只需要做简单的性能验证,试剂的审批逻辑更复杂,要求样本、靶标、器官、疾病明确,并存在对应关系。这个原则,与mNGS的原理天然冲突。mNGS的测序对象,是对肺泡灌洗液、脑脊液、唾液等多元样本中的全基因组,用完整的基因序列与病原基因库对比,找出患者所感染的病原类型。换言之,在现有的监管规则之下,mNGS的临床价值难以被明确证实。
随后,有mNGS企业大胆创新,尝试套用肿瘤NGS大panel产品的框架来申报mNGS产品,即找出一部分高发病原的基因位点,形成规模相对较小的位点组合(panel),去申报产品。如果患者所感染的病原在panel之外,就以科研试剂的形式,做补充检测。这边是tNGS检测的雏形。遗憾的是,尽管产品组合几经调整,mNGS大panel的产品申报一直被驳回。2022年初的一场行业会议上,监管层更明确表示,不鼓励用打擦边球的方式去做创新产品的IVD申报,这条路走不通。
时间来到2022年下半年,tNGS的商业化临床应用竟突然爆发。
早年,金域医学旗下子公司曾收购一家基因检测公司,准备开拓多重建库法的产品线。不过,由于NIPT个别市场很快趋于饱和,这个想法被搁置下来。在mNGS产品化之路受阻的2022年末,金域医学重启基因检测项目,升级成商业化的tNGS检测。
进入临床后,tNGS技术非常能打。文章开头提到的tNGS临床样本快速上量是一个侧面。同时,tNGS技术挤掉同类场景其他明星产品的市场份额。此前有媒体报道,在一些省份的大型三甲医院,ICU的mNGS送检量已经连续两个月下滑,有一部分样本送了tNGS,因为tNGS收费远低于mNGS。而原来在病房里开的呼吸道多病原的检测产品,也开始分流出一部分到tNGS。原因在于,tNGS的定价与呼吸道多联检接近,但覆盖的病原种类却更多,还可以检测耐药基因。
tNGS的意外爆火,吸引了许多基因检测企业加入,行业瞬间热闹起来。原本从事mNGS检测服务的企业自不必说,都开辟了tNGS业务,一些临床普检企业也尝试通过tNGS,搭上基因检测的快车。
然而,只有极少企业如愿分享了tNGS业务的繁荣。
好产品,却还不算好生意
值得注意的是,尽管在临床上大火,tNGS技术也没能走通产品合规的道路。
与mNGS技术相似,tNGS也面临难以证明临床价值的窘境,只是困难的表现形式有所差别。理论上讲,tNGS有可能参考呼吸道联检产品申报逻辑去注册,但如何获得足够的阳性样本量,困扰着tNGS企业。在产品注册中,临床试验入组的患者数量和疾病结构有着明确要求,除了大量的阴性样本外,tNGS试剂产品申报需要提供每个靶标、疾病、样本类别的阳性样本,而且每种组合需要的样本数量达到3000~5000份。难度之大,可想而知。
拿不到产品资质的tNGS检测,没能形成统一的商业化闭环模式。总体而言,tNGS入院方式有两大类。一类是卖设备,以试剂作为耗材的常规IVD模式,另一类则是样本外送的服务模式。在服务模式下,部分tNGS企业在医院备案,走院内的信息系统下处方,更多的tNGS则基于与医生、护士的合作,取得零散的外送样本。
其中,卖设备和耗材无疑是最高效的模式,渠道成本相对较低,但样本获取的稳定性却更高。不过,这个模式还没能成为主流。“目前,医院陆续开始引入设备。比如,佑安、湘雅、以及最近要招标的江西省妇幼保健院,”一位从业者指出,“但基本上不是自己在做,tNGS其实还是没有做起来,厂商会设法派人去支持。”
现阶段,体量最大的是走医院备案的tNGS样本外送服务模式,即金域医学所采用的tNGS商业化策略。这种策略门槛极高,其他参与者几乎无法复制。作为国内头部的临床普检服务商,金域医学拥有覆盖全国的强大渠道网络,与大量医院建立了深入合作,长期为后者提供数千项临床检测的外包服务,tNGS检测作为增项加入清单,可以迅速形成稳定的海量样本回收通路。“金域医学基于巨大的临床资源池做拓展,即便转化率很低,创造的业务体量也相当可观。”有从业者分析。
无论临检企业,还是特检企业,往往都不具备这样的资源能力。而对于tNGS检测业务,样本量有着特殊的重大意义。以tNGS和mNGS的对比为例,前者不盈利,后者盈利,但由于mNGS的测序数据量远高于tNGS,如果企业能够拿到足够多的样本,摊薄基因测序环节所产生的大额费用,tNGS的盈利能力完全有可能超越mNGS,成为一门赚钱的好生意。不过,有从业者指出,很多检验所拿到的样本量,连平均每天5000元的成本都无法覆盖。
于是,除了金域医学在各地的tNGS业务仍开足马力外,新入局者纷纷收缩业务。其中,临床普检企业隔行如隔山,他们做tNGS还是十分吃力,并不让人意外。临床特检企业高举高打,也屡屡碰壁。
2019年以来的跑马圈地,很多病原基因检测企业已经在院内落地。而2023年开始,这些企业又纷纷停掉mNGS的院内合作,只有极少数样本数量可观的院内团队,还在支撑。更多的病原基因检测企业的病原NGS业务,收缩到只在全国收散样测序的窘境。
这背后的底层逻辑还在于,金域医学开创的基于临床普检做增量的商业模式,与mNGS企业熟悉的打法相去甚远。创始团队大多出身基因检测行业,国内mNGS企业习惯于走临床特检路线,逐家医院谈合作。“谈特检合作很慢,短则1~2年,长则2~3年。”方略生物创始人李航指出,“引入特检项目,医院要承担合规风险。”即便合作落地,由于通常不具备排他性,mNGS能否拿到足够体量的样本,仍存在不确定性。
显然,病原基因检测企业需要跳出tNGS技术去思考问题。
tNGS企业产品寻找第三条路
“经过10多年的尝试,大家开始意识到,如果纯粹用NGS技术去支撑全产业链,很难盈利。”李航表示,“所以很多企业不见了,他们在mNGS和tNGS行业坚持不下来。融资不畅,资金烧完了,产品报证还没下来,入院回收的样本数量少,这是很客观的现实。”
尽管同行半路下牌桌,让人颇感唏嘘,但更多的企业,并不舍得离开方兴未艾的感染防控领域。“tNGS和mNGS代表着病原基因检测的未来,”不止一位从业者表示,“但眼下,要想办法活下去。”
以往,生物科技创新企业想要活下去相对简单,在相对宽松的外部环境之下,稍有前景的技术就可能拿到足够的资金,去支撑企业和产品的发展。而当前,许多困境中的NGS企业开始尝试用两条腿走路。
一方面,把病原基因检测的道路走宽,设法在短期创造现金流。往上走是基因,往下走是PCR,往上走是测序,往下走是核酸,一些tNGS尝试将产品线延申到确定性更高的呼吸道联检之上。“我们在基因检测上,一直遇到的门槛,需要长时间的耕耘,即便未来获证,还要涉及样本量的提升,所以被迫开始下沉赛道了。”李航告诉动脉网。
有意思的是,转换赛道这种被迫采用的商业策略,却客观上构建了病原感染分级诊疗的格局。理论上,呼吸道多联检、tNGS和mNGS适用的临床场景存在细微差别,三者的配套使用,能够在尽可能减少患者等待时间、控制疾病院内传播的前提下,锁定感染病原。
具体而言,借助呼吸道多联检,患者可以在下级医疗机构完成基本的感染病原筛查。比如圣湘生物提供的呼吸道病原体六项联检,覆盖了流调显示的上呼吸道感染常见的的病原体。如果患者所感染的病原,在此之外,则用tNGS做进一步筛查,覆盖100~200种常见病原体。只有极少数感染了罕见病原体的患者,最终需要mNGS来明确诊断。从这个意义上讲,病原基因检测这条足够长的赛道上,呼吸道多联检、tNGS和mNGS各有其价值,为病原基因检测企业的产品体系构建,勾画出基本框架。
另一方面,tNGS的产品化探索是根本,也是未来。大多数tNGS企业的另一个触角,仍是做tNGS的技术创新。经过2年迭代,tNGS的产品逻辑正变得清晰。不同于肿瘤NGS的大panel会让患者更获益,tNGS的panel要持续做小,选择更加精准、更符合临床需求的病原基因组合。“当然,并不是所有tNGS企业最终都能跑出来,我更看好华大基因、金匙医学、微远生物等临床和技术沉淀相当丰富的企业,”李航认为,“他们一旦获证,就会迅速占领市场。”
对于tNGS产品化以后的市场格局,几位tNGS从业者表达了充分的信心。除了最早获证的第一梯队企业成为头部品牌,作为第二梯队的tNGS企业,产业链机会是值得等待的。基于全国交付网点的实验覆盖能力,他们可能就作为头部品牌的渠道支点,提供特定区域的入院检测服务支撑,甚至被并购成为区域团队。“根据过往经验,临床特检的产业链配套,普检企业无法胜任。”一位从业者表示。
实际上,mNGS和tNGS所经历的起伏、曲折,正是创新生物技术走向临床应用的必经之路。在这个阶段的病原基因检测赛场上,有人离开、有人坚守,但我们愿意相信,明确的临床价值,会带领这项创新技术走向确定的未来。
*封面图片来源:123rf
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随着人民币基金逐渐成为资本市场“唯一”的源头活水,一场人才大迁移正在医疗行业悄然上演着。最先行动的是投资人。近期,一位在上海待了十年的投资人向动脉网谈到了当前资本市场的趋势,“这两年,身边有很多投资朋友都离开了上海,去到了地方国资机构”。而他也终于按耐不住诱惑,即将成为其中的一员,“我打算今年干完就回老家武汉了,当地刚好有一家国资机构在招人。”随着一批投资人“返乡”,近年来生存压力较大的企业创始人也陆续离开了“北上广”。而其离开的原因并不复杂,对于初创企业来说,是希望在早期能拿到更多“福利”,这在当前市场寒冬下尤为重要;而对于成熟企业来说,外迁要么是为了开拓新市场,要么是为业务转型提前做准备。总的来说,都是为了更好地生存。比如近年来热度颇高的科学家创业者。在采访中,一位投资人透露了旗下标的最近的市场动向,“他们是一家早期创新药企业,创始人都是来自北京的教授,最近正打算落地成都,原因很简单,成都政府给了他们想要的,另外成都本地的资源条件,包括产业基础、人才储备、政策等与他们当前所做的事是非常契合的,所以就没有什么顾虑了。”事实上,这只是冰山一角。离开北上广是主动还是被逼?在一次拜访中,一位常驻北京的药企高管向动脉网打趣道,“别看我们是上市企业,但这几年我们并不受当地管委会‘待见’,很大一部分原因是相比于园区内的其他企业,我们创造的税收与我们所拿到的土地不成正比。”虽然这其中有开玩笑的成分,但在一定程度上也表明了“北上广”当前的态度。事实上,经过过去十年的快速发展,“北上广”医疗产业已逐渐趋于饱和,因此近几年开始大力推动产业升级或产业优化,具体操作方式有两种:一种是出于财政目的,留住那些税收高的,出清那些税收低或者根本不创造税收的。另一种则是出于产业技术性要求,即保留那些创新技术型企业,迁出技术维度较低的劳动密集型企业。以深圳为例,该地方官员就明确表示,“深圳现在要留住的是能‘上楼’的部分,尤其是研发。未来,留在深圳的应该是高端制造”。某机构负责人也看到了这一趋势,他谈道,“深圳医疗行业当前正处于结构调整中,未来有限的空间会更多的留给真正具有技术性且附加值高的企业。”也就是说,在“北上广”产业结构调整的过程中,一些不太合适或者不达标的医疗企业会逐渐被“劝退”。当然,这只是其中一部分,还有一部分医疗企业是主动离开的,而离开的核心原因主要有两点:一是成本;二是资源。先说成本。这两年,受市场寒冬影响,“降本增效”开始成为整个医疗行业的关键词,而如何降本,离开高物价的“北上广”显然是一个选择。对此,一位常驻在上海的投资人谈道,“上海生物医药界一直都在说一句话——墙内开花墙外香。大意是说,许多创新型生物医药企业虽然诞生在张江药谷,但当它们研发出产品,要开花结果的时候,就纷纷迁到了其他地区。而之所以会外迁,最主要的因素就是上海‘贵’——人贵、地贵。一家‘烧钱’而无产出的生物科技企业要在上海拿地建厂搞生产难度极大,于是迁到成本较低的地区成为普遍出路。”接着再谈资源,这里主要是指“北上广”的优质资源不够分。在一次调研中,北京某三甲医院科研中心负责人向动脉网谈道,“我们非常羡慕华西和湘雅,他们有很充足的资源,想做什么事立马就能干,我们不行,北京好医院太多了,任何资源一平分大家能分到的就没有多少了。”面对这种情况,公立医院显然是没有选择,但企业和机构是灵活的。2007年,汪建率华大基因从北京南下深圳,一方面是想脱离体制内,但更重要的是北京无法像深圳一样给予其有力的资源支持。据悉,华大基因当时想做的“人类基因组测序计划项目”没有得到当局的认可和允许,因此拿不到经费支持,虽然被“收编”进中科院,但一直是体制内研究机构的异类,能做的事非常少。所以整体来看,当前一批医疗机构离开“北上广”既有被动的无奈也有主动的求变,“被动”主要是指“北上广”医疗产业的迭代与升级,使得一部分不太适合“新标准”的企业和机构逐渐被出清;而“主动”主要是指医疗企业为了削减成本,或者获得更大力度的扶持,主动去到新一线或者二三线城市寻找新的突破口。难以抗拒的地方“诚意”虽然大潮汹涌,但对于绝大多数医疗人来说,离开“北上广”并不是一个容易的决定,毕竟纵观整个行业的发展,“北上广”这些大城市显然有更多的机会,财富增值也更快,而当新的机遇起来之后,也一定是这些地方率先发展起来,抢到第一波产业红利。所以要下定决心外迁,必然得有更充分的理由,而除了前面提到的,还有很重要的一部分是这些逐渐崛起的新一线城市拿出的“诚意”。这需要拆分成两部分来看,第一部分的“诚意”比较直接,就是砸钱砸资源砸人。特别以“钱”为例,从2023年年初开始,各地百亿千亿母基金就一直层出不穷,并且热度一直延续到今年,据不完全统计,截止5月1日,今年多地发布的引导基金设立总规模已经超过万亿元。 图1.2024年Q1中国股权融资基金数量分布情况(数据来源:清科研究)而在这之中,投入最大且最积极的并非是“北上广”,而是杭州、泰州、青岛、合肥、厦门、武汉、成都等地。根据清科研究数据,2024年Q1新募基金注册地排名前七位的分别是浙江、江苏、山东、广东(除深圳)、江西、安徽和福建,北京排在第九,上海则排在第十二位。当然,“钱”不仅仅体现在引导基金上,还包括经费、贷款等金融方面。还是以华大基金南下深圳为例,据悉,深圳当局为“打动”华大基因,承诺每年给予2000万元经费,并且在2010年,在深圳市政府的促成下,国家开发银行还给华大基因提供了一笔15亿美元的贷款额度,而利用这笔贷款,华大基因从因美纳购买了128台HiSeq2000测序仪,一跃成为全球最大的基因测序机构。对此,王建曾感慨,“没有深圳,华大基因一定走不到今天。”不过,“诚意”并不只是钱,还体现在方方面面。以近年来医疗产业发展较快的合肥为例,当年为留住中科大,合肥可以说是倾其所有,不仅将铁路直接修到中科大门口,而且在电力不足的情况下,合肥仍然将中科大列为优先于省政府的供电单位,甚至还专门为中科大建了合肥第一条供暖专线。不过这些“优待”并没有白费,留住中科大也被认为是合肥投资史上最成功的一笔。放眼当下,在各地经济增长诉求空前强烈的大背景下,地方政府在拿出“诚意”方面只会更卷。但光有“诚意”还不够,在医疗这样一个高密度高人才领域,想要真正留住优质标的,相关产业配套也要跟上,比如市场、供应链、人才甚至是交通等等。事实上,这也被看作是另外一种“诚意”,即新一线城市当前在各个方面都在快速升级。比如地方经济。据悉,2023年我国GDP破万亿的城市共有26个,其中有9个是在近三年新加入的,分别是福州、济南、合肥、泉州、西安、南通、东莞、烟台和常州。良好的经济基础在一定程度上反应了地方的市场活跃度,这对于想要开拓新市场的医疗企业来说无疑是一个利好条件。另外还有交通层面。不同于以往,交通中心主要围绕“北上广”,这些年,新一线城市也在发力,比如南京、武汉、郑州、合肥等都已成功卡位“八纵八横”战略的交通节点,这带来的直接利好就是经济效益的提升。某消费医疗品牌负责人在落地合肥前曾算过一笔账,“把生产基地放在合肥,一辆车能省4000元左右的物流费,包括进厂物流、整车物流,那么100万辆车就能省出40个亿,这背后的原因就是从合肥到主流消费者目的地,平均里程是最短的,但落地合肥的经营成本又是相对较低的。”因此,对于一部分医疗企业来说,外迁实际上就是在用最性价比的方式去兑换更大的发展可能性。对此,有投资人谈道,“用二三线城市的低成本,完成一线城市的管理和经营效果,对于科技企业而言,就两个字:真香。”那么投资机构呢?在地方配套层面,其主要关注两个元素,一是钱,二是优质标的。“钱”当然可以满足,在大批美元基金退出之后,地方引导基金当前已经成为各大机构的主要募资方,并且相当慷慨,一出手便是十亿百亿。 图2.2024年5月24日前医疗领域融资数量前十城市(数据来源:动脉橙)另外就是“标的”,当前,新一线城市已经集聚了大量优质医疗项目。以数据说话,截至5月24日,非“北上广”地区今年共在医疗领域完成174起融资,占总融资数比例超过一半,其中杭州表现抢眼,今年已在医疗领域完成37起融资,融资总额超50亿元。另外在二级市场,新一线城市当前在医疗领域正批量诞生IPO。比如成都,过去2年已收割13个IPO,包括百利天恒、科伦博泰等;而杭州过去3年在医疗领域孵化了17个IPO,其中光2021年就一口气孵化了10个,包括诺辉健康、归创通桥等在内;泰州过去5年共在医疗领域收获11个IPO,其中就包括今年3月刚登陆港交所的荃信生物。对此,有投资人谈道,“最近几年,确实有很多投资人在往新一线甚至二三线城市跑,这一方面是因为当地政府肯拿钱,有返投任务;另一方面也是因为这些地方真的有不少好项目,他们可能在这个事情上做了很多年,但因为一直很低调,所以没有多少人知道。而在当前市场遇冷的大背景下,行业更加强调专注度,而在新一线或者二三线城市,就存在着这样一批专注技术本身的人,他们正亟待被发现。”一半海水,一半火焰虽然医疗领域当前正在上演一场大迁移,但这股浪潮并不适合于每个人。比如某家医学影像企业,在一次采访中,其负责人就谈道,“我们当时正处于转型期,然后郑州向我们伸出了橄榄枝,我们就顺势将总部从北京搬到了郑州,但在落地半年之后,我们技术岗一直招不到人,这严重影响了项目的研发进度,于是我们今年又在北京设立了一个研发中心,目的就是为了招人。”这并非个例,因外迁而陷入困局的企业不在少数。某家口腔器械企业负责人向动脉网谈道,“我们今年关掉了我们青岛的生产中心,最初其实是想以此覆盖整个山东市场,但这几年经营效果一直不理想,并没有为我们带来实际的业绩提升,反倒最后还成为了我们的负担,产生了大量成本,所以考虑再三之后就撤掉了。”当然,投资机构也是如此,并且对于新环境表现的“不适”更为明显。今年年初,动脉网曾对近二十家一线机构进行调研,其中有90%都将“返投”作为今年的核心任务。但实际操作起来并不容易,受制于当前市场环境以及所在城市的经济实力和产业基础,返投指标大多难以完成。对此,某机构负责人谈道,“在拿政府钱之前,首先还是要看地方经济和产业基础,基础薄弱的地区通常不在考虑范围内,因为很难完成后续返投。”所以不难发现,在这场迁移之中,并不是只有成功案例,能否成功的标准还是要看企业或者机构与当地的适配度。如果适配度高,那么外迁就会成为一股很强的推动力,为其带来新的发展机遇;但如果不高,那么外迁就只会是赔本赚吆喝,不仅不会带来任何改变,反而还会使其深陷泥潭。事实上,这与医疗企业当前选投资机构是一样的逻辑,并不是越大越好,钱给的越多越好,而一定是越合适越好。这就要求医疗企业要先弄清楚自己要做什么,核心需求是什么,然后再对“投资机构”做好调研,搞明白它能真正提供什么,提供的是不是自身想要的。这一点非常重要,已经成为一种核心能力。* 参考资料1.《这届VC:逃离北上广,去往产业化和实体化落地》——每日经济新闻;2.《为什么深圳医疗企业集体外迁?》——选址960;3.《抛弃帝都,他们为何南下深圳?》——洪波大視野;4.《这些生物医药企业一度离开上海,如今它们又逆向回流》——上海临港。*封面图片来源:123rf近期推荐声明:动脉网所刊载内容之知识产权为动脉网及相关权利人专属所有或持有。未经许可,禁止进行转载、摘编、复制及建立镜像等任何使用。动脉网,未来医疗服务平台
GLP-1大火以来,以代谢产品为核心的Biotech在IPO市场上越发活跃。2月23日,派格生物在港交所递交IPO申请,这家正式成立于2008年的公司重点关注代谢紊乱领域,曾准备在科创板上市,计划募资25.38亿元,但在2022年4月IPO终止。在止步科创板后的一年中,代谢疾病领域受到前所未有的重视,同时在激烈的市场竞争与进度比拼中,派格生物的核心产品——一周一次皮下注射的GLP-1受体激动剂,维派那肽注射液PB-119也终于来到了申报上市阶段。去年9月PB-119针对2型糖尿病单药、针对2型糖尿病与二甲双胍联用上市申请获得NMPA受理,预期最早于今年第四季度在国内获批上市。派格生物管线,来源:公司招股书如今转战港交所,派格生物希望为产品接下来的商业化活动募集足够资金。事实上自2008年以来,派格生物已进行过多轮融资,总计融资额超13亿元人民币,股东包括君联资本、凯风创投、联想控股、天士力、元生创投、云锋基金等。根据公司招股书,派格生物最后一轮融资于2023年6月发生,投后估值为40亿元人民币。除了支持核心产品PB-119,派格生物还需要更多资金继续建设代谢产品版图。PB-718是一款新型长效双受体激动剂,可以同时激活GLP-1受体和胰高血糖素(GCG)受体,主要开发用于治疗肥胖症及NASH。PB-1902是一款临床阶段口服型选择性阿片类药物,拟开发用于治疗阿片类药物引起的便秘(OIC)。PB-722是一款GCG受体激动剂,正在开发用于治疗先天性高胰岛素血症。这些管线均处于临床前或临床1期阶段。派格生物希望在逐步扩张、且国产化替代的代谢疾病药物市场中取得份额。根据招股书,2022年全球代谢紊乱和消化系统疾病的确诊病例约为48.51亿例,预计2030年患者人数将超过55.39亿人。2022年代谢紊乱和消化系统疾病的中国市场规模约为2150亿元人民币,至2032年将达到3630亿元人民币,预计复合年增长率为5.8%。来源:公司招股书出身湘雅,代谢领域创业超15载派格生物创始人徐敏来自医学世家,从湘雅医学院毕业后,徐敏任湘雅医学院第二附属医院眼科医生,但很快受启发赴美深造,在哥伦比亚大学攻读生理和生物物理系,其主要研究工作之一是解析蛋白结构,并在博后期间利用哥大的资源读了一年的MBA课程,之后受邀进入汇亚集团任上海代表处首席代表,负责医药行业的风险投资和项目孵化。在从事医疗风投的五年中,徐敏对中国整个制药行业、尤其是生物制药做了考察。对中国药物市场初步了解后,徐敏发现中国医药创新能力的贫瘠。“2002年的时候,创新药的投资环境和政策环境不像现在这么好,基本上没有投资机构可以拿出几个亿来做新药研发。”徐敏回忆道,“一方面中国缺乏新药,另一方面也不支持新药。”这个时候,徐敏想到了聚乙二醇化修饰技术(PEGylation Technology)。大部分蛋白和多肽药物的分子量都比较小,进入人体后很容易被肾脏代谢排出。如果通过耦合共价的方式将药物分子偶联到聚乙二醇分子上,由于聚乙二醇的亲水性很强,携带药物的聚乙二醇分子进入血液中后会吸收大量水分子,使得分子体积变大,产生空间位阻效应。这样一来,原本的小分子就不容易被肾脏代谢,使得药物在体内的作用时间得到延长。“我当时就在想,通过聚乙二醇化修饰这个技术,是不是可以降低新药开发的风险。”带着这样的想法,徐敏早在2002年就创立了派格生物的前身。一开始,公司采取了向药厂提供技术服务的模式。徐敏希望由此能产生现金流,甚至是盈利,以此来支持自己的新药研发,但一切并不如所想的顺利。2007年后,随着国内生物医药创投环境改善,派格生物逐渐走向融资支持研发的Biotech创业道路。长效化是聚乙二醇化修饰药物对药效的主要改良方向之一。可以说,派格生物很早就意识到了延长药物半衰期、降低给药频次的重要性。经聚乙二醇改性的 PB-119 完全保留了 GLP-1 受体激动剂的作用,包括改善胰腺 β 细胞功能,葡萄糖依赖性促进胰岛素分泌,降低低血糖风险;诱导胰腺 β 细胞新生和增殖,抑制细胞凋亡,从而增加胰腺 β 细胞数量。PB-119血糖降幅临床数据目前,PB-119在国内已进行针对2型糖尿病的上市申报,并在美国完成针对2型糖尿病的临床2期研究。中美两地临床数据均显示PB-119具有显著的降糖作用,且兼具减重及改善整体脂代谢谱的效果,并展示了良好的耐受性,以及在较低剂量水平下的有效性使得无需进行滴定,从而增加了用药的便利性,提高了患者依从性。慢病Biotech商业化何解?派格生物并不是首家推出聚乙二醇化代谢疾病药物的公司。全球第一款聚乙二醇化的长效降糖药物,是翰森制药自主研发生产的聚乙二醇洛塞那肽(商品名:孚来美),于2019年获批上市,也是国内上市的第三款长效GLP-1RA。该产品同样采用聚乙二醇修饰,增加了产品的半衰期,同样为每周注射一次。孚来美于2020年首次录入国家医保目录,并已逐渐成为翰森制药的重要营收产品。根据中信证券预测,孚来美到2025年将能为翰森制药带来20-25亿元人民币的收入。从孚来美的成功可以看到,PB-119的市场需求真实存在,但慢病产品更难在于其市场推广,尤其是对于捉襟见肘的Biotech来说。“作为慢性病,糖尿病药物推广不止针对院内专家,而是要覆盖不同类型与地区的患者人群,因此构建糖尿病药物的销售和推广团队需要大量人力和财力投入。”一位具有多年慢病药物推广经验的从业人士向动脉网表示。招股书显示,派格生物2022年其他净收入为2355万元,研发开支为2.8亿元,净亏损为3.06亿元;2023年前9个月其他净收入为1107万元,研发开支为1.93亿元,净亏损为2.25亿元。显然,派格生物需要有力的推广合作方。2017年7月,派格生物完成E轮融资,天士力领投2000万美元,获取了派格生物长效GLP-1类似物和GLP-1 Glucogan 双受体激动剂的市场优先权。当时业界分析,天士力投资派格医药先进药物,除了希望在领先技术领域实现战略卡位,还要致力于加速搭建糖尿病慢病闭环的管理平台,从而实现从单一药品投资向平台化用药解决方案的转型。对于派格生物来说,则是希望通过天士力深耕多年的成熟经销网络、庞大齐全的销售人才队伍,代理PB-119等产品的商业化推广。在这样的合作模式下,传统药企可以更方便地分享GLP-1红利,而对于聚焦慢病产品的Biotech来说,在真正取得商业化成功之前,公司需要不断寻找资金与合作方。更何况,慢病领域的临床试验费用也十分高昂。例如,诺华的头牌产品Entresto曾与enalapril进行的一项非劣效性试验纳入了超过8400名受试患者,观察了住院和心血管死亡率结果,耗资约3.47亿美元。而这样规模的试验是慢病药物成功的因素之一,其投入也是Biotech难以承受的。在2023年的MNC重大并购中,不少被收购方是慢病领域的明星Biotech。或许在接下来的国内GLP-1以及慢病战场,更多的整合和变化将会发生。参考资料1. 动脉网,https://mp.weixin.qq.com/s/vImiBjtvpI6WW0Dh-O9v5Q*封面图片来源:123rf文|张珏微信|josie_zh_添加时请注明:姓名-公司-职位网站、公众号等转载请联系授权:Rekkiiie近期推荐声明:动脉网所刊载内容之知识产权为动脉网及相关权利人专属所有或持有。未经许可,禁止进行转载、摘编、复制及建立镜像等任何使用。动脉网,未来医疗服务平台
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