Hunan Xiangya Pharmaceutical Co Ltd

PUDF 2025微专辑扫描二维码可查看更多内容引言：近年来，2型糖尿病（T2DM）的治疗领域取得了诸多令人瞩目的突破，为患者带来了更多希望和选择。特别是国家1类新药胰高血糖素样肽-1受体激动剂（GLP-1RA）周制剂——维培那肽，以其独特的优势和显著疗效，成为学术界和临床实践关注的焦点。其临床研究数据在多个国际和国内的重要学术会议上公布，引发了广泛关注。在近期举办的第二十一届北大糖尿病论坛中，维培那肽再次受到与会专家高度关注并引发积极讨论。为了更好地解读这一创新药物的临床价值，本刊特邀其Ⅲ期研究的主要研究者——北京大学人民医院纪立农教授和中南大学湘雅二医院周智广教授对该药进行深入点评，以供临床医生参考。北大糖论坛成功举办，1类GLP-1RA备受关注2025年5月23~25日，正值GLP-1RA临床应用二十周年之际，由北京大学糖尿病中心与《中国糖尿病杂志》联合主办的“2025第二十一届北大糖尿病论坛”在北京会议中心成功举办。论坛以“GLP-1→∞”为主题，汇聚了国内外在糖尿病及相关领域卓有建树的权威专家，深入探讨了胰高血糖素样肽-1（GLP-1）类药物的生物学与病理生理学机制，全面梳理了基于GLP-1的疾病防治策略发展历程，并展望了其在未来的广阔前景。GLP-1作为人体肠道细胞分泌的一种肠促胰岛素激素，能够以葡萄糖依赖的方式刺激胰岛素分泌，抑制胰高血糖素分泌，从而有效降低血糖水平，同时还能减缓胃排空、增加饱腹感，帮助控制体重。GLP-1RA通过模拟GLP-1的作用机制，激活GLP-1受体，发挥强大的降糖效果，且低血糖风险较低[1]。在过去二十年的临床应用中，GLP-1RA不断展现出其独特的优势。其不仅在血糖控制方面表现出色，还在心血管疾病（CVD）预防、肾脏保护以及改善代谢综合征等方面发挥了重要作用。近年来，随着对GLP-1RA作用机制的深入研究，其在糖尿病并发症管理中的地位日益凸显。在本届论坛上，专家们还特别关注了GLP-1RA的创新进展。尤其是，新型GLP-1RA周制剂，如维培那肽，凭借其更优的药代动力学特性和便捷的给药方式，正在成为糖尿病治疗的新趋势。维培那肽通过聚乙二醇化（PEG）技术修饰，延长了药物的半衰期，实现了每周一次的给药频率，同时保留了GLP-1多肽的高生物活性[2]，进一步提升了患者的治疗依从性。其在中国的Ⅲ期临床研究结果也证实了其良好的降糖效果和安全性，为T2DM患者带来了新的治疗选择。维培那肽两项Ⅲ期临床研究，证实其显著疗效与良好安全性目前，维培那肽有两项关键性Ⅲ期临床研究，Ⅲa期临床研究和Ⅲb期临床研究。两项研究均采用多中心、随机、双盲、安慰剂对照的设计方案，分别评估了维培那肽单药治疗以及与二甲双胍联合治疗T2DM患者的有效性和安全性。01Ⅲa期临床研究[2]研究设计研究共纳入273例饮食运动干预后血糖控制不佳的T2DM患者，在双盲治疗期随机给予维培那肽150 μg每周1次皮下注射或安慰剂，治疗24周，随后进入开放延伸期，两组患者均接受维培那肽治疗28周。研究结果更早起效：在治疗4周时，维培那肽组就显示出了显著的降糖效果（降低0.82%），并且这一效果在随后的治疗过程中持续增强，并在52周时维持稳定，达到1.39%的平均降幅（图1）。图1. 在整个52周的治疗中HbA1c相对于基线的变化强效降糖：在24周时，维培那肽组的糖化血红蛋白（HbA1c）显著降低了1.36%，显著优于安慰剂组的0.63%（P<0.001）（图2）。在治疗期间，与安慰剂组相比，维培那肽组的HbA1c达标率更高（HbA1c<7%的患者比例：50.40% vs. 14.20%；HbA1c≤6.5%的患者比例：26.70% vs. 7.90%）。图2. 24周时平均HbA1c相对于基线的变化安心可靠：与其他已上市的GLP-1RA相比，维培那肽具有较低的胃肠道不良事件发生率。具体而言，恶心、呕吐和腹泻的发生率均低于8%（图3）。图3. 治疗中胃肠道不良事件的发生率多重获益：研究数据还表明，维培那肽具有降压降脂的效果，并能改善C肽水平和胰岛β细胞功能。这些作用对于控制T2DM的疾病进展具有重要意义，有助于减少心血管并发症的风险。研究结论每周一次的维培那肽单药治疗可快速控制血糖，无低血糖风险，同时改善胰岛β细胞功能和胰岛素抵抗，持续降低HbA1c达52周。此外，维培那肽还能减轻体重、降脂和降压，安全性良好。与同类每周一次的GLP-1受体激动剂相比，维培那肽无需剂量滴定，是潜在的优化治疗选择。02Ⅲb期临床研究[3]研究设计研究共纳入全国71家中心620例既往二甲双胍单药治疗血糖控制不佳的T2DM患者，年龄约为18岁~75岁、HbA1c在7.0%~10.5%（53.0~91.27mmol/mol），经安慰剂导入期后，并在双盲期内随机接受每周1次150 μg的维培那肽皮下注射或安慰剂治疗，持续24周。随后进入开放标签延长期，两组患者均接受维培那肽治疗28周。研究结果强效降糖：在第24周结束时，维培那肽组的糖化血红蛋白（HbA1c）显著降低了1.25%，显著优于安慰剂组的0.68%（P<0.001）（图4）；达到HbA1c<7.0%的患者比例更高（40.5% vs. 17.9%，P<0.001）；达到HbA1c≤6.5%的患者比例也更高（21.1% vs. 6.1%，P<0.001）；平均（SD）FPG显著降低了-1.30（2.23）mmol/L（P<0.001）;并保持稳定至第52周。图4. 24周时平均HbA1c水平降低胰岛功能保护：与安慰剂相比，在第24周时，维培那肽组的空腹C肽、餐后2小时C肽和餐后2小时胰岛素较基线显著增加（P<0.05）；维培那肽组HOMA-β的改善更明显（59.83 vs. 37.98，P<0.001）。研究结论维培那肽周制剂作为二甲双胍治疗的联合治疗方案，用于二甲双胍单药治疗控制不佳的中国T2DM患者，可显著改善血糖控制，且耐受性良好。专家点评周智广  教授中南大学湘雅二医院据国际糖尿病联盟新近公布，我国糖尿病患者人数居世界首位，占全球糖尿病患者总数的四分之一以上，且患病率仍在不断攀升[4]。尽管GLP-1RA作为新型糖尿病治疗药物，在T2DM的管理中展现了显著的降糖、减重及心血管保护效果，但在临床实践中，其应用仍面临诸多挑战。部分患者在使用过程中可能会出现胃肠道不良反应而放弃治疗，而部分患者由于复杂的剂量滴定和注射方案而难以长期坚持治疗。维培那肽作为一种新型的GLP-1RA周制剂，单药治疗时，不仅能够快速且无低血糖风险地控制血糖、改善胰岛β细胞功能和胰岛素抵抗，同时还能减轻体重、降低血脂和血压，且其消化道不良反应少、安全性良好[2,3]。更为重要的是，维培那肽注射笔操作简单，两步即可完成注射。加之给药剂量固定而无需滴定，让患者少操心，这种简便的给药方式，有望大幅提升治疗依从性，改善患者的长期预后。维培那肽作为我国自主研发的新型GLP-1RA周制剂，其用于治疗T2DM的新药上市申请（NDA）已于2023年9月获得国家药品监督管理局的受理。期待其近期上市，成为我国糖尿病治疗领域的一大新品，早日造福广大患者。纪立农  教授北京大学人民医院我国不仅糖尿病数量庞大，且常合并多种代谢异常因素，如肥胖、血脂异常、高血压等，近年来，随着理念的变迁，糖尿病管理更趋向于采取综合管理策略，以改善患者的长期预后。GLP-1RA凭借其在血糖控制、心血管保护、减重等多方面的显著获益，已成为T2DM治疗领域的重要领军药物，为临床提供了“一步到位”的综合解决方案。其中维培那肽作为我国自主研发的1类GLP-1RA新药，获得了国家“重大新药创制”科技重大专项的支持。其创新之处在于采用了聚乙二醇化（PEG）技术进行修饰。这一技术的应用，在保留GLP-1多肽原有高生物活性的基础上，显著提升了药物的稳定性和生物利用度[2]，从而实现了低剂量即可发挥高效能的治疗效果，为患者提供了更为便捷、有效的治疗选择。在过去，当口服降糖药物疗效不佳时，临床多采用胰岛素联合口服药物或胰岛素联合治疗的方案。然而，与这些传统治疗方式相比，GLP-1RA在口服药物反应不佳的患者中展现了更佳的血糖控制效果，且不会增加体重或低血糖风险。此外，维培那肽的胃肠道不良反应发生率很低，且无需滴定，可快速发挥治疗作用，可显著提升患者的治疗体验和依从性。总体而言，维培那肽的全面获益可能使其成为T2DM患者综合管理的优质选择，有望为患者带来更全面、更高效的治疗效果。专家简介纪立农 教授北京大学人民医院内分泌科主任，北京大学糖尿病中心主任，博士生导师。他带领的团队作为“卫生部临床重点专科”和“北京市糖尿病领域临床研究中心”，获多项国家自然科学基金支持并担任国家重大科研项目包括863、重点研发项目、及北京市科委重大课题的首席科学家在国内外一流专业杂志（包括New England Journal of Medicine，Lancet，British Medical Journal，Lancet Diabetes & Metabolism，Diabetes Care，Nat Rev Endocrinol，Genetic Medicine，Diabetes，Cardiovascular Diabetology等）上发表论文400余篇，2020~2022连续三年入选Elsevier高被引学者。周智广 教授中南大学湘雅二医院 代谢内分泌科 教授、一级主任医师、博导,“湘雅名医”国家杰出医师国家代谢性疾病临床医学研究中心主任糖尿病免疫学教育部重点实验室主任糖尿病细胞治疗湖南省工程研究中心主任中国医师协会内分泌代谢科医师分会名誉会长国家心血管病专家委员会心血管代谢医学专业委员会主任委员湖南省医学会副会长、湖南省内分泌专业委员会主委《中国医师杂志》主编，《 Front  Immunol 》 副主编主持国家科技支撑计划、重点研发计划、国自国合重点等项目50余项培养毕业研究生186名（博士94名）获国家科技进步奖3项（排名第1、4、7 ），发表SCI论文380余篇获中国青年科技奖、卫生部有突出贡献中青年专家、全国优秀科技工作者等享受国务院政府特殊津贴（1993年始）参考文献：1.中国心血管代谢联盟. 临床心血管病杂志. 2023, 39(9): 651-660.2.Yan X, et al. Lancet Reg Health West Pac. 2024 Jun 7;47:101101. 3.Cai X, et al. Lancet Reg Health West Pac. 2024 Oct 3;51:101197.4.《IDF糖尿病世界地图（第11版）》声明：本文仅供医疗卫生专业人士了解最新医药资讯参考使用，不代表本平台观点。该等信息不能以任何方式取代专业的医疗指导，也不应被视为诊疗建议，如果该信息被用于资讯以外的目的，本站及作者不承担相关责任。最新《国际糖尿病》读者专属微信交流群建好了，快快加入吧！扫描左边《国际糖尿病》小助手二维码（微信号：guojitnb），回复“国际糖尿病读者”，ta会尽快拉您入群滴！（来源：《国际糖尿病》编辑部）版权声明版权属《国际糖尿病》所有。欢迎个人转发分享。其他任何媒体、网站未经授权，禁止转载。

【导读】 肝细胞癌（HCC）是癌症死亡的主要原因，其特点是进展迅速且预后不良。 5月21日，中南大学湘雅医学院研究人员在期刊《Cell Death Discovery》上发表了研究论文，题为“SOX4 reprograms fatty acid metabolism through the CHREBP to inhibit ferroptosis in hepatocellular carcinoma”，本研究中，研究人员通过数据评估了 SOX4 在肝细胞癌（HCC）中的表达情况。采用下一代 RNA 测序技术探究了 SOX4 对脂肪酸代谢的影响，重点关注 CHREBP 通路。通过脂质过氧化和血管生成研究等功能检测，探讨了 SOX4 在调节 HCC 中铁死亡和血管生成方面的作用。结果发现，SOX4 在 HCC 中显著上调，并与血管生成增强有关。从机制上讲，SOX4 激活了 CHREBP/SCD1 通路，导致单不饱和脂肪酸生成增加，进而抑制铁死亡。这种铁死亡的抑制促进了 HCC 中的血管生成和肿瘤进展。 总之，SOX4 通过 CHREBP/SCD1 通路重新编程脂肪酸代谢，从而抑制铁死亡并促进 HCC 中的血管生成。 这些发现表明，靶向 SOX4-CHREBP 轴可能代表 HCC 的一种新的治疗策略。 https://www.nature.com/articles/s41420-025-02527-4#Sec10 背景知识 01 肝细胞癌（HCC）是全球癌症相关死亡的主要原因之一，约占所有原发性肝癌的 90%，是全球癌症相关死亡的第二大原因。尽管医疗技术取得了显著进步，但由于肝细胞癌具有侵袭性强的特点，表现为生长迅速、易转移和对治疗有抗性，其患者的预后仍然不佳。肝细胞癌的一个重大挑战在于其高血管化，这推动了肿瘤的生长和进展。靶向血管生成的众多方法在肝细胞癌的临床应用中成效有限，因此，探究驱动肝癌异常血管化的潜在分子机制仍然至关重要。 代谢重编程日益被视为癌症的核心特征。血管生成是癌症进展中另一个复杂的特征，据报道其与包括脂肪酸代谢在内的多种代谢途径有关。鉴于肝细胞癌是一种高度代谢型癌症，其代谢重编程也一直是研究的重点。脂肪酸不仅为癌细胞提供能量需求，还通过分泌促血管生成因子在调节血管生成方面发挥着关键作用。针对癌细胞脂肪酸代谢的靶向治疗已成为一种潜在的抗癌策略。 SOX4通过调节HCC中脂肪酸代谢抑制铁死亡 02 鉴于脂肪酸代谢与铁死亡之间的联系，研究人员进一步探究了 SOX4 是否可能调节铁死亡。电子显微镜分析表明，SOX4 敲低诱导线粒体萎缩，这是铁死亡的一个标志，表明铁死亡被激活。结果表明，SOX4 敲低在由厄拉司汀激活铁死亡后促进了 MDA 的生成，而 SOX4 过表达则显著降低了 MDA 水平。研究人员还使用厄拉司汀评估了HCC 细胞中的谷胱甘肽（GSH）水平，结果表明 SOX4 敲低在铁死亡过程中降低了 GSH 的表达，而 SOX4 过表达则导致其增加。随后，研究人员采用 Calcein-AM/PI 细胞染色法评估了 SOX4 调控对铁死亡诱导条件下细胞存活的影响。结果表明，SOX4 敲低显著加剧了铁死亡激活剂诱导的细胞死亡，而 SOX4 过表达则减轻了这些化合物的促铁死亡作用。研究人员还检测了作为铁死亡标志的活性氧（ROS）积累情况，发现 SOX4 敲低增强了 ROS 的生成，表明铁死亡受到抑制，而 SOX4 过表达则抑制了这一过程中的 ROS 积累。在裸鼠皮下异种移植瘤模型中，SOX4 敲低显著抑制了肿瘤生长，最终体积较对照组减少了 60%。尤其是，铁死亡抑制剂 Ferrostatin-1 的处理部分逆转了这种生长抑制作用。免疫组化染色显示，SOX4 缺陷型肿瘤中 4-HNE 水平显著升高，表明脂质过氧化和氧化应激增强。这些结果表明，SOX4 可能在体外和体内抑制铁死亡。 SOX4 通过调节脂肪酸代谢抑制铁死亡 结论 03 总之，本研究结果确立了一个此前未被认识到的 SOX4/ChREBP 轴，该轴通过重新编程脂肪酸代谢和抑制铁死亡来促进肝细胞癌（HCC）的进展。这一发现为肝细胞癌的靶向治疗提供了新的视角。 参考资料： https://www.nature.com/articles/s41420-025-02527-4#Sec10 【关于投稿】 转化医学网（360zhyx.com）是转化医学核心门户，旨在推动基础研究、临床诊疗和产业的发展，核心内容涵盖组学、检验、免疫、肿瘤、心血管、糖尿病等。如您有最新的研究内容发表，欢迎联系我们进行免费报道（公众号菜单栏-在线客服联系），我们的理念：内容创造价值，转化铸就未来！ 转化医学网（360zhyx.com）发布的文章旨在介绍前沿医学研究进展，不能作为治疗方案使用；如需获得健康指导，请至正规医院就诊。 责任声明：本稿件如有错误之处，敬请联系转化医学网客服进行修改事宜！ 微信号：zhuanhuayixue 热门推荐活动 点击免费报名 🕓 上海｜2025年6月12-15日 ▶ 第七届上海国际癌症大会暨第十八届全国医学生物技术研讨会暨第六届中德双边论坛 🕓 上海｜2025年7月17-18日 ▶ 第四届长三角体外诊断产业高峰论坛 🕓 北京｜2025年9月19-20日 ▶ 第六届单细胞技术应用研讨会暨空间组学前沿研讨会 🕓 上海｜2025年11月14-15日 ▶ 第二届中国类器官转化医学大会 点击对应文字 查看详情

点击“蓝字”关注我们编者按糖尿病是目前最主要的慢性非传染性疾病之一，患病率达10.5%，其中约90%为2型糖尿病（T2DM）。T2DM从发病机制到临床表现均呈现出高度异质性，导致临床管理复杂化。目前国际糖尿病组织的分型体系均未对T2DM进一步区分亚型，因此探索其亚型对引领精准治疗具有重要意义。在近期召开的第二十届湘雅国际糖尿病免疫学论坛上，中南大学湘雅二医院、国家代谢性疾病临床医学研究中心周智广教授聚焦T2DM精准分型领域，通过对比国内外分型差异，解析国内T2DM三大分型体系，并探讨与临床结局关联，层层递进剖析关键问题，为糖尿病的精准化管理提供了新思路与实践方向。以下为核心观点与创新进展的详细报道。国际分型与我国异同2018年，瑞典ANDIS研究基于起病年龄、体重指数（BMI）、HbA1c、稳态模型2评估的β细胞功能指数（HOMA2-B）、稳态模型2评估的胰岛素抵抗指数（HOMA2-IR）及谷氨酸脱羧酶抗体（GADA）等六项指标，通过无监督聚类将成人糖尿病分为5类，其中T2DM亚型包括：严重胰岛素缺乏型（SIDD）、严重胰岛素抵抗型（SIRD）、轻度肥胖相关型（MOD）和轻度年龄相关型（MARD）。由中南大学湘雅二医院、国家代谢性疾病临床医学研究中心（长沙）牵头的中国ADCC队列研究在2014~2017年对全国19 054名新诊成人糖尿病患者进行了研究分析，验证了ANDIS分型的稳定性，但发现了显著的人群差异：（1）亚型分布差异：中国患者SIDD组比例更高（瑞典均数未落入中国95%CI，P<0.05），MARD组比例更低；（2）代谢特征差异：中国患者起病年龄更轻（平均早5.2岁）、BMI更低（-1.8 kg/m2）、HbA1c更高（+0.6%）、HOMA2-B（-12%）和HOMA2-IR（-18%）更低；（3）治疗差异：中国患者胰岛素使用率更高（+23%），二甲双胍使用率更低（-34%），糖尿病家族史比例低于瑞典人群。因此，为了更好地探究我国T2DM人群的亚型特征，基于ADCC队列，通过数据驱动的方法，研究团队从17项指标中筛选出BMI、HbA1c、HOMA2-B和总胆固醇（TC）四项核心代谢指标，将中国T2DM患者分为三种亚型：温和进展型（MP2D）、肥胖相关型（OR2D）和胰岛素缺乏型（ID2D）（表1）。与ANDIS分型对比：中国ID2D与SIDD大部分重叠（70.03%），但OR2D与SIRD代谢特征差异显著（TC和BMI分布偏离瑞典95%CI）。表1. 中国T2DM患者三种亚型划分随后，通过敏感性分析、外部队列验证及全病程队列验证等多项验证，均得到与上述相似的结果，证明了该分类模型的稳定性与可重复性。亚型与临床结局的关联为了进一步探索T2DM分型对于糖尿病精准管理的指导意义，研究团队进一步分析了不同亚型的糖尿病并发症、合并症和死亡结局的差异。通过广义线性混合模型（GLMM）和Cox风险模型分析发现：（1）并发症差异：ID2D：神经病变（HR=1.8）和视网膜病变（HR=2.1）风险最高；OR2D：肾病（HR=1.6）、冠心病（HR=1.9）、脑卒中（HR=2.3）及代谢相关脂肪性肝病（MAFLD，HR=2.5）风险突出；（2）死亡风险：OR2D未校正死亡风险升高（HR=1.4，P=0.06），校正后差异不显著；（3）中国分型优势：较ANDIS分型更精准识别神经病变（AUC+0.12）和脑卒中（AUC+0.09）高风险人群。临床应用与展望在该项研究的基础上，研究团队已经开发了在线T2DM亚型分类器（http://subtyping4t2dm.com），以期在未来的研究工作中，深化亚型代谢机制研究，探索靶向干预策略；在未来的临床实践中，探索根据不同亚型选择不同治疗药物的有效性。致谢：本研究由全国46家中心共同完成：在本届湘雅论坛上，国家代谢性疾病临床医学研究中心（长沙）重磅推出六大糖尿病临床研究项目，标志着我国糖尿病研究进入多维度协同攻关新阶段。该系列研究将联合国内顶尖科研力量，构建覆盖糖尿病全病程、全类型的科研网络体系。本次启动的研究计划包括：“中国1型糖尿病环境因素研究（T1DEPC）”探索环境与疾病关联“中国1型糖尿病甜胞对研究（STAND）”聚焦中国人群基因特点“中国1型糖尿病综合管理计划（GLITTER）”建立全病程管理体系“中国1型糖尿病早期筛查计划（CARED）”强化预防医学实践应用“DPCC全面推广计划（DPCC）”推动糖尿病基层防治规范化“中国未定型糖尿病研究（ICDC）”破解未定型类型糖尿病难题国家代谢性疾病临床医学研究中心主任周智广教授表示，此次六大项目的协同推进，将推动实现从早期筛查、精准分型到全程管理的闭环研究体系。通过整合全国30余家核心单位及200余个研究站点，预计将建立覆盖10万例糖尿病患者的前瞻性队列，为制定符合中国人群特征的糖尿病防治策略提供高级别循证依据。据悉，该系列研究已吸引国内60余位糖尿病领域权威专家参与，未来将通过多中心协作模式，在疾病机制探索、诊疗技术创新和转化医学研究等方面实现突破，助力“健康中国2030”慢性病防治目标实现。专家简介周智广 教授中南大学湘雅二医院 代谢内分泌科 教授、一级主任医师、博导,“湘雅名医”国家杰出医师国家代谢性疾病临床医学研究中心主任糖尿病免疫学教育部重点实验室主任糖尿病细胞治疗湖南省工程研究中心主任中国医师协会内分泌代谢科医师分会名誉会长国家心血管病专家委员会心血管代谢医学专业委员会主任委员湖南省医学会副会长、湖南省内分泌专业委员会主委《中国医师杂志》主编，《 Front  Immunol 》 副主编主持国家科技支撑计划、重点研发计划、国自国合重点等项目50余项培养毕业研究生186名（博士94名）获国家科技进步奖3项（排名第1、4、7 ），发表SCI论文380余篇获中国青年科技奖、卫生部有突出贡献中青年专家、全国优秀科技工作者等享受国务院政府特殊津贴（1993年始）供稿：中南大学湘雅二医院代谢内分泌科 谢雨婷，郭瑞声明：本文仅供医疗卫生专业人士了解最新医药资讯参考使用，不代表本平台观点。该等信息不能以任何方式取代专业的医疗指导，也不应被视为诊疗建议，如果该信息被用于资讯以外的目的，本站及作者不承担相关责任。最新《国际糖尿病》读者专属微信交流群建好了，快快加入吧！扫描左边《国际糖尿病》小助手二维码（微信号：guojitnb），回复“国际糖尿病读者”，ta会尽快拉您入群滴！（来源：《国际糖尿病》编辑部）版权声明版权属《国际糖尿病》所有。欢迎个人转发分享。其他任何媒体、网站未经授权，禁止转载。