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一针即可治愈，长期以来构成了基因疗法的一条叙事主线。药企通过把遗传密码装入改造后的病毒中，再将之注射到患者体内，诱使细胞产生所需的蛋白，从而解决原本需要反复给药的麻烦——这一度成为业界的期望。COVID-19之前，基因疗法眼看走到新时代的大门下了，千帆竞发。根据DealForma的资料，MNC在该技术上投入了数百亿美元：2018年，涉及收购基因疗法公司的交易额总计高达220亿美元，2019年这一数字也有近百亿美元。然而，五年过去了，这种热情大多已消散。包括辉瑞在内的制药巨头陆续退出，这片过去看似拥有无限可能的领域，眼下充斥着安全风险、商业失败。近期的临床试验死亡事件，再次加剧了业界的担忧。而FDA堪称动荡的人员调整，让未来变得不甚明朗。需要指出，基因疗法并非没有成功突围者。可这并不能阻止产业之问：2025年以后，基因疗法还会好吗？TONACEA01“阿喀琉斯之踵”最新的失败案例，发生在6月中旬，一名患者参加Sarepta Therapeutics的基因疗法试验时不幸出现死亡。消息一出，Sarepta股价暴跌42%。涉事的是一款已上市的治疗杜氏肌营养不良症（DMD）的产品Elevidys。简单来说，其原理旨在诱导患者自身细胞制造一种改良的肌肉构建蛋白，从而治疗这种疾病。不过，这种基因疗法的疗效一直备受争议。Sarepta采取积极的监管策略，在III期临床试验完成之前就获得针对某些患者的批准。2023年底结果公布时，Elevidys错过了主要终点，FDA却仍在继续扩大适用患者的范围。2024年6月，无法行走的DMD患者被允许使用Elevidys，而这类人群参与的试验仍在进行中。Elevidys没有等来完全批准，而是意外死亡。今年3月，一名16岁男性患者在接受Elevidys治疗后因急性肝衰竭死亡。三个月后，第二例死亡患者也急性肝衰竭有关。近期电话会议上，Sarepta高管承认，这两例患者情况有相似之处。尽管Elevidys的标签警告存在“急性严重肝损伤”风险，在接受Elevidys治疗的900多名患者中，却从未发生像这两起安全性事件的情况。Sarepta并未唯一的受挫者。5月，另一家Biotech Rocket Pharmaceuticals也宣布，其正在进行的一项II期临床中，一名受试者在给药RP-A1501后离世。消息披露当天，Rocket股价下跌近60%，几天后FDA叫停相关试验。Rocket称，正在调查具体的死亡原因，重点是最近加入到治疗方案中的一种新的免疫抑制剂——这原本是为了提高治疗的安全性。分析师曾对RP-A1501的试验成功抱有相当的信心：2月，Jefferies发布的文章预计，该疗法有65%至75%的可能获得阳性结果。如今受到安全性事件的影响，RP-A1501能否重启临床开发都成问题。Rocket一方面仍相信，RP-A501还有“前进的道路”，但另一方面也宣布保留现金余额的计划。截至2025年第一季度，其现金余额为3.182亿美元。该公司透露，随着此番管线的优先级调整，公司运转所需现金可以维持到2027年。对于一只脚已经跨进商业化市场的Sarepta，两起负面案例也影响颇大。HC Wainwright分析师认为，除非获得可靠的长期安全数据，特别是证明治疗相关死亡风险接近于零，否则越来越多的患者和医生将不会接受Elevidys。援引FactSet的数据，3月Sarepta报告患者死亡之前，分析师设想，今年Elevidys的销售额将超过20亿美元，占该公司当时估计31亿美元年度总收入的绝大部分。可想而知，目前，这笔收入以及公司的未来都成了一个大问号。TONACEA02爆款，难以复制2025年由Elevidys开启的安全性质疑，是影响深远的。Jefferies分析师称，自那以来，投资者的幻想越来越破灭，如此观点得到越来越多共鸣：基因疗法整体上来说不值得投资，为什么还要费心关注？这与五年前的热情形成鲜明对比。2019年，诺华推出脊髓性肌萎缩症（SMA）基因疗法Zolgensma，并很大程度这一疾病领域的治疗范式。表达SMN蛋白的正常基因借助AAV9病毒载体进行静脉给药，只需注射一次即可长期获益。上市首年的七个月内，定价212.5万美元的Zolgensma的销售额就有3.61亿美元；2020年，销售额同比增长增加150%，达到9.2亿美元；2021年继续卖出13.51亿美元，成为基因疗法领域的首款“重磅炸弹”。业界一度以为，这样的传奇还会继续发生。但很可惜，Zolgensma的成功难以复制。按照Leerink Partners分析师的讲法，在很多方面，SMA都是AAV技术的“杀手级应用”，正如每个在iPhone之后开发手机的人可能都不会有iPhone那样的销量，后续的基因疗法商业表现也基本不会更加出色。现阶段，美国市场上的AAV基因疗法不足10种，其中三种用于治疗血友病，但它们也未能从罗氏旗下的Hemlibra等高效的非基因疗法方案中，抢夺大量患者市场。值得注意的是，就连Zolgensma也开始出现瓶颈。2023年财报公布之际，诺华首席执行官Vas Narasimhan甚至对Zolgensma只字未提。2022年这款天价基因疗法的全球销售额仅增长1%，2023年则下降了11%，降至12.1亿美元。在其最大的单一市场美国，2023年Zolgensma销售额则下降14%——这已经是连续第二年下降了。不可否认，Zolgensma仍然是一款“重磅炸弹，分析师预计2025年的销售额将达到13亿美元，但其中的曲折与乏力，凸显了基因疗法的普遍困境。更多大公司正在放弃这个领域，辉瑞就是典型之一。2月，辉瑞以患者接受度低为由，将一款上市不到一年的血友病基因疗法Beqvez撤出市场。这意味着，作为“宇宙大药厂”的辉瑞几乎完全退出基因疗法赛道。随后的3月，罗氏宣布，对其基因疗法子公司Spark Therapeutics进行“根本性重组”。约六年前，罗氏将之收购以增强自身基因治疗业务。而据报道，今年有超过300个岗位面临裁员，这引发人们对Spark能否继续存在的质疑。Biotech股票同样在走低：过去十二个月，Solid Biosciences和Regenxbio都下跌了近30%。Leerink Partners分析师表示，很多投资者对基因疗法的情绪，“介于不感兴趣和厌恶之间”。意料之中，项目交易几乎枯竭。DealForma数据显示，2024年基因疗法方面的并购总额仅为12亿美元，2025年迄今为止更是没有。至于基因疗法研究合作，预付款已从2017年17亿美元峰值降至2024年的1.55亿美元。TONACEA03未来在“余震”中显然，基因疗法在华尔街仍拥有支持者。高盛分析师就认为，业界只是需要解决一些问题，而不必将整个方案抛弃。Cantor Fitzgerald分析师也呼吁对基因疗法的安全性风险加以更多关注，因为“我们还没有很好的可行替代方案”。问题在于，当前的美国环境是否提供足够的试错空间。近期FDA最新的人员调整中，弥散出一股越加浓厚的担忧。STAT报道称，6月18日，FDA负责审查细胞和基因疗法的产品办公室（OTP）主任Nicole Verdun及其副手Rachael Anatol，“暂时被解除职务”并“被护送离开”。自2012年以来，Verdun一直在FDA工作。2023年，她被提拔至OTP主任一职。HHS发言人回应说，生物制品审评与研究中心（CBER）主任“应该得到那些有着积极目标的管理人员的支持，他们要利用科学的黄金标准，迅速推进罕见病的治疗”。换言之，Verdun和5月新上任的CBER主任Vinay Prasad存在分歧。被后者替代的CBER前主任Peter Marks曾表示，新任HHS部长RFK Jr.只希望“得到对他错误信息和谎言的卑躬屈膝的证实”。Marks致力于以科学方法推动基因疗法的开发。如今深陷安全性危机的Elevidys，就是在Marks的主导下获得加速批准的。这也成为其被攻击之处：进入FDA前，Prasad就公开批评Marks的一些做法。然而，FDA新的领导层似乎没有更好的监管方案。FDA资深人士大批离开后，新药评审所需的专业能力是在减弱而非得到加强。因此，行业的观察是，FDA对新的IND、BLA以及NDA的审批速度将大大减慢，许多产品和公司可能要“面临漫长而昂贵的停滞期，迟迟得不到任何进展”。一些担心指出，部分FDA视为优先事项的产品，在看似数据较少的情况下突然获得批准，这与其说是对科学的包容，不如看作是这个机构新领导层“意识形态和政治高于数据”的注脚。在FDA前局长Scott Gottlieb看来，Verdun的离职对细胞和基因疗法而言是一次“重大挫折”，因为Verdun和其他最近离职的FDA员工“知道如何让这些细胞和基因疗法的研发途径更加可行”。公开数据显示，2025年，将有五项细胞和基因疗法的监管决策有待FDA做出，而全球正在进行的细胞和基因疗法临床试验数量将近2000项，因此，CBER和OTP的效率、科学性至关重要。因此，也就不难理解Sarepta为代表的基因疗法公司目前遭受华尔街冷遇。面对行业的震荡、安全性问题，Elevidys销售额预期下滑，Piper Sandler将Sarepta股票评级从“增持”下调至“中性”，HC Wainwright则将其评级从“中性”下调至“卖出”。参考资料：1.Gene Therapy Stocks Fall Amid More Turmoil at FDA2.Gene Therapy Was the Biggest Idea in Biotech. Now It Has Lost Support on Wall Street.3.Sarepta Stock Plunges After Death of Second Patient Receiving Its Gene Therapy4.As Gene Therapy Endures ‘Cold Winter,’ FDA Leaders Promise Support5.史上最贵的天价药怎样了？声明：发表/转载本文仅仅是出于传播信息的需要，并不意味着代表本公众号观点或证实其内容的真实性。据此内容作出的任何判断，后果自负。若有侵权，告知必删！长按关注本公众号   粉丝群/投稿/授权/广告等请联系公众号助手 觉得本文好看，请点这里↓

同写意年度巨献！！大会特设“基因治疗”分会，7月25-26日，邀您相聚金鸡湖畔，与5000人一起为中国医药创新“同写意”！一针即可治愈，长期以来构成了基因疗法的一条叙事主线。药企通过把遗传密码装入改造后的病毒中，再将之注射到患者体内，诱使细胞产生所需的蛋白，从而解决原本需要反复给药的麻烦——这一度成为业界的期望。COVID-19之前，基因疗法眼看走到新时代的大门下了，千帆竞发。根据DealForma的资料，MNC在该技术上投入了数百亿美元：2018年，涉及收购基因疗法公司的交易额总计高达220亿美元，2019年这一数字也有近百亿美元。然而，五年过去了，这种热情大多已消散。包括辉瑞在内的制药巨头陆续退出，这片过去看似拥有无限可能的领域，眼下充斥着安全风险、商业失败。近期的临床试验死亡事件，再次加剧了业界的担忧。而FDA堪称动荡的人员调整，让未来变得不甚明朗。需要指出，基因疗法并非没有成功突围者。可这并不能阻止产业之问：2025年以后，基因疗法还会好吗？TONACEA01“阿喀琉斯之踵”最新的失败案例，发生在6月中旬，一名患者参加Sarepta Therapeutics的基因疗法试验时不幸出现死亡。消息一出，Sarepta股价暴跌42%。涉事的是一款已上市的治疗杜氏肌营养不良症（DMD）的产品Elevidys。简单来说，其原理旨在诱导患者自身细胞制造一种改良的肌肉构建蛋白，从而治疗这种疾病。不过，这种基因疗法的疗效一直备受争议。Sarepta采取积极的监管策略，在III期临床试验完成之前就获得针对某些患者的批准。2023年底结果公布时，Elevidys错过了主要终点，FDA却仍在继续扩大适用患者的范围。2024年6月，无法行走的DMD患者被允许使用Elevidys，而这类人群参与的试验仍在进行中。Elevidys没有等来完全批准，而是意外死亡。今年3月，一名16岁男性患者在接受Elevidys治疗后因急性肝衰竭死亡。三个月后，第二例死亡患者也急性肝衰竭有关。近期电话会议上，Sarepta高管承认，这两例患者情况有相似之处。尽管Elevidys的标签警告存在“急性严重肝损伤”风险，在接受Elevidys治疗的900多名患者中，却从未发生像这两起安全性事件的情况。Sarepta并未唯一的受挫者。5月，另一家Biotech Rocket Pharmaceuticals也宣布，其正在进行的一项II期临床中，一名受试者在给药RP-A1501后离世。消息披露当天，Rocket股价下跌近60%，几天后FDA叫停相关试验。Rocket称，正在调查具体的死亡原因，重点是最近加入到治疗方案中的一种新的免疫抑制剂——这原本是为了提高治疗的安全性。分析师曾对RP-A1501的试验成功抱有相当的信心：2月，Jefferies发布的文章预计，该疗法有65%至75%的可能获得阳性结果。如今受到安全性事件的影响，RP-A1501能否重启临床开发都成问题。Rocket一方面仍相信，RP-A501还有“前进的道路”，但另一方面也宣布保留现金余额的计划。截至2025年第一季度，其现金余额为3.182亿美元。该公司透露，随着此番管线的优先级调整，公司运转所需现金可以维持到2027年。对于一只脚已经跨进商业化市场的Sarepta，两起负面案例也影响颇大。HC Wainwright分析师认为，除非获得可靠的长期安全数据，特别是证明治疗相关死亡风险接近于零，否则越来越多的患者和医生将不会接受Elevidys。援引FactSet的数据，3月Sarepta报告患者死亡之前，分析师设想，今年Elevidys的销售额将超过20亿美元，占该公司当时估计31亿美元年度总收入的绝大部分。可想而知，目前，这笔收入以及公司的未来都成了一个大问号。TONACEA02爆款，难以复制2025年由Elevidys开启的安全性质疑，是影响深远的。Jefferies分析师称，自那以来，投资者的幻想越来越破灭，如此观点得到越来越多共鸣：基因疗法整体上来说不值得投资，为什么还要费心关注？这与五年前的热情形成鲜明对比。2019年，诺华推出脊髓性肌萎缩症（SMA）基因疗法Zolgensma，并很大程度这一疾病领域的治疗范式。表达SMN蛋白的正常基因借助AAV9病毒载体进行静脉给药，只需注射一次即可长期获益。上市首年的七个月内，定价212.5万美元的Zolgensma的销售额就有3.61亿美元；2020年，销售额同比增长增加150%，达到9.2亿美元；2021年继续卖出13.51亿美元，成为基因疗法领域的首款“重磅炸弹”。业界一度以为，这样的传奇还会继续发生。但很可惜，Zolgensma的成功难以复制。按照Leerink Partners分析师的讲法，在很多方面，SMA都是AAV技术的“杀手级应用”，正如每个在iPhone之后开发手机的人可能都不会有iPhone那样的销量，后续的基因疗法商业表现也基本不会更加出色。现阶段，美国市场上的AAV基因疗法不足10种，其中三种用于治疗血友病，但它们也未能从罗氏旗下的Hemlibra等高效的非基因疗法方案中，抢夺大量患者市场。值得注意的是，就连Zolgensma也开始出现瓶颈。2023年财报公布之际，诺华首席执行官Vas Narasimhan甚至对Zolgensma只字未提。2022年这款天价基因疗法的全球销售额仅增长1%，2023年则下降了11%，降至12.1亿美元。在其最大的单一市场美国，2023年Zolgensma销售额则下降14%——这已经是连续第二年下降了。不可否认，Zolgensma仍然是一款“重磅炸弹，分析师预计2025年的销售额将达到13亿美元，但其中的曲折与乏力，凸显了基因疗法的普遍困境。更多大公司正在放弃这个领域，辉瑞就是典型之一。2月，辉瑞以患者接受度低为由，将一款上市不到一年的血友病基因疗法Beqvez撤出市场。这意味着，作为“宇宙大药厂”的辉瑞几乎完全退出基因疗法赛道。随后的3月，罗氏宣布，对其基因疗法子公司Spark Therapeutics进行“根本性重组”。约六年前，罗氏将之收购以增强自身基因治疗业务。而据报道，今年有超过300个岗位面临裁员，这引发人们对Spark能否继续存在的质疑。Biotech股票同样在走低：过去十二个月，Solid Biosciences和Regenxbio都下跌了近30%。Leerink Partners分析师表示，很多投资者对基因疗法的情绪，“介于不感兴趣和厌恶之间”。意料之中，项目交易几乎枯竭。DealForma数据显示，2024年基因疗法方面的并购总额仅为12亿美元，2025年迄今为止更是没有。至于基因疗法研究合作，预付款已从2017年17亿美元峰值降至2024年的1.55亿美元。TONACEA03未来在“余震”中显然，基因疗法在华尔街仍拥有支持者。高盛分析师就认为，业界只是需要解决一些问题，而不必将整个方案抛弃。Cantor Fitzgerald分析师也呼吁对基因疗法的安全性风险加以更多关注，因为“我们还没有很好的可行替代方案”。问题在于，当前的美国环境是否提供足够的试错空间。近期FDA最新的人员调整中，弥散出一股越加浓厚的担忧。STAT报道称，6月18日，FDA负责审查细胞和基因疗法的产品办公室（OTP）主任Nicole Verdun及其副手Rachael Anatol，“暂时被解除职务”并“被护送离开”。自2012年以来，Verdun一直在FDA工作。2023年，她被提拔至OTP主任一职。HHS发言人回应说，生物制品审评与研究中心（CBER）主任“应该得到那些有着积极目标的管理人员的支持，他们要利用科学的黄金标准，迅速推进罕见病的治疗”。换言之，Verdun和5月新上任的CBER主任Vinay Prasad存在分歧。被后者替代的CBER前主任Peter Marks曾表示，新任HHS部长RFK Jr.只希望“得到对他错误信息和谎言的卑躬屈膝的证实”。Marks致力于以科学方法推动基因疗法的开发。如今深陷安全性危机的Elevidys，就是在Marks的主导下获得加速批准的。这也成为其被攻击之处：进入FDA前，Prasad就公开批评Marks的一些做法。然而，FDA新的领导层似乎没有更好的监管方案。FDA资深人士大批离开后，新药评审所需的专业能力是在减弱而非得到加强。因此，行业的观察是，FDA对新的IND、BLA以及NDA的审批速度将大大减慢，许多产品和公司可能要“面临漫长而昂贵的停滞期，迟迟得不到任何进展”。一些担心指出，部分FDA视为优先事项的产品，在看似数据较少的情况下突然获得批准，这与其说是对科学的包容，不如看作是这个机构新领导层“意识形态和政治高于数据”的注脚。在FDA前局长Scott Gottlieb看来，Verdun的离职对细胞和基因疗法而言是一次“重大挫折”，因为Verdun和其他最近离职的FDA员工“知道如何让这些细胞和基因疗法的研发途径更加可行”。公开数据显示，2025年，将有五项细胞和基因疗法的监管决策有待FDA做出，而全球正在进行的细胞和基因疗法临床试验数量将近2000项，因此，CBER和OTP的效率、科学性至关重要。因此，也就不难理解Sarepta为代表的基因疗法公司目前遭受华尔街冷遇。面对行业的震荡、安全性问题，Elevidys销售额预期下滑，Piper Sandler将Sarepta股票评级从“增持”下调至“中性”，HC Wainwright则将其评级从“中性”下调至“卖出”。参考资料：1.Gene Therapy Stocks Fall Amid More Turmoil at FDA2.Gene Therapy Was the Biggest Idea in Biotech. Now It Has Lost Support on Wall Street.3.Sarepta Stock Plunges After Death of Second Patient Receiving Its Gene Therapy4.As Gene Therapy Endures ‘Cold Winter,’ FDA Leaders Promise Support5.史上最贵的天价药怎样了？

接受CAR-T治疗的患者，体内的T细胞会被采集并改造成靶向肿瘤的细胞，而被重新回输体内。这种方法在一些血液瘤中已经取得了令人瞩目的疗效，但其高昂的价格、技术难度和较长的生产周期使许多患者无法企及，这促使科研人员探索在体内产生CAR-T细胞的方法，希望细胞治疗这种昂贵的癌症疗法能在未来变得更易获得。在备受期待的研究中，澳大利亚的癌症患者将很快接受一种新型细胞疗法，旨在将他们自己的免疫细胞转化为大量抗癌战士。这项试验由Interius Biotherapeutics公司领衔，将首次测试被称为体内CAR-T疗法的技术。目前已获得澳大利亚治疗用品管理局（TGA）的人类研究伦理委员会（HREC）批准和临床试验通知（CTN）许可，以进行其在研体内CAR-T疗法INT2104的临床1期试验，用以治疗B细胞恶性肿瘤。研究人员一直希望这种方法能够提供一种更便宜、更安全、更可扩展的细胞疗法版本，这种疗法已经治愈了一些血癌患者，但对许多人来说仍然遥不可及。Interius计划在2024年第四季度开始试验，并有望在2025年第一季度实现关键里程碑。根据行业媒体STAT报道，INT2104是首个进入人体临床试验的体内CAR-T疗法。Interius即将进行的1期试验INVISE将评估单次INT2104输注在难治性/复发性B细胞恶性肿瘤成人患者中的安全性。这项全球性的试验采用两部分、多中心、开放标签、单剂量设计，剂量递增部分旨在确定试验和未来研究中使用的INT2104剂量。▲INT2104在临床前模型中展现积极肿瘤消除效果（图片来源：参考资料[2]）临床前实验结果显示，在系统性淋巴瘤小鼠模型中，单次静脉输注广泛剂量范围的INT2104可实现肿瘤完全消除。该公司专有病毒载体能够在小鼠体内直接生成特异性杀伤恶性B细胞的CAR-T细胞和CAR-NK细胞。在未进行化疗预处理的非人灵长类动物中，单次载体输注后观察到显著的B细胞耗竭且没有观察到药物毒性，其中一只动物的B细胞耗竭效果已持续超过6个月。▲INT2104设计示意图（图片来源：参考资料[2]）INT2104是一种在研慢病毒载体基因疗法，设计靶向CD7阳性的T细胞和NK细胞，并传递CAR转基因，以在体内生成效应CAR-T和CAR-NK细胞。这些CAR细胞靶向CD20阳性B细胞，用于治疗B细胞恶性肿瘤。与体外CAR-T疗法不同，INT2104是一种现货型的单剂量疗法，可通过静脉输注系统性给药，患者无需进行淋巴清除，治疗时不需要任何特殊设备或人员培训。传统的CAR-T细胞疗法通过从患者体内提取T细胞，在实验室中进行基因改造，然后再输回患者体内。这一过程既昂贵又复杂。然而，体内CAR-T疗法的目标是直接在患者体内进行基因改造，简化整个治疗流程。这不仅能大幅降低成本，还能减少与细胞提取和培养相关的风险和时间。这种新方法如果成功，将极大地改变癌症治疗的现状，使更多患者受益。研究团队充满信心，希望通过此次临床试验验证其安全性和有效性，为癌症治疗开辟新的道路。什么是体内细胞疗法，它是如何工作的?构建CAR-T疗法是一项精细而费力的工作。医生必须首先抽出病人的白细胞，然后将其冷冻并运送到实验室。在那里，科学家们通过添加一种新的受体基因来改变T细胞，这种受体被称为嵌合抗原受体(CAR)，它可以帮助T细胞抓住癌细胞表面的蛋白质。这些经过强化的T细胞被多次增殖、冷冻，并在整个过程开始后大约两到三周重新注入患者体内。例如，在Kymriah中，T细胞被修饰以锁定一种名为CD19的蛋白质，这种蛋白质在白血病和淋巴瘤的癌性B细胞上表达。相比之下，像Bristol Myers Squibb的Abecma这样的多发性骨髓瘤细胞疗法是由寻找一种叫做BCMA的蛋白质的T细胞猎人组成的。一旦注入这些经过改造的CAR-T细胞，它们就会寻找并摧毁表达目标蛋白的癌细胞，有时会引发强烈的免疫反应，甚至危及生命。由于大部分工作都是在实验室进行的，CAR-T被认为是一种“体外”或体外手术。对于体内细胞疗法，公司的目标是在基因编辑和信使RNA等技术的帮助下，修改体内的免疫细胞。June的创业公司Capstan正在使用类似于COVID-19疫苗的mRNA技术来教T细胞识别患病细胞。它的创始人证明，填充在脂质纳米颗粒脂肪球中的mRNA被老鼠的心脏细胞吸收，在那里它们被翻译成新的表面蛋白质，帮助修复受损的组织。与此同时，Umoja生物制药公司正在使用慢病毒来传递旨在帮助人体制造自身CAR-T细胞的基因。其他初创公司也在转向体内细胞工程。Ensoma正在切割腺病毒的病毒基因组，并利用它将基因编辑指令携带到体内。与此同时，Vector BioPharma使用病毒样颗粒将遗传物质转移到体内。这两种方法都可以用于治疗遗传性疾病。这些方法都有风险。例如，合成mRNA可以引发免疫反应，虽然对疫苗有帮助，但作为治疗可能是有害的。腺病毒有一个曲折的过去，很久以前一直是基因治疗实验中安全问题的来源。慢病毒可能会错误地引发致癌突变，美国食品和药物管理局(Food and Drug Administration)在对两种蓝鸟生物基因疗法的审查中指出了这一风险，这也是它们主要参与严格控制的离体过程的原因。与现有的治疗方法相比，体内细胞治疗有什么优势?CAR-T疗法的产生需要数周时间。在患者等待期间，他们的病情可能会恶化，或者他们可能变得太虚弱而无法接受治疗。他们还需要“调理”化疗方案来为治疗做准备，并在治疗后进行数周的监测，以防止潜在的严重副作用。这些障碍使得CAR-T成为一种昂贵的治疗方法，主要在专门的中心提供，而生活在农村地区或较贫穷国家的人们则很难获得这种治疗。它们还影响了其他针对镰状细胞病和地中海贫血等遗传性疾病的“体外”基因治疗的商业前景，这些疾病的制造过程也同样复杂。通过输液输送的“体内”溶液可以更快、成本更低。体内技术也可以为涉及供体细胞的“现成”疗法提供另一种选择，后者本身就存在安全性和有效性问题。它们可能会消除对化疗调理方案的需要。一些致力于体内疗法的公司旨在克服依赖腺相关病毒(aav)递送基因货物的基因疗法的局限性。虽然aav被广泛使用，但它们提供的治疗效果可能会在频繁分裂的细胞中减弱。它们也只能携带少量的遗传物质，有时会成为人体防御系统的目标。哪些公司正在研究体内细胞疗法?自去年以来，至少出现了五家初创公司，它们声称拥有能够生产体内细胞疗法的技术。Umoja Bio（慢病毒载体）美国公司Umoja创始人是Andrew M. Scharenberg博士，也是MPM Capital的执行合伙人。他最近从西雅图儿童医院的主治医生、儿科教授、西雅图华盛顿医学院的免疫学副教授职位上退休。在创立Umoja之前，Andrew在西雅图儿童研究所共同指导细胞和基因治疗项目，致力于将细胞和基因疗法用于遗传性免疫和血液疾病的治疗。这项工作导致了一项工程调节性t细胞治疗炎症性疾病的项目的发展，该项目最初与Casebia Therapeutics合作，后来成为GentiBio的基础技术。此前，他是Cellectis Therapeutics的首席科学官，在那里他发起了异体CAR - t细胞平台的开发，这是Allogene的基础技术，Casebia Therapeutics的首席科学官，Pregenen Inc.的联合创始人。一家基因编辑和细胞信号技术公司，2014年被蓝鸟生物收购。他目前担任Alpine Immune Sciences、Generation Bio和geni Bio的科学咨询委员会主席。Andrew在北卡罗来纳大学医学院获得医学博士学位，然后在北卡罗来纳大学儿童医院完成住院医师实习期，并在NIH和贝斯以色列医院的实验病理部门获得免疫学奖学金。安德鲁在2002年获得了美国儿科协会/儿科研究协会国家青年研究员奖。他是美国临床研究协会和美国儿科协会的成员。Umoja由MPM Capital和DCVC Bio赞助，由西雅图儿童研究所和普渡大学的科学研究人员组成。自那以来，该公司已筹集了2.6亿美元，并于去年5月将其首个候选药物投入临床试验。Ensoma（慢病毒载体）Ensoma于2021年2月正式启动，与武田达成超过10亿美元的研发合作，探索非病毒载体递送基因疗法的技术。该公司由Emile Nuwaysir运营，他是拜耳于2019年收购的细胞疗法初创公司Bluerock Therapeutics的前首席执行官。Ensoma通过使用其Engenious™载体开拓下一代体内方法，扩大基因组医学的治疗能力。Ensoma的载体涉及用于提供多种基因修饰技术，无需收集干细胞或事先进行清髓处理（例如化学疗法）。因此，Ensoma的疗法可以以单次注射的形式在多种环境中使用，包括门诊和可能无法使用先进医疗系统的环境。Ensoma公司的目标是设计全新的基因疗法载体，它能够装载长达35 kb的DNA，显著高于目前AAV载体的容量，而且不包含任何病毒基因，最小化人体的免疫反应。这一技术平台可以通过一次性治疗，精准修改造血干细胞或免疫细胞，治疗多种单基因疾病。在去年的美国基因和细胞疗法协会年会上，该公司的研究人员显示在动物模型中，使用其独有的载体，可以通过一次注射，对携带镰刀型细胞贫血症基因突变的动物进行碱基编辑，编辑频率达到60%，可以将50%的镰刀型血红蛋白转换为正常的血红蛋白。Interius（慢病毒载体）2021年5月，Interius BioTherapeutics获得了Cormorant Asset Management以及包括贝恩资本(Bain Capital)和辉瑞风险投资部门在内的其他公司的7600万美元投资。该公司基于宾夕法尼亚大学内科科学家萨尔·吉尔(Saar Gill)的研究，由菲尔·约翰逊(Phil Johnson)领导，他曾是费城儿童医院的首席科学官。Interius BioTherapeutics公司的最初目标是在体内直接生成CAR-T细胞疗法。该公司设计的慢病毒载体通过对病毒衣壳的基因工程改造，赋予了它们只转染T细胞的能力。目前，该公司设计的病毒载体在体外实验中能够以超过99.9%的特异性转染靶标细胞。Vector BioPharmaVector BioPharma于8月成立，获得了Versant Ventures的3000万美元投资，技术是从苏黎世大学蛋白质工程专家Andreas Pluckthun的实验室中剥离出来的。一个月后，在五家制药公司的支持下，由June、CAR-T创新者Bruce Levine以及mRNA先驱Drew Weissman和Hamideh Parhiz共同创立的Capstan悄然问世。Sana Biotechnology （融合素技术）Sana由Steve Harr博士2020年创立的，在创立Sana之前，Steve曾担任Juno Therapeutics的首席财务官，直到2018年初Juno被Celgene收购。他曾担任Loxo Oncology的董事。他也是药明巨诺的联合创始人。Steve在圣十字学院获得经济学学士学位，在约翰霍普金斯大学医学院获得医学博士学位。他曾是加州大学旧金山分校的内科住院医师，并在哈佛医学院和马萨诸塞州总医院进行研究。Sana的技术路线是利用Fusogen融合素来实现体内T细胞的CAR的基因插入或者肝细胞的基因修饰。对于T细胞，靶向CD8的fusogens显示出细胞特异性的选择性和高效的体外和体内基因转导，导致明显的剂量依赖性体内肿瘤根除。对肝细胞而言，肝细胞靶向fusogens在工程细胞系和人肝细胞中都表现出对肝细胞表面蛋白的特异性和高效的转导。融合素靶向载体在体内高效和细胞特异性传递基因的潜力可以为未来多种疾病的基因治疗打开新途径。上市的生物技术公司Sana Biotechnology也在研究体内细胞疗法。与此同时，诺华公司正在开发一种CAR-T制造工艺，该工艺可以最大限度地减少在体外完成的工作量，使经过修饰的细胞在患者体内而不是在实验室中繁殖。参考资料：[1] Interius BioTherapeutics Receives HREC Approval and CTN Clearance from the TGA to Commence a Phase 1 Clinical Trial for Its First-in-Class In Vivo CAR Therapeutic for B Cell Malignancies. Retrieved July 9, 2024 from https://interiusbio.com/2024/07/interius-biotherapeutics-receives-hrec-approval-and-ctn-clearance-from-the-tga-to-commence-a-phase-1-clinical-trial-for-its-first-in-class-in-vivo-car-therapeutic-for-b-cell-malignancies-will-initiate/[2] Targeted in vivo Generation of CAR T and NK Cells Utilizing an Engineered Lentiviral Vector Platform. Retrieved July 9, 2024 from https://interiusbio.com/2023/06/targeted-in-vivo-generation-of-car-t-and-nk-cells-utilizing-an-engineered-lentiviral-vector-platform/[3] A faster, simpler, cheaper cancer cell therapy is about to be tested in humans. Retrieved July 9, 2024 from https://www.statnews.com/2024/07/09/interius-in-vivo-car-t-cancer/[4] Interius BioTherapeutics Highlights Strong Preclinical Data Supporting In Vivo Chimeric Antigen Receptor (CAR) Vector Evaluation in Clinic. Retrieved July 9, 2024 from https://interiusbio.com/2023/06/interius-biotherapeutics-highlights-strong-preclinical-data-supporting-in-vivo-chimeric-antigen-receptor-car-vector-evaluation-in-clinic/识别微信二维码，可添加药时空小编请注明：姓名+研究方向！