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2025年3月24日，医生在一个6岁女孩的腰上下了一针。 针进的是蛛网膜下腔。推进去的东西，是数以万亿计的病毒颗粒。每一颗里装着半套基因编辑器。 它们要顺着脑脊液往上走，穿过血脑屏障，进到她的脑细胞里，去改一个字母。那个字母本该是C，她生下来是T。 第三天，她的肾功能垮了，血小板一路掉下去。转进ICU。 第7天，她死了。 这件事第一次被外人知道，是16个月以后。2026年7月23日，美国《科学》杂志和学术监督网站“Retraction Watch”发了一篇联合调查。 Retraction Watch 那篇署名 Brendan Borrell。 标题的意思是：一对夫妇为女儿的基因编辑疗法付了超过80万美元。她死了。这件事从未被公开。 女孩的名字没有公开。中文报道里，她叫小美。她那个病叫斯奈德斯·布洛克-坎波综合征，致病基因是CHD3。据报道，全球已知的确诊者只有两百多人。这些报道说，患者在语言、认知和运动发育上迟缓。 这些报道还说，这个病本身通常不致命。也就是说，她不会死于这个病。 在《科学》发稿之前，这件事唯一一处写明有人入组的公开痕迹，是一页登记记录。 编号NCT06860672。注册人是上海交通大学医学院附属新华医院。 试验的正式名称很长，把给药方式写进了标题。单次鞘内注射双载体AAV-CHD3-R1025W碱基编辑器。 研究类型是干预性。单臂，无盲，无随机。年龄范围2岁到10岁。计划入组人数： 1人。 这项试验的主要终点只有一条。写在那页记录上：药物相关严重不良事件发生率，观察窗0到26周。这页记录第一次公示是2025年3月6日。它最后一次被人碰过的日期是： 2025年3月5日。 19天后，那一针打了下去。此后的16个月，这一页一个字没改。状态栏上一直写着： “招募中。” 2026年7月29日，这页记录被修改了。状态改成“已终止”，第二天正式公示。从她死亡到这一页被改动，485天。从这件事被一本外国杂志点名，到这一页被改动，6天。两个数字放在一起： 前者相当于后者的81倍。 这是其中一个孩子。 另一个孩子也死在2025年，死在同一所医学院的另一家附属医院里。那件事被外人知道，是这件事被知道之后第13天。 先说第一个。 1  上海市杨浦区的卫生部门，不是2026年才知道这件事的。 据《科学》与 Retraction Watch 的联合调查，2025年9月，杨浦区卫生健康部门对新华医院开过一张罚单。那时孩子已经死了半年。 金额约2.4万元人民币，折合约3600美元。 罚单上写了两条理由。第一条是医院未能妥善监管该试验。第二条是未按规定在相关数据库中，将该试验登记为商业资助的研究项目。两条理由里： 一条也没有提到那个孩子。 据《科学》调查，孩子死后，医院自己的伦理委员会开过一次会，认定这次死亡与治疗肯定相关。那是2025年的事。 也就是说，罚单开出来的时候，这家医院里已经躺着一份结论，写着孩子是怎么死的。那两条理由里没有写进它。 罚单上的那两条，冲着的是另一件事： 程序走对了没有。 小美的父母为这次治疗掏了86万美元。钱来自他们的积蓄和亲戚。事后研究者退还了这笔钱。医院被罚的那2.4万元，按《科学》给出的3600美元折算，相当于家属那笔钱的千分之四。 同一个区，同一套系统，罚起自己人来也是毫不含糊的： 两万四。 这项临床研究的负责人，是注册记录上那位余姓主任医师。据《科学》调查与CNN引述的家属说法，他被医院要求接受口头告诫。另一位主要研究者仇某某，未受到公开处分。这件事最后落到纸面上的处理结果，是三行： 医院，2.4万元。负责人，口头告诫。另一位主要研究者，没有。 这三行里，一个字也没有写孩子是怎么死的。 1999年9月13日，美国宾夕法尼亚大学，一个18岁的男孩接受了一次腺病毒载体注射。 他叫 Jesse Gelsinger，患的是鸟氨酸氨甲酰转移酶缺乏症，而且是部分型。控制饮食，按时吃药，他可以活下去。 注射后第4天，他死了。 死因是病毒载体引发的剧烈免疫反应，多器官衰竭。FDA 后来在给那项试验负责人的信里列了一串违规。其中一项是： 知情同意材料里，略去了猴子的死亡。 那件事当年就上了《纽约时报》，进了国会听证会。FDA 叫停了宾大那家研究所的全部八项人体试验。整个基因治疗领域此后停滞了将近十年。 宾大和另一家机构各向政府支付了逾50万美元。研究所所长 James Wilson 被限制开展人体试验。他主持的人类基因治疗研究所被关闭。 1999年那50万美元，相当于2025年这3600美元的139倍。 而且前面那个数字，是1999年的美元。 离今天更近的一次，是六年多前。2019年12月30日，深圳市南山区人民法院一审判决。贺建奎犯非法行医罪，判三年，罚金300万元。法院认定的事实里有一条：伪造伦理审查材料。 那一次，伦理审查材料是伪造的。这一次，没有人说材料是假的。只是审的人没看。 这两件事不是一回事。 贺建奎编辑的是胚胎，改动会传给后代，那是全球公认的红线。这一次编辑的是脑细胞，不遗传，是国际上正当推进的方向。 英国肯特大学的张悦悦对CNN说，即便如此，“这一件比那一件更让人担心……因为这一次是国内最顶尖的大学之一里成名已久的科学家。” 按CNN的对照，贺建奎当年名不见经传，供职的学校也才办起来没几年。 她还说，贺建奎之后，“政府出台过一系列加强伦理的举措和承诺……但显然并非如此”。 管这类试验的国家级规矩，确实是有的。2024年10月1日，《医疗卫生机构开展研究者发起的临床研究管理办法》正式施行，由国家卫健委等三部门制定。这项试验的启动日期，是2025年2月19日。两个日期一比： 比那部管理办法晚了四个多月。 2  那篇论文是2026年2月发的，登在《自然》，第651卷，785到795页。标题是《在体碱基编辑Chd3可挽救小鼠的行为异常》。 内容全是临床前的动物数据。 人源化小鼠模型上把致病变异改回去，皮层和海马多个区域高效校正，旁位编辑极低。非人灵长类鞘内递送双载体，实现广泛神经元转导。 论文说，这支持其转化可行性。 从头到尾，没有一个人。 这篇论文的预印本，2025年1月28日就挂在 Research Square 上了。那时候小美还活着，离她挨那一针还有将近两个月。 预印本的致谢段第一句，英文原文的意思是：我们感谢 SNIBCPS 患者家庭在本研究中的参与和支持。 后面还有两句，感谢三个人提供了出色的技术协助，感谢另一个人就兽医法规提供了咨询。 2026年2月，论文正式印出来。致谢段变成了一句：感谢王、岳、李、郭四人的技术协助。后面接着一长串基金项目号。 感谢技术协助的那几个人，一个不少。被整句删掉的，是感谢患者家庭的那一句。 那句话写下来的时候，她还活着。论文印出来的时候，她已经死了十个多月。 Retraction Watch 也注意到了这处删改。 这份致谢，改得很干净。 那一长串基金项目号里，有一个来自上海市卫生健康委员会。后来给这家医院开罚单的，是同一个卫健系统的区一级部门。 2026年7月29日，《自然》在这篇论文页面的顶部挂上了一段编辑注记：提请读者注意，本文已被提出关切，包括所呈现的数据；待关切调查完成、各方获得充分回应的机会之后，如认为适当，将采取进一步的编辑处理。 这段话的性质是： 这不是撤稿。 同一页的修订记录里还有一条更早的，日期是2026年7月2日。 初版的源数据中，图4c的数值误从扩展数据图6d重复而来，扩展数据图7b的数值误从扩展数据图7f重复而来，现已修正。 那是7月2日。《科学》发稿，是7月23日。 这篇论文自己先浮出水面过一次，比外面捅破它早三个星期。 《自然》的副主编 Victoria Aranda 分别回复了 Retraction Watch 和CNN。两次措辞不同，口径一样。 投给他们的稿子只描述了临床前的可行性工作：一个小鼠模型，一批非人灵长类实验。 她给CNN的那份声明里说：“从来没有任何关于人体试验正在计划或正在进行的信息告知过我们，投稿的任何版本里也没有分享或提及任何与人体治疗有关的数据。” 她还说，听到近期这项临床试验里死了一个孩子，以及这场试验的相关情形，他们感到震惊。 这句话里有一个限定词，值得单独看一遍： “投稿的任何版本。” 2026年2月19日，这家医院同一天有两篇论文登上《自然》。这是它一年里最大的科研新闻。 解放日报·上观新闻当天做了报道。 医院官网上那篇为论文发表所做的中文新闻稿，CNN在7月30日查到的时候已经被撤下。它原来的链接会跳到医院的党务公开页。 现在打开那家医院官网的新闻列表，2026年2月19日这一天，是空的。 留在2月里的还有这些条目。 2月2日，大件垃圾清运处置服务外包项目的比价公告。2月6日，复印机维修配件采购的比价公告。2月11日，复印机维修配件等采购项目的比价结果公告。 2月26日，急诊楼地下车库改造项目设计的比价公告。2月27日，智能药柜的比价公告。 2月28日那条也在，标题叫《守护罕见与爱同行｜新华医院2026罕见病日线下活动温情开展》。 一年里最大的一条科研新闻不在了。复印机的维修配件还在。 一个多月后，这家医院的肛肠外科在国际期刊上发了一篇论文。官网发了通稿，标题里有一个词： 登顶国际顶刊。 解放日报那篇报道现在还打得开。里面有这样几句话： “这项研究不仅验证了脑内精准基因编辑的可行性，更让全球神经发育疾病患者家庭看到了治疗的曙光，为这类疾病的基因治疗带来突破性进展。” 往后翻过十几个自然段，同一篇报道里还写着：“基因治疗的临床转化，安全性是重中之重。” 报道也写了猕猴实验：编辑器在猴脑里高效表达并完成拼接，检测到明确的碱基编辑活性。它说，这个结果“更为后续临床试验积累了充足的前期数据”。 论文的一位通讯作者在同一篇报道里坦言：“从动物模型到人类临床治疗，还有很长的路要走。”这些话见报的那一天，是2026年2月19日。人类临床治疗已经走完了。它走完用的时间是： 7天。 他紧接着的下一句是：“目前，团队已在规划下一步实验，包括优化编辑器结构、探索更安全的递送方式、建立人源类器官疾病模型以及构建大型动物长期安全性评价体系等。” 长期安全性评价体系还没有建。药已经打进一个6岁孩子的脑脊液里了。 3  清乾隆年间，曹雪芹在《红楼梦》第十二回里写了一面镜子。跛足道人把它交到贾瑞手上的时候，反复叮嘱了一句： 千万不可照正面，只照他的背面，要紧，要紧！ 贾瑞照了背面，看见一个骷髅。他不爱看，翻过来照正面，看见的是他心里想的那个人。照一次，舒服一次。照到最后一次，他死在了镜子跟前。这项试验的正面写在那篇论文里。它的背面是： 4只猴子。 据《科学》调查，伦理委员会批准这项试验的时候，还没有审阅过灵长类安全性研究的最终报告。 家属后来拿到的文件显示，这个疗法曾在4只猴子身上造成严重的器官损伤。 那篇《自然》论文里，灵长类的副作用同样没有写。正面写的是：“支持其转化可行性。” 一篇中文科普文章在事发后写过一句：“能在动物毒性研究里没看到一个安全剂量的情况下直接进入人体试验，可能也是史无前例了。” 为《科学》和 Retraction Watch 审读这项研究的专家里，美国德州大学西南医学中心的基因治疗专家 Steven Gray 说得更短。他的英文原话译成中文只有一句： “这根本就不该进人体试验。” 伦理审查这道关，是有明文的。 2023年2月，国家卫健委等四部门发布《涉及人的生命科学和医学研究伦理审查办法》。六章五十四条。 第十九条要求审查研究参与者可能遭受的风险，与研究预期的受益相比是否在合理范围之内。 第二十一条列了九项批准标准。第五项是： “风险受益比合理，风险最小化。” 第二十六条写着，研究者应当将研究过程中发生的严重不良事件立即向伦理审查委员会报告。批准这项试验的，是新华医院自己的伦理委员会。 风险受益比，是在不知道风险的时候算出来的。 让医院的伦理委员会去审本院主任医师自己牵头的项目，跟厨子自己尝一口自己炒的菜是一个道理。 尝出咸淡，算他有良心。尝不出来，这盘菜就直接端出去了。 何况桌上摆的是本院大牛的项目，没有几个人好意思说一句不合口味。 国内的体细胞基因治疗有两条路。 一条报国家药监局，按药品注册临床试验走，要报，要批，要三期数据，要好几年。 另一条叫研究者发起的临床研究，简称IIT。由医疗机构自己的伦理委员会审，走的是备案。 这项试验走的是后一条。据《科学》调查，医院援引了一项无需国家级监管部门批准的规定，放行了它。 这条路不是为了钻空子修的。 小美那个病，据报道，全球已知的确诊者只有两百多人。研发成本摊到两百多个人身上，商业上算不平，没有哪家药企会为它做一款药。 IIT这条路，恰恰是给这类家庭留的唯一一道门缝。 有报道称，CAR-T疗法的先驱 Carl June 曾建议美国效仿这套双轨制。 那篇科普文章也写过一句：“通过IIT降低早期临床探索的试验成本，对部分罕见病的治疗尝试不可或缺。”所以： 把这道门缝焊死，死的是下一批孩子。 问题是这条路上这些年跑过多少人。 据CNN援引的一项2025年分析，2015年以来，细胞与基因治疗产品的研究者发起试验大量增加。一千多项试验，入组超过三万人。 这是国家监管部门监管的注册药物试验入组人数的两倍。 另据CNN引述的一项行业调查，国内占全球临床试验启动数的比重，2009年是1%，2025年是32%。美国是35%。 这条轨道上跑过的是： 三万人。 在一条医院自己批自己、自己审自己、出了事由自己所在区的卫健委罚自己的轨道上。 美国外交关系委员会的高级研究员黄严忠对CNN说：“这个案子里错误、漏洞和违规之处比比皆是……就这一点而言它很特殊；但与此同时，在中国生物医药热潮的这种环境下，恐怕这有可能只是冰山一角。” 他在同一篇报道里还说：“在谈论中国崛起为生物技术超级大国的同时，不应该忘记故事的另一面：监管和伦理上的挑战，可能成为中国科学一块严重的绊脚石。” 澳大利亚莫纳什大学法学院的 Calvin Ho 对CNN说得更克制。他的英文原话译成中文是，这项试验发生的时候，“并没有明确的治理规范”。他接着说： “很难说有了这套治理，结果就会不同……但人们总会希望，有了那样的防护措施……机构自己本可以谨慎得多。” 小美的父母不是拿孩子去赌。 他们掏空了积蓄，凑了亲戚的钱，把86万美元交给一家三甲医院和一个有名的研究员。 孩子的父亲后来对 Retraction Watch 说： “得知那些本该存在的防护措施其实并不存在，从根本上改变了我们现在看待整个项目的方式。” 那些防护措施，后来是有了。 2025年9月28日，国务院公布第818号令，《生物医学新技术临床研究和临床转化应用管理条例》，七章五十八条，2026年5月1日起施行。它公布的那个月，正是杨浦区卫生部门开出那张2.4万元罚单的月份。 条例第九条写着，开展临床研究前应当依法开展实验室研究、动物实验等非临床研究，经非临床研究证明该技术安全、有效的，方可开展临床研究。 第十五条写着，通过学术审查、伦理审查之日起5个工作日内，向国务院卫生健康部门备案。 第二十五条写着，发生严重不良反应的，临床研究机构应当暂停临床研究，由临床研究伦理委员会就是否可以继续实施进行评估；然后在5个工作日内向国务院卫生健康部门报告。 第二十七条写着，临床研究造成受试者健康损害的，治疗费用由临床研究发起机构承担。 第二十条管的是收费。它只有一句话： 不得向受试者收取与生物医学新技术临床研究有关的费用。 第四十九条接着写：“由县级以上人民政府市场监督管理部门责令退还，处违法收取的费用5倍以下罚款；情节严重的，责令停业整顿。” 第四十四条管的是另一种情形。 对未经非临床研究证明安全、有效的生物医学新技术开展临床研究，罚则写着：没有违法所得或者违法所得不足100万元的，处50万元以上500万元以下罚款，3年内禁止其开展生物医学新技术临床研究，并可以吊销医疗机构执业许可证； 对负有责任的领导人员和直接责任人员，处2万元以上10万元以下罚款，5年内禁止其从事相关活动，并吊销有关医务人员的执业证书。 这部条例2026年5月1日才施行，不溯及既往。孩子死在2025年，那时候适用的是当时的规矩。当时那套规矩算出来的数，是两万四，和一次口头告诫。它是这样分类的： 表填错了，那叫违规。人没了，那叫不良事件。 4  2026年7月26日，上海交通大学医学院在官网上贴出一份情况说明，三句话。 针对近日网络上关于我院研究人员仇某某发表的相关医学研究论文，以及附属新华医院开展的一例临床研究的相关报道，医学院高度重视，已成立专项工作组，对事件进行全面调查。 医学院历来重视科研诚信和科研规范，坚决反对违背科研伦理违规开展医学科学研究。医学院将根据调查情况严肃处理，感谢社会各界的关心与监督。 2026年2月，小美的父母得知那篇论文发表了。据《科学》调查、经CNN转述，他们向校方提出过两个要求：调查，撤稿。他们担心这篇论文会给别的父母虚假的希望。得到的答复是： 校方拒绝了。 这份说明里没有出现“孩子”，没有出现“女童”，也没有出现“死亡”。那个死去的6岁女孩，在里面有一个称呼： 一例临床研究。 工作组要查的东西，说明第一句里排了序。排在最前面的是那篇论文，那场临床研究排在它后面。孩子本人一个字也没有。她被装在“关于……的相关报道”这个修饰语里。至于全面调查的对象，说明里给的词是： “事件。” 7月26日到本文发稿，这个专项工作组没有发布任何调查进展、阶段性通报或者结论。 7月27日，杨浦区卫健委一名工作人员对媒体说，相关部门的工作人员已经在介入跟进。同一篇报道里还有一句：“针对此事件，相关部门已经在跟进处理。”此后没有再见到新的处罚、立案、约谈或者书面通报。 同一个区的卫生部门，2025年9月介入过一次。据《科学》调查，罚单上写着两条：没管好那场试验，没按规定把它登记成商业资助的项目。 该报的没报，是要罚钱的。 2026年7月又介入跟进一次，留下的是一句口头答复。两次介入的共同点是： 孩子怎么死的，两次都没有出现。人命关天这句老话，在这里关的是表。 那页登记记录停摆16个月，也不是有人专门为她动了手脚。同一家医院挂在同一个平台上的其他试验，同样停在那里。 一项治疗II型戈谢病的早期试验，最后一次更新提交是2024年2月21日。状态至今写着招募中。 一项治疗肝豆状核变性的试验，停在2024年10月27日。一项莱伯先天性黑矇的基因治疗，停在2024年9月8日。 而这家医院不是不会更新。被点名之后的第六天，它更新了。 动手脚是要有人先去看的。这16个月里，没有人看。 还有些页面到今天还挂着，也不需要动。医院官网上现在还挂着一条科普稿。 2025年2月10日，同一位余姓主任医师的团队完成了国内首例雷特综合征基因治疗药物的受试者给药。 稿子里说，那款药通过腺相关病毒载体把正常基因导入患者体内，希望实现一次治疗、终身有效。 稿子里还写着：“目前首例受试者生命体征平稳，未出现明显不良反应。”这位主任医师在稿子里说，如果试验成功，“不仅将填补国内雷特综合征药物治疗的空白，更为基因治疗罕见病提供了重要参考”。 那条稿子里写着：“此次首例临床研究的给药成功，期望可以为患者家庭带来曙光。” 2月10日给的那次药。9天后的2月19日，CHD3那项试验正式启动。 同一条科普稿里还写着，上海市罕见病医疗质量控制中心，落户在新华医院。 事发一年之后，2026年4月30日，这家医院办了一场研究生学术沙龙。报告的题目叫《基因编辑：罕见病治疗的曙光》。 曙光这个词，在他们自己的稿子里用了两次。 2026年7月29日，有人打开了那页停了16个月的登记记录。把状态从“招募中”改成了“已终止”。这是它16个月来第一次被人碰。距离那本外国杂志点名，6天。 改动里新增了一个字段，叫 whyStopped，为什么停止。 英文原文的意思是：唯一的一名受试者于2025年3月31日死于血栓性微血管病，该严重不良事件经评估与试验药物肯定相关；计划中的随访未能完成，研究终止。 前面说过的那次伦理委员会紧急会议，认定这次死亡与治疗肯定相关。知道，是2025年就知道的。写进那页公开登记，是2026年7月29日。 这是她的死因第一次出现在一份官方登记里。写的是英文，挂在一个美国网站上。 那页记录的正面写了16个月。招募中。计划入组1人。主要终点是药物相关严重不良事件发生率，观察窗0到26周。她死在： 第1周。 5  2026年8月5日，美国医学新闻网站 STAT 发了一篇独家报道。 标题的意思是：中国的基因编辑试验里，又一个孩子死了。 这次死的是个男孩。他患的是杜氏肌营养不良症，一种致命的神经肌肉病，主要影响男孩。 他死在2025年8月。 上一个孩子死在2025年3月。两个孩子，都死在2025年。 这场试验的编号是HG302-01，药叫HG302，一款基于CRISPR的在研基因编辑疗法。做这款药的公司叫辉大基因，2018年10月在上海成立。 这场试验也是一项研究者发起的临床研究。也是IIT。 这场试验在哪里做的，写在辉大基因自己的官网公告里，也写在那页公开登记记录的地址栏上。 上海交通大学医学院附属上海儿童医学中心。注册号NCT06594094。 上一个孩子死在上海交通大学医学院附属新华医院。 两家医院的名字，都是从“上海交通大学医学院附属”开始的。 7月26日成立专项工作组、宣布对上一件事进行全面调查的，就是这所医学院。 这项试验，各方都管它叫研究者发起的临床研究。 那页登记记录上，申办方一栏填的是辉大基因，机构类别一栏填的是企业，责任方一栏填的还是它。 上一张罚单上的第二条理由，是没按规定把试验登记成商业资助的项目。 这一张表，填了。 据辉大基因8月5日的情况说明，那个男孩接受的是高剂量腺相关病毒载体全身给药。死因是在补体与细胞因子严重激活的背景下，发生急性呼吸窘迫综合征。 四个月前，这款药还是另一副样子。 2025年4月11日，这家公司在官网上发了一篇会议纪要。稿子里说，它的首席执行官“发表了精彩的主旨演讲，首次公开了早期临床试验取得的令人振奋的成果，引发现场热烈反响”。 那些成果，稿子里列了一行： “零严重不良反应，无剂量限制性毒性，患儿3个月内即呈现运动功能改善。” 后面跟着三个数字：北极星评估加1分，6分钟步行距离增加60米，4级爬梯时间缩短30秒。 这篇稿子到今天还挂在官网上。 一个月后，2025年5月，美国基因与细胞治疗学会年会。据STAT调查，这家公司在会上说，首位接受低剂量治疗的男孩体内只检测到微量目标蛋白，接下来要上更高的剂量。 从那场年会算起，这家公司15个月没有再对外发布过这项研究的任何进展。 那个孩子死在这15个月的第三个月。 更早的时候，这家公司说过高剂量是什么意思。 2024年9月24日，它发过一份通稿，宣布HG302入选当年世界肌肉学会年会的最新突破摘要。通稿里引了首席执行官的两句话。 第一句是说别人的。行业内数家公司的同类疗法试验出现过严重不良事件，包括肝毒性、心肌炎、血小板减少症，“甚至1.3E14至3E14 vg/kg高剂量下的死亡”。 第二句是说自己的。HG302能以E13 vg/kg的剂量范围给药，“这比目前正在进行的DMD临床试验低了10倍”。 E13，是每公斤体重十万亿个病毒颗粒。 据STAT调查，经每日经济新闻转述，这家公司后来把给药剂量升到了每公斤体重约一百万亿个。 那是E14。 当初拿出来标榜的，是E13。实打实推进那个孩子身体里的，是E14。 而它自己点名出过人命的那个区间，起点是： 1.3E14。 据STAT调查，那位首席执行官后来承认，这个剂量已知可能有严重副作用。他推动公司完整公开这次事故的详情，没有成功，随后离开了公司。 同一篇调查里，这家公司的首席技术官 TJ Cradick 说，公司决定用高剂量的时候，他已经不在了。 2026年2月13日，那页登记记录被更新过一次。状态改成“已完成”，完成日期填的是2025年12月2日，后面标着两个字： 实际。 2026年7月31日，它又被更新了一次。状态从“已完成”改回“进行中”。完成日期从2025年12月2日改成了2027年6月2日，后面那两个字也换了： 预计。 一个已经填成发生过的日子，改成了一个还没到的日子。 上一件事里，那页记录是7月29日被人碰的。这一件事里，是7月31日。 隔了两天。 上一页记录的背面那一栏，最后到底填了她的死因。这一页记录上，从头到尾没有出现过那个男孩。 据辉大基因的情况说明，事发后公司开展了全面的临床与科学调查，包括实验室检测、免疫学分析、病理学分析和尸检分析。 调查是自己做的。 情况说明里写着，本次调查的完整结果已于2026年1月递交同行评审，更多科学细节将在论文发表后公开。 也就是说，外人什么时候能知道这个孩子是怎么死的，取决于这家公司的论文什么时候发出来。 情况说明里还有一句是替自己辩白的。它说，研究中心知悉该事件后，已经按照药物临床试验质量管理规范的要求，“在规定的时限内向医院伦理委员会及相关主管部门报告”。 这句话如果是真的，那么2025年8月，主管部门就已经知道有个孩子死在这场试验里了。 从那时候到STAT发稿，将近一年。这一年里没有通报，没有处罚，没有公开的调查结论。 上一件事里也是这样。2025年9月，杨浦区的卫生部门就已经动过手了。 那张罚单上写的是登记。 那个男孩，是这项试验既定方案下最后一例入组的受试者。 两个孩子，一个死在3月，一个死在8月，都死在2025年。 一个瞒了16个月，一个瞒了将近一年。 两次都不是监管部门查出来的。一次是美国的杂志，一次是美国的网站。 第一件事，查的人是那所医学院，被查的是它自己的附属医院和自己的研究员。从成立工作组到本文发稿，没有结论。 第二件事，查的人是那家公司，被查的也是那家公司，结论什么时候公开，看它的论文什么时候发。 她那页记录的背面这一栏，谁都点得开。16个月里，没有人翻过来。 记录之所以能骗人，从来不必靠篡改。只要没有人翻到背面，正面写着什么，它就是什么。 李宇琛的文立于尘 写于2026年8月12日 我的微信号： li2026yuchen 本文已开启快捷转载，欢迎转载至您的公众号 存档防删，接力传播 愿意借我公众号助我发文的网友，请阅读此文👇 征求公众号，坚持写作发声 推荐阅读： 李宇琛 ｜我为什么不应该再原谅赵孔亮 杨雄为了声援于凯，就可以抄袭我的文章？ 周泽转发“李宇琛为刑讯洗地”一文，是对真正刑讯受害者的“狼来了” “千千法言”霸凌喊冤家属的群聊记录全文 律师同行给周泽介绍案子，有什么罪？ 周泽跳单律师“案源费”的本质是一个带头大哥的自我修养 周泽律师三年前说兰世立的律师“卵用没起”，现在怪同行没有“全面说清楚” 批评张雪峰功利的张3丰曾写文感谢他爸要他逃离农村：“若不想受苦，你必须考大学、到大城市打拼” 李宇琛｜声援同行被卡年检之后，我被北京中闻律所暗杀律师证

知识分子  The Intellectual Jesse Gelsinger 撰文｜周叶斌  ●                  ●                   ● 两位孩子，在基因编辑临床试验中遭遇不幸，离开了这个世界。 2026年7月23日，著名学术期刊《科学》曝光6岁女孩在基因治疗中死去：一对中国夫妇为治疗患有罕见神经系统遗传疾病的女儿，求助于上海交通大学医学院松江研究院松江仇子龙团队，并在上海交大医学院附属新华医院开展临床试验。7月26日，上海交大发表声明称成立专项工作组展开全面调查。 8月5日，美国的健康医疗媒体STAT又曝出，一名男孩在一年多前也死于基因治疗：杨辉（目前任职中国科学院上海药物研究所）等人创立的辉大基因，与上海交通大学医学院附属上海儿童医学中心合作，针对杜氏肌营养不良男孩开展基因编辑临床试验。 这两起悲剧都发生在“研究者发起的临床研究”（IIT），中国的基因治疗近年来恰是由于IIT兴盛而快速发展。这让人想起27年前基因治疗上一个研发热潮时的一起悲剧：1999年9月17日，18岁的Jesse Gelsinger在基因治疗临床试验中因病毒载体引发的严重免疫反应去世。这也是人类历史上首个公开的基因治疗致人死亡案例。 此后，实施这项临床试验的宾夕法尼亚大学及美国国家儿童医院分别向政府支付50万美元罚金达成和解，而主持这项临床试验的基因治疗明星科学家James Wilson被禁止参与临床研究5年。Wilson在当时面临的两项关键指控是：知情同意流程缺陷，未告知之前患者的副作用，也未告知两只试验猴因高剂量腺病毒感染而死亡的情况；利益冲突，他持有基因治疗技术所属公司股份，若试验成功将从中获利。 那场悲剧让基因治疗临床研究几乎中断了十年，可也正是悲剧之后严密的调查、深刻的反思，以及重回基础的研究，催生了如今更为安全的基因治疗。 James Wilson。来源：GEMMABio官网 Wilson目前是基因治疗公司GEMMABio创始人兼CEO。《科学》关于仇子龙团队那次临床试验的报道，特意采访了他。他指出该研究团队的一个关键问题是，仅凭其灵长类动物实验数据（四只猴子中度至重度肝脏损伤）“就应该引发对更低剂量的进一步研究，以确定最大耐受剂量”。 01 90年代的基因治疗热 故事的开始是一个罹患致命免疫系统疾病的小女孩Ashanti DeSilva。由于体内的腺苷脱氨酶有缺陷，她从出生起就有严重的免疫抑制，会不断发生感染。1990年，女孩遇到了改变她一生的那种疗法。经过反复审查论证，FDA与NIH批准科学家尝试全新的基因治疗：取出她身上的T细胞，用逆转录病毒引入编码正常腺苷脱氨酶的基因，再将完成基因改造的T细胞回输。 这是人类历史上第一次基因治疗。Ashanti的免疫系统逐渐变强，过上正常孩子的生活。这一神奇疗效催生了上世纪90年代的基因治疗热潮：1989年FDA批准的基因治疗临床试验是0个，1999年时这个数字是91个。 站在这股基因治疗热潮头的是宾夕法尼亚大学人类基因治疗研究所。1993年，宾大聘用了年仅38岁的James Wilson领导，专门建立这个致力于探索基因治疗的这个中心，目的就是在席卷学术界的基因治疗军备竞赛中抢得先机。 加入宾大前，Wilson设计并领导了一个划时代的基因治疗：针对一位家族性高胆固醇血症患者，外科医生切除患者部分肝脏后，Wilson用病毒载体改造这些肝脏细胞的基因组，再将改造好的细胞注射回患者的肝脏。这种基因治疗让患者的胆固醇LDL下降了23%。 无论是Ashanti的奇迹还是Wilson做的肝脏细胞基因治疗，都需要将人体细胞取出，在体外用病毒完成基因改造。进入宾大后，Wilson希望找到可以直接输入人体改造基因的病毒，把取出细胞、回输细胞这些繁琐步骤统统踢出基因治疗。 借着基因治疗的热潮，Wilson领导的人类基因治疗研究所员工一度超过200人，他们找到了似乎可以直接输入人体的基因治疗载体——腺病毒。这类病毒感染人体后症状轻微，很多时候像普通感冒，却能有效把外源基因递送到人体细胞里。 Wilson还找到了多个他想要用基因治疗攻克的疾病，其中之一是一种名为鸟氨酸氨甲酰基转移酶缺乏症（OTCD）的先天性遗传代谢病。 OTCD患者代谢蛋白质的尿素循环有障碍，这种病非常致命，只有一半患者能活到5岁。Wilson带领团队设计了一种让腺病毒把正常的鸟氨酸氨甲酰基转移酶基因递送到肝脏的基因治疗。到1999年9月13日，他们的OTCD基因治疗临床试验已经开展两年，并在验证安全性的初步试验中为参与的最后一位患者完成注射，一切都很顺利，似乎下一个飞跃即将到来。 02 让一切戛然而止的灾难 但就在第二天，9月14日——Ashanti接受基因治疗的9周年，一通电话开启了彻底改变Wilson和基因治疗命运的72小时。合作者告诉他，前一天接受基因治疗注射的那最后一位受试者，18岁的高中毕业生Jesse Gelsinger发烧了。这并有让任何人感到担忧，此前接受注射的17名受试者也都有过类似的流感症状。 第二天，合作者告诉Wilson，血检显示Jesse体内的凝血因子飙升，这意味着他体内出现了严重的炎症，也预示这次的副作用和此前17名受试者的情况大为不同。 接下来两天，Wilson不断通过电话听到Jesse情况越来越糟的报告，9月17日，最后的消息传来：Jesse已经没有恢复的希望。通知Wilson后不久，临床试验的研究员征得Jesse父母同意，撤除了Jesse的生命辅助支持。 Jesse的悲剧完全超出了Wilson以及他的团队意料。而Jesse Gelsinger也成了标志基因治疗分水岭的名词。 Wilson安抚处于震惊中的团队，鼓励大家找出问题所在，但很快，Wilson以及整个人类基因治疗研究所本身成了被研究——或者说被调查的对象。 在Jesse去世之前，Wilson团队已将他的恶化病情报告给了FDA。 9月17日Jesse去世之后，实验团队立即暂停相关临床试验并上报FDA和NIH。 据当年9月28日《华盛顿邮报》报道，宾大在9月27日对外披露了这一消息。 《华盛顿邮报》1999年9月28日的报道 宾大展开调查试图弄清楚真相，寻找每一处违规。但显然，外界并不信任宾大的自查。FDA展开了独立的调查，NIH甚至美国国会都开始审视Wilson的研究以及基因治疗的风险，媒体则关注着每一个细节。 宾大1999年10月5日的一份公开说明 03 一夜之间，基因治疗从云巅跌落 Jesse Gelsinger去世前，大众普遍相信基因治疗将成为新世纪医药领域的重要支柱；可这位18岁的年轻人去世后，人们开始谈基因治疗色变。 对Wilson以及整个基因治疗领域，Jesse去世只是一系列打击的开始，后续FDA等机构发出的调查报告指出Gelsinger的试验存在种种问题，漫长的调查后又开启了更漫长的诉讼。 华尔街投资人不敢再投资基因治疗，学术机构也不愿继续在相关领域投入经费，甚至连科学家们自己都不愿意提基因治疗了。 FDA的介入，使得这起事件成为最充分调查的临床试验受试者死亡事件之一，Jesse去世的整个过程被还原，但并不代表一切都有定论。 首先是Jesse是否应该参加OTCD基因治疗的试验，如此前卫和高危的治疗对这个孩子的疾病，风险收益是否合理？不同于多数OTCD患者，Jesse由于细胞镶嵌现象，还有部分肝脏细胞能分泌鸟氨酸氨甲酰基转移酶，病症较轻，通过控制饮食中的蛋白质摄入这种传统疗法，他顺利成长到了18岁。站在事后诸葛的角度，我们很容易质疑这样一位没有生命危险的患者是否应该尝试安全性验证尚不完善的基因治疗。 但另一方面，Jesse的症状较轻只是针对OTCD这种多数患者活不过5岁的疾病而言。就在1998年12月，Jesse父亲回到家中时发现儿子呕吐不停，这年圣诞假期Jesse是在不断进出医院的过程中度过的。期间医生甚至为了让他的身体恢复平衡，诱导让他昏迷了两天。 1999年1月重新清醒过来后，Jesse更清楚自己疾病的严重性，因此在咨询医生后报名参加了基因治疗的临床试验。那年刚过18岁生日的他还曾宽慰父亲：最糟的情况是我死了，但这或许能让医生们了解如何救其他孩子。 Wilson与宾大展开的这项临床试验是否在一开始就应该以病情不够严重为由而拒绝Jesse？还是考虑到病情的发展，治疗对于Jesse同样有重要意义？或许在这个案例中，拒绝与接受都有其合理之处。 但抛开仍有争议的入组争议，更大的问题是Jesse应该在9月13日那一天接受基因治疗的注射吗？ 这是原计划18人临床试验中的最后一次试验，意味着将使用整个试验的最高剂量。 根据试验方案，受试者体内腺病毒中和抗体滴度必须低于1280。滴度过高意味着可能不久前感染过，接触基因治疗引入的大量腺病毒会有产生严重免疫反应的风险。 Jesse体内的抗体滴度刚好是1280。等于1280而不是低于1280，按规定，他应该被排除。 此外，根据试验方案，受试者血氨水平必须低于70微摩尔/升的上限。而Jesse在接受注射前3天与前1天的血氨分别是114和91微摩尔/升，都超出了上限。按规定，他那天本不该被注射药物。 之前的17名受试者里有两名出现3级肝脏毒性，虽然后来都恢复了，但按试验规划，出现任何3级肝脏毒性，试验必须暂停。如果OTCD试验完全按照流程走，此时试验应该处于暂停调查状态，Jesse依然不该被用药。 可是在Jesse之前，一名女患者接受了和Jesse相同剂量的治疗，没出现问题，似乎又显示试验“违规”不是大问题。 但是Jesse在那位女患者后接受治疗本身，也是违规的。由于OTCD患者中男性普遍病情更重，试验规定所有剂量不仅必须从女性受试者开始测试，而且第一位男性受试者接受注射前至少要有两名女性受试者安全注射过该剂量。Jesse是第二位注射该剂量的患者，偏离了规定。 还有后来让Jesse父母与Wilson反目的知情同意问题，研究人员没有向Jesse等受试者披露类似的基因治疗在实验猴中引起了并发症，甚至有两只实验猴死了。 不过两只死亡的实验猴注射的是另一种基因治疗，有一只实验猴确实在注射了OTCD试验里的基因治疗后出现疾病，不过症状轻微。而这三只猴子注射的剂量是Jesse使用剂量的17倍以上，研究人员从始至终都不认为这些对试验有参考意义。 毫无疑问，调查人员在Jesse的试验里找到了很多偏离既定方案、有违规定的错误，每一个错误如果能得到重视，似乎都能阻止Jesse接受那致命的腺病毒注射。 但所有这些被忽视的错误、偏离试验计划的瑕疵，又都不足以预测Jesse的悲剧。例如，中和抗体滴度对应的是获得性免疫。过去Wilson最担心的也是T细胞这些获得性免疫细胞被腺病毒异常激活，专门要求团队改造出不会刺激T细胞的腺病毒载体用于基因治疗。 可是Jesse在注射腺病毒后不到4天就去世了，速度之快根本就不是获得性免疫导致，是刺激了先天免疫。而腺病毒的这种作用，当时完全未知。 要求Wilson与OTCD试验团队预感到当时整个基因治疗领域都不知道的腺病毒载体风险，多少有点强人所难。 但那一个个被忽视、被跳过的试验规范本身，都是我们面对一个安全性有较多未知的疗法时一道道额外的保险。它们可能不是直接预防后来Jesse身上发生的严重免疫反应副作用，却能让试验的每一步走得更小一点，避免一步踏入深渊。 可是在当时的基因治疗热潮里，这一步终究踏空了。 04 基因治疗与Wilson的涅槃 2000年1月，FDA第一张罚单来了：中止宾大人类基因治疗中心的所有临床试验。 2002年4月，处于风暴中心的Wilson卸下人类基因治疗中心主任一职，不久，整个中心被解散。 2005年，FDA与美国司法部完成针对Jesse Gelsinger死亡一事的调查：宾大及其合作方美国国家儿童医院分别向政府支付50万美元的罚金达成和解，Wilson被禁止参与临床研究5年。 如此重罚本应终结一位科学家的职业生涯，但Wilson有着惊人的韧性。人类基因治疗中心成了历史，他退回到普通宾大教授的身份，领导一个大幅缩小的实验室；临床研究不可能再做了，他就转而专注于基因治疗的基础研究。 当然，Wilson也遇到了特殊的机遇，他在密歇根大学读博时的导师山田忠孝彼时刚离开学术圈成为制药巨头GSK的研发主管。Jesse去世后，山田忠孝鼓励Wilson寻找问题的根源，还促成GSK为Wilson提供长达9年、总额2940万美元的研究经费。这笔钱成了此后多年Wilson实验室的救命钱。 山田忠孝和夫人Leslie对生物医药行业有很多支持，包括捐赠密歇根大学全球健康公平中心先后2000万美元。图源：密歇根大学全球健康公平中心 退回到基因治疗的基础研究后，Wilson又展现出了惊人的决绝：此前一直研发腺病毒载体的他意识到这种病毒可能激发严重的免疫反应后彻底转向，寻找更安全的病毒载体。 其实，此前包括Wilson实验室在内的一些基因治疗科学家也接触过一类腺病毒的潜在替身：腺相关病毒（AAV）。虽然名字上似乎是亲戚，但这类病毒和腺病毒实际上毫无关联，只是最初是以腺病毒污染物的身份被科学家发现才被安了一个和腺病毒有关的名字。 不同于腺病毒，AAV感染人体后根本不致病。这在过去让科学家们都不愿意研究它们——实在看不出研究它们有什么用。可是Jesse去世后，AAV的“低存在感”在Wilson看来成了基因治疗避免免疫副作用的希望。 可是当时人们只发现了6种AAV，向人体细胞递送基因的效率远远低于腺病毒。于是，Wilson实验室开始寻找新的腺病毒。 2001年，Wilson实验室的高光坪博士成功开发了一种从猴子组织中“钓取”全长病毒基因的方法。这不仅成了处于事业绝对低谷的Wilson的转折点，也为整个陷入沉寂的基因治疗领域开启了新篇章。 凭借着新技术，Wilson实验室很快找到了100多种全新的AAV病毒。 2002年8月，Wilson实验室发表了新发现的AAV7和AAV8病毒，比过去的AAV病毒递送基因效率高10-100倍。2003年，高光坪博士又发现了AAV9，那是一种递送效率更高的病毒。 根据协议，Wilson实验室发现的这些AAV病毒，知识产权都属于GSK。但Wilson与GSK磋商，说服后者同意Wilson实验室将新发现的AAV病毒送给其它实验室研究。 接下来的几年医药界对基因治疗依然讳莫如深，对于华尔街的投资人来说，光看腺相关病毒这个名字都会自动联想到Jesse Gelsinger悲剧背后的腺病毒，更没有兴趣来凑热闹，甚至就连“供养”Wilson实验室的GSK，起初反对Wilson实验室免费分享AAV病毒，除了有商业考虑，也是担心万一有实验室搞出另一起基因治疗事故，会连累自己的名声。 Wilson后来创立了基因治疗公司GEMMABio，图为该公司高管团队。来源：GEMMABio 但就在这种阴影下，Wilson实验室成了各种新AAV病毒的物流中心，很多实验室从那里拿到AAV载体后做出了更多重要发现，例如，美国国家儿童医院的研究人员发现AAV9可以穿过血脑屏障，有潜力用于中枢神经系统疾病。 基因治疗的涅槃已经暗暗打下基础。 05 基因治疗：远未结束的故事 2013年，美国国家儿童医院使用AAV9载体治疗脊髓性肌肉萎缩症（SMA）的基因治疗，授权给了一家成立仅一年的生物技术公司AveXis。 SMA是运动神经元生存蛋白（SMN）存在基因突变，患者无法产生足够的SMN蛋白，使得神经信号传递受到阻碍，造成运动神经元退化、肌肉萎缩。每一万名新生儿里会有一例SMA，严重的患者往往在4岁前就因肌肉萎缩导致的呼吸衰竭去世。 国家儿童医院研发的SMA基因治疗就是利用了AAV9可以透过血脑屏障，将一个功能正常的SMN1基因送入运动神经元，让细胞能制造正常的SMN蛋白。 2014年，Avexis启动SMA基因治疗的1期临床试验，2017年发表的论文显示15名患有SMA的婴幼儿跟踪到20个月时，全部存活，可以自主呼吸，不少还能爬能动能说话。而在过去，这个患者群体两年存活率仅有8%，即使那些活着的幸运儿一般也需要用呼吸机维持生命。 2018年，制药巨头诺华以87亿美元巨资收购Avexis，以此为基础建立诺华基因治疗部门。2019年，FDA批准其以AAV9为载体的SMA基因治疗Zolgensma（诺健生）上市。AAV9正是高光坪16年前发现的（他1982年毕业于四川大学华西药学院，目前是美国麻省大学医学院教授）。 高光坪发现的AAV9，是基因治疗关键进展之一。来源：高光坪实验室网页 如今，FDA已经批准11个体内基因治疗，多数都采用AAV载体。全球则有数百个AAV基因治疗的临床试验处于活跃状态，这还不算研究者发起的临床研究（IIT）这些不以注册药品为目的的试验。 当然，基因治疗在Jesse Gelsinger事件后的涅槃，不仅仅是Wilson个人的东山再起。FDA和NIH发现在Jesse去世之前的七年里，691名基因治疗试验志愿者在用药后死亡或患病，只有39起事件按规定及时上报。 如果没有Jesse Gelsinger事件引发的对基因治疗的深度审查，这一切能随着基因治疗的发展自然改善吗？非常可疑。 所幸的是通过调查意识到问题所在的FDA与NIH加强了对试验的监管，增加了检查次数，并建立了一套新的严重副作用报告系统。宾大则加强了对负责审核试验的机构审查委员会（IRB）的监管、禁止研究人员在试验中拥有经济利益，以更好保护参加临床试验的志愿者们。 这些制度层面的改良，都和更安全的AAV载体一样，尽量避免下一个Jesse Gelsinger悲剧的出现。 但还必须注意剂量等关键问题。即便是相对安全的AAV基因治疗，在多个基因治疗的临床试验、上市后使用跟踪里都发现在基因治疗所需高剂量下可以引发强烈的免疫反应，导致肝损伤等严重副作用，甚至致死。 以史为鉴，推动基因治疗的进一步发展，依靠的绝不是盲目开展试验，激进地认为任何患者都能用基因治疗，而是要诚实面对这种前沿疗法的安全性挑战，尤其是要公开透明地及时分析每一次失败。 参考文献： [1]  https://www.cc.nih.gov/news/2016/apr/first-gene-therapy [2] https://www.wired.com/2013/08/the-fall-and-rise-of-gene-therapy-2/ [3] https://cen.acs.org/business/The-redemption-of-James-Wilson-gene-therapy-pioneer/97/i36 [4] https://www.sciencehistory.org/stories/magazine/the-death-of-jesse-gelsinger-20-years-later/ 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一笔可能改变，瞬间成为行业关注的焦点。8月2日，据英国《金融时报》报道，阿斯利康曾与百时美施贵宝就潜在合并进行讨论。如果交易最终达成，合并后的公司价值可能接近4000亿美元，并成为全球制药史上规模最大的交易之一。消息传出后，资本市场迅速做出反应。阿斯利康股价一度大幅下跌，一场尚未坐实的合并传闻，已经开始让投资者重新评估两家全球制药巨头的未来。几天之后，剧情又出现反转。8月5日，路透援引高级消息人士的话称，两家公司目前并没有讨论合并，甚至“从来没有这笔交易”。另一名知情人士也确认，目前不存在正在进行的谈判。截至目前，阿斯利康与百时美施贵宝均未正式确认相关消息。但一场尚未坐实的合并疑云，已经足以震动全球制药行业。阿斯利康与百时美施贵宝都处在全球药企的第一梯队。两家公司业务横跨肿瘤、免疫、心血管等多个核心领域，旗下产品、管线与商业网络，也深度嵌入全球创新药产业链。一旦如此体量的两家药企发生整合，产品组合、研发资源与市场格局，都可能随之改变。对中国创新药行业而言，这场疑云还有另一层意味。过去几年，阿斯利康与百时美施贵宝都是中国创新药最活跃的国际买家之一。它们从中国Biotech手中引入ADC、双抗及其他创新资产，也以首付款、里程碑和全球开发能力，成为不少中国药企走向海外的重要支点。在越来越多中国创新药依靠License-out完成价值兑现的背景下，找到一家实力足够强、资源足够多的跨国药企，往往被视为一款产品出海的重要保障。但这场合并疑云，恰恰暴露了这种确定性背后的另一面——跨国药企也有自己的周期。专利悬崖、研发失利、管理层更替、业务分拆乃至大型并购，都可能改变一家药企的产品排序和资源分配。这也是过去中国创新药讨论License-out时，相对容易忽略的一层风险。行业更习惯讨论资产能不能出海，却很少继续追问：当越来越多中国创新药把后半程开发交给全球药企，中国Biotech又该如何管理买方本身的不确定性？壹|巨头重组超级并购又来了？全球制药行业，已经很久没有出现真正意义上的巨头级整合了。上一次相近量级的并购潮，还要追溯到2019年。这一年，百时美施贵宝以约740亿美元收购新基，一度创下生物制药行业规模最大的并购纪录，艾伯维又以约630亿美元拿下艾尔建。彼时，药企巨头正面临新一轮增长难题。通过并购一次性获得成熟产品、后期管线和新的治疗领域，成为最快的选择之一。百时美施贵宝收购新基后，一举扩大了肿瘤、免疫等领域的产品和管线布局；艾伯维收购艾尔建，也在Humira专利到期之前，为自身增加了新的收入来源。规模，某种程度上成为大药企对抗产品周期的一种工具。2019年之后，这种巨头之间的大规模整合逐渐沉寂，但全球制药行业的并购并没有间断；2021年，阿斯利康以390亿美元收购Alexion，将罕见病纳入新的增长板块；2023年，辉瑞以430亿美元收购Seagen，直接补强ADC与肿瘤业务；同一年，安进斥资278亿美元收购Horizon，看中的同样是罕见病和自身产品组合能够形成的互补。相比于吞下一家业务庞杂的大型药企，过去几年跨国药企更倾向于围绕具体的产品、技术平台和治疗领域寻找标的。License-in则把这种模式进一步推向极致。从ADC、双抗到细胞治疗，大药企需要什么，就从全球范围内寻找什么。一次交易几十亿美元，甚至只需要一个产品的全球权益，就可以填补某一块管线缺口。这套更加灵活的外部创新体系，也成为2019年之后大型药企补充管线更常见的方式，巨头之间的超级整合则逐渐沉寂。到了2026年，全球医药并购似乎又开始升温。据行业媒体STAT统计，2026年前六个月，全球单笔规模达到10亿美元及以上的Biotech并购已经达到33起，交易总额约1340亿美元，超过2025年全年的1120亿美元。问题也随之而来。为什么在精准并购和License-in已经如此成熟的今天，大药企还需要重新讨论这种复杂、昂贵的大规模整合？这背后，依然是那道困扰大型药企的老问题：增长。图源：互联网对百时美施贵宝来说，新一轮产品周期已经近在眼前。2025年，Eliquis全球销售额达到144.43亿美元，Opdivo达到100.49亿美元，两款产品合计贡献超过240亿美元收入。但与此同时，Revlimid失去独占后的下滑已经给出了最直接的预演：2025年其收入从上一年的57.73亿美元下降至29.51亿美元，几乎腰斩。按照百时美施贵宝披露的预期，Eliquis与Opdivo在美国的最低市场独占期均已进入2028年前后的倒计时。因此公司正在依靠Reblozyl、Breyanzi、Camzyos、Cobenfy等新产品接棒，但老产品形成的收入缺口，仍需要时间填补。2019年，百时美施贵宝通过收购新基跨过了一次产品周期；7年后，它再次站到了另一个产品周期的关口。仅仅是百时美施贵宝存在增长压力，还不足以解释这场交易。真正让市场困惑的，是管线更强、专利压力更小、增长状态也更好的阿斯利康，为什么会需要百时美施贵宝。图源：互联网2026年上半年，公司总营收达到306.72亿美元，按固定汇率计算增长6%，肿瘤和罕见病业务仍保持两位数增长。过去十多年，阿斯利康也已经证明，依靠内部研发、License-in和针对性并购，同样能够实现持续增长。这也是合并传闻出现后，阿斯利康股价一度下跌约9%的原因。如果这笔交易存在产业逻辑，首先可能在美国。阿斯利康已经提出，到2030年将全球收入提升至800亿美元，其中50%来自美国，并计划持续加大在美国的研发和生产投入。而百时美施贵宝本身就是一家高度依赖美国市场的药企。一笔License-in能够补上一条管线，却很难一次性改变一家公司的市场纵深。整合百时美施贵宝，则意味着直接获得一家美国头部药企多年积累的研发、市场准入和商业化体系。产品组合也是另一层价值。阿斯利康已经在实体瘤领域建立优势，百时美施贵宝则除了Opdivo，在血液瘤、细胞治疗、心血管和神经科学等领域拥有大量成熟产品和研发资产。对一家年收入已经接近600亿美元、还要在几年内冲向800亿美元的药企而言，单一产品能够填补的增长缺口正在变得有限。如果需要同时补市场、补产品、补研发平台，还要为下一轮专利周期提前寻找新的增长空间。一项购买资产，与一次性重组整个业务版图，孰轻孰重，可能需要重新计算。这或许才是阿斯利康与百时美施贵宝合并传闻真正值得讨论的地方。但这并不意味着两家公司天然适合走到一起，它们在最重要的肿瘤领域恰恰存在大量竞争关系。阿斯利康的度伐利尤单抗Imfinzi与百时美施贵宝的纳武利尤单抗Opdivo，都深度布局肺癌、肝癌等核心适应症。这种竞争甚至曾经走上法庭。2023年，阿斯利康为解决与百时美施贵宝、小野制药围绕PD-L1和CTLA-4药物的专利纠纷，计提5.1亿美元和解费用。监管难题也几乎无法回避。2019年百时美施贵宝收购新基时，仅仅因为双方在银屑病药物领域存在潜在竞争，FTC就要求剥离Otezla，而且创造了当时美国并购审查史上最大规模的资产剥离。如果阿斯利康与百时美施贵宝真的走向整合，两家公司在肿瘤、免疫以及大量在研管线上的交叉，显然远比当年的一款Otezla复杂。一旦交易推进，反垄断审查几乎无法避免，资产剥离也很可能成为交易需要面对的条件之一。这也解释了为什么市场一面对这场交易高度敏感，一面又对它充满怀疑。而当新一轮专利周期逼近，需要重新组合的，可能已经不只是创新资产。并购的尺度，同样也可能需要重新划定。贰|买方之变卖资产不等于出海在中国创新药的出海版图上，阿斯利康与百时美施贵宝，都不是普通买家。过去几年，随着中国创新药License-out持续升温，跨国药企已经成为越来越多Biotech完成全球开发的重要接力者。浩悦资本统计显示，2024年MNC向中国药企支付的License-out首付款超过42亿美元，创下历史新高。阿斯利康是其中最活跃的买家之一，在国产创新药License-out受让方数量排名中，与礼来并列第一。从CLDN18.2 ADC、KRAS抑制剂，到GLP-1、心血管和多特异抗体，阿斯利康近几年已经先后与KYM Biosciences、诚益生物、石药集团、加科思、和铂医药、迪哲医药等中国创新药企业建立合作。2022-2026 阿斯利康和百时美施贵宝在国内并购项目情况《多肽链》根据公开信息整理百时美施贵宝出手的频率没有阿斯利康高，但单笔交易的分量更大。2023年12月，百利天恒旗下SystImmune将双抗ADC BL-B01D1的部分全球权益授权给百时美施贵宝，获得8亿美元首付款，潜在交易总额最高84亿美元，一度刷新国产创新药License-out纪录。2026年，百时美施贵宝又与恒瑞医药达成覆盖13个项目的战略合作，后者获得6亿美元首付款，整个合作的潜在价值最高达到152亿美元。一家公司在中国买了十余项资产，另一家公司手里握着国产创新药历史上最大规模的几笔BD。这也意味着，如果阿斯利康与百时美施贵宝真的发生整合，中国创新药很难置身事外。2019年百时美施贵宝收购新基时，这一幕其实已经发生过一次。彼时，百济神州的PD-1单抗替雷利珠单抗正处于与新基的全球合作中。2017年，双方达成战略合作，新基获得替雷利珠单抗部分海外市场的开发和商业化权益。但在百时美施贵宝收购新基完成之前，这项合作率先发生变化。2019年6月，百济神州宣布终止与新基的替雷利珠单抗全球合作，新基支付1.5亿美元终止费用，相关海外权益重新回到百济神州手中。这项合作调整，发生在百时美施贵宝收购新基的直接背景之下。几个月后，收购完成，新基作为一家独立公司也随之消失。原本属于新基的产品、管线和合作关系，都需要纳入百时美施贵宝的新体系。这正是License-out容易被忽视的一面。对一家Biotech来说，一款核心药物可能决定企业未来数年的融资、研发乃至生存；但进入全球药企之后，它必须和内部研发项目、其他License-in资产，以及后来通过并购获得的管线争夺同一套预算、临床资源和商业化优先级。百时美施贵宝后来的几笔并购，也提供了类似案例。2020年，连拓生物获得MyoKardia核心产品mavacamten在中国及部分亚洲市场的权益。同年，百时美施贵宝斥资131亿美元收购MyoKardia。三年后，百时美施贵宝又支付3.5亿美元，将mavacamten相关亚洲权益从连拓生物手中重新收回。2024年收购放射性药物公司RayzeBio之后，百时美施贵宝又重新处理了RayzeBio此前在中国签出的合作。同年12月，百时美施贵宝重新取得ABZ-706在大中华区的独家开发和商业化权益，并终止RayzeBio此前与艾博兹医药覆盖多个项目的原有授权安排。尽管药物本身没有变化，但围绕药物建立起来的权益关系和资源配置方式都有可能随之调整。即便没有并购，这种产品取舍也一直存在。2024年，百时美施贵宝启动大规模降本计划，削减约15亿美元成本，裁减超过2000个岗位，同时停止约12个研发项目。到了2025年，公司又提出到2027年底进一步削减约20亿美元成本。对一家拥有庞大管线的全球药企来说，降本本质上是对产品优先级的一次重新排序。阿斯利康自身的中国业务，也值得一提。2023年《金融时报》曾报道称，阿斯利康研究过将中国业务拆分为独立实体，并考虑在香港或上海上市，以应对不断上升的地缘政治风险。2024年，阿斯利康中国多名员工卷入合规调查，中国区管理层也随之发生调整；但到了2025年，公司又宣布投资25亿美元，在北京建设新的全球战略研发中心，并与多家中国Biotech建立新的研发合作。图源：互联网2026年，阿斯利康进一步宣布，到2030年将在中国投资150亿美元，用于研发和生产。从讨论分拆，到组织调整，再到重新大规模投资。几年时间里，中国业务在阿斯利康全球体系中的位置，已经经历多次变化。这并非简单的战略摇摆。对一家业务遍布全球的制药巨头而言，一个区域市场在集团中的位置，本就会随着监管环境、业务重心和增长目标不断调整。而到了今天，这种不确定性还在进一步复杂化。和铂医药就是一个很有意思的例子。2025年，阿斯利康与和铂医药达成多特异抗体战略合作，并通过股权投资进一步绑定双方关系。同年，百时美施贵宝也与和铂医药签署多年期多特异抗体研发合作协议。也就是说，同一家中国Biotech，同时向两家全球药企输出技术和创新资产。这也是今天中国创新药全球化相较几年前一个明显的变化。越来越多平台型Biotech同时与多家MNC形成产品授权、技术平台、股权投资和共同研发关系，逐渐嵌入MNC的全球研发体系。即使阿斯利康与百时美施贵宝最终没有合并，这种风险也不会消失。并购只是最剧烈的一种形式。换帅、降本、研发失败、业务出售、区域战略调整，同样可能改变一家全球药企愿意在某条管线上投入多少资源。中国Biotech过去习惯评估一笔License-out交易本身，却很少继续追问：合同签完、首付款到账，是不是就意味着这款药真正走完了出海这条路？这才是行业真正值得思考的地方。叁|未竟之路难以复制的样本近年来，中国创新药在全球市场中的角色已经发生变化。从交易金额看，2020年中国来源创新资产只占全球授权交易价值约3%，到2024年已经接近30%。从资产数量看，2025年Big Pharma引进的项目中，约40%来自中国。2020—2025中国创新药全球授权交易占比情况（图源：Nature）这意味着，即使阿斯利康与百时美施贵宝真的合并，中国创新药的机会也未必会因此减少。真正可能变化的，是买卖双方之间的力量关系。今天的阿斯利康和百时美施贵宝，是两个独立买家。它们拥有各自的BD团队、研发体系和产品组合，一款足够有竞争力的中国创新药，可以同时进入不同MNC的评估体系，在首付款、开发计划和权益结构之间争取更好的条件。如果两家公司最终完成整合，这样的竞争至少会减少一个席位，尤其是在双方重叠程度最高的肿瘤领域。如果未来更多全球药企进一步通过并购扩大规模，过去几年中国Biotech逐渐享受到的“买方竞争”，也可能随之减弱。但买家减少，单个买家的胃口却可能更大。一家体量更大的制药公司，需要支撑的收入盘子同样更大。一两款重磅药已经很难填补整个集团的增长缺口，它需要的是一批能够持续接棒的新产品。最近的大额BD已经出现这种变化。过去最常见的License-out，是一家MNC买下一款药；现在，越来越多合作开始一次覆盖十余个项目。恒瑞与百时美施贵宝、GSK的合作，辉瑞与信达生物的合作，都已经从单个资产走向产品组合，甚至长期研发合作。全球药企从中国寻找的，也开始从“一个好分子”，变成“持续产生好分子的能力”。这对中国Biotech提出了新的要求。可以是拥有多条能够持续输出的管线，让不同产品进入不同MNC体系；也可以是保留一定的全球临床和注册能力，即使合作发生变化，资产仍有继续推进的可能；还可以像恒瑞与百时美施贵宝这样，从单向卖资产走向双向授权和共同研发。这些路径并不相同，但指向的是同一个目标：减少对一笔交易、一个产品和一个买家的依赖。全球药企依然需要中国创新，但如果买方进一步集中，MNC对资产的筛选和议价能力也可能随之增强。对中国Biotech而言，未来真正需要补强的，或许正是这种在全球买方不断变化时，依然能够保留主动权的能力。特别声明：本文仅代表作者的个人观点，不构成任何投资建议，不代表任何投资倾向；文中涉及数据信源均来自市场公开信息或权威可信的第三方机构；本文为作者原创首发作品，未使用任何AI工具生成内容；本文海报及插图或使用AI工具设计。关于《多肽链》公众号：始创于2018年，专注大健康垂直领域的财经内容创作，专注医疗健康行业公司的价值分析与评论。若要进行商务合作等咨询，请扫描下方微信二维码。