Xi'an Mingren Pharmaceutical Co., Ltd.

1类创新药的竞争始终是残酷的。尽管1类创新药是国内生物医药最高水平的代表，但盲目追逐原研创新和靶点内卷会将公司拉入坟墓——众多融资乏力或临床推进困难的Biotech已经说明了这点。上一波Biotech投资热潮结束后，越来越多的投资方或公司意识到了1类创新的代价与风险。在2020年及之后，国内创新制剂或新的药物递送方式在政策和市场需求的推动下快速发展。创新制剂是在对药物分子性质、尤其是临床应用实践所展现出来的特性有充分认知的基础之上的改良，可以规避药物分子本身的缺陷，减少毒副作用，使得药效发挥更长更稳定。与新分子实体相比，开发创新制剂投入更低；在解决未满足临床需求上，同样有巨大贡献。即使是在创新药的全球高地美国，监管机构与市场也认同这种周期更短、风险更小的创新。自2016年起，美国FDA批准的新药中505（b）2（创新制剂新药）数量就高于505（b）1（创新化合物新药）。近年来国内纳米递送、吸入制剂等创新制剂堪称热门，但一直有一片尚未完全打开的蓝海：透皮给药。目前透皮制剂中国市场销售额约130亿人民币，2021至2023年化药贴剂受理品种仅有18个。这是一个想内卷都暂时卷不起来的领域：透皮制剂临床评价要求高，投入的时间成本和资金成本高，国内上市的品种还不多，很多患者不得不从国外采购相关产品。近日，2024中国医药全产业链新资源大会于南京举办，结合透皮技术研发与应用创新合作专场的专家观点，动脉网希望讨论：这个蓝海市场到了入局时机吗？充满矛盾性的蓝海作为口服、注射之外的第三大给药系统，透皮给药一直具有“矛盾性”。一方面是透皮制剂早就起步但是至今尚未广泛发展。从上世纪70年代开始，现代化透皮制剂率先从日本、美国市场发展起来，全球至今已经有上百个透皮产品上市，但并没有如预期那般全线爆发。2004年美国的处方贴剂市场就超过了30亿美元，可随后透皮给药并没有保持高速增长的势头或出现大量的新产品。据Research and Markets预测，全球透皮给药市场将于2026年达到106.7亿美元的规模——而K药2023年的全年营收都达到250.11亿美元。另一方面是透皮给药有明显的优点，但受限于技术瓶颈等，在药效上存在限制。几十年来，针对心血管疾病、中枢神经疾病、抗炎镇痛、过敏性疾病等多个领域的透皮制剂陆续被推出。在局部给药或者特殊人群如婴儿、老年人的使用上，透皮给药方式灵活且依从性高。例如2007年诺华针对阿尔兹海默症（AD）的卡巴拉汀透皮贴剂，大幅改善了原先口服剂型的胃肠道不良反应，且降低了用药频率，适应症拓宽至轻中度AD，从而创造了约9亿美元的销售峰值。但卡巴拉汀透皮贴剂之后，再没有出现过单品销售额如此之高的透皮贴剂，很大原因是临床获益受限。例如很多成分无法达到有效治疗浓度，离子药物不能通过透皮途径给药，或成分通过皮肤角质层比较困难、导致起效慢。还有一方面是虽然传统膏药在中国流传已久，但国内市场对透皮给药本身并不熟悉。或者说，中国在透皮制剂技术领域，未从传统制剂方式跨入到现代化制剂当中。在国内的透皮制剂市场，新型透皮制剂占13%，传统中药透皮制剂占87%。目前国内代表性的化药透皮制剂产品主要为九典制药的洛索洛芬钠凝胶和泰德制药的氟比洛芬凝胶，两者效用均为消炎镇痛。数据显示，九典洛索洛芬钠凝胶和泰德氟比洛芬凝胶2022年销售额占据医院市场贴剂销售额前两席，分别突破了15亿元人民币和25亿元人民币；截至2023年上半年，九典洛索洛芬钠凝胶和泰德氟比洛芬凝胶的近三年复合增长率分别为45.5%和38.8%。在两大产品迅速增长的销售额数字之下，是国内贴剂的一年销量不足3亿贴，对比日本每年售出超过50亿贴，市场成长空间可谓巨大。因此，目前既可以看到恒瑞、康缘药业等龙头企业布局，也可以看到近几年一些专业做透皮制剂的公司被投资机构关注到。近年获得投资的透皮制剂相关企业繁荣发展或将“虽迟但到”2000年左右，因美国处方贴剂市场增长迅速，当时有不少预测认为：在10到15年内，将有三分之一的现用药物可能采用透皮制剂。然而，全球透皮制剂市场并没有持续繁荣发展。尤其在2010年之后，全球透皮制剂新药的注册量急剧减少。核心原因在于以现有主流技术，只有少部分的小分子化合物能够穿透皮肤屏障，可供选择的药物太少，目前也只有30个左右的化合物被开发成透皮制剂。另外，自1979年第一个透皮制剂上市以来，FDA从市场上召回的透皮制剂和类似剂型的数量不断增加，其中大多数是因质量方面的问题，影响了市场对透皮制剂的信心。部分FDA透皮制剂召回信息从召回原因中的粘附性问题、药物析晶，以及不良事件来看，体现了透皮制剂在材料和促渗技术上遇到瓶颈，如舒马曲坦透皮贴Zecuity是第三个离子促渗技术的产品，尽管Teva寄予了厚望，但仍因安全性问题而撤市。因此，如何逾越透皮制剂的促渗难关，是整个行业的攻关重点。一类是较为传统的化学促渗，另一类是以微针、离子导入、电穿孔等技术为代表的物理促渗。两者都面临研发落地以及商业化问题。对于物理促渗，可能存在系统复杂、效果有限、治疗成本高等问题。例如近两年较热的微针产品研发进展相对缓慢，核心原因在于微针的制备工艺复杂且成本高，至今短期内商业化难度较大。对于化学促渗，则需要在解决技术问题的同时，抓住合适的窗口：创新药的新分子实体研发加速可能带来治疗质的飞跃，使一些老分子改良技术失去价值或意义。但随着技术和材料的不断发展，透皮制剂的繁荣或将“虽迟但到”。透皮技术创新联盟秘书长吴学涛指出，目前新的贴剂种类以每年11.2%的速度递增，在促渗技术和辅料方面，中国本土的团队也在迅速成长。以新圣时代、上海希森为代表的透皮制剂辅料企业已有多款辅料进入“I”状态，合作品种超过10个。就在几天前，全国首个药物微针贴剂——广州新济药业提交的盐酸右美托咪定微针贴剂获批临床，开启国内微针药物递送的新阶段。一个值得入局的时点到了透皮制剂当年发展受阻的还有一大原因，是资本已不陪跑，美国大量的载药技术公司消失，再难出现当年那种极具创意、又有巨大临床优势的产品出现。但近年来，资源和政策又开始向透皮制剂在内的创新制剂倾斜。生物医药资金的缩紧和对创新药风险的包容性下降在国内十分明显。改良型新药即2类创新药，作为国内本土企业比较负担得起的一条创新之路，越发受到政策支持与市场关注。根据国家药监局数据，2019至2023年，我国共有40款改良型新药获批上市。从获批上市数量分析，2019至2023年分别有1款、2款、15款、15款和7款改良型新药上市，整体呈现增长趋势。其中，创新制剂的研发成功对改良型新药市场规模增长意义重大。成熟市场美国创新制剂在改良型新药市场份额占比逐年升高，这个比例在国内也将逐年升高，预计至2030年达到47%。数据来源：弗若斯特沙利文目前已上市创新制剂更多集中在口溶膜剂、注射剂，以及注射用微球等，相比之下，透皮制剂竞争程度不算激烈。正因这一留白，透皮制剂企业的发展潜力可谓巨大。由于国内上市产品和透皮制剂相关专利不多，国家已经开始重视并支持透皮制剂的发展，为这一领域的未来发展创造了良好的政策环境。例如十三五“国家战略性新兴产业发展规划”中在生物医学和生物医药板块目录中，明确指出“透皮和粘膜给药制剂等新剂型工艺技术”。前不久，珠海拟出台的生物医药促进措施中也提到，对创新型高端制剂（包括纳米粒、微球、脂质体、控释、缓释剂型以及微针等创新剂型）单品种首个注册证书再给予100万元奖励。和“打针吃药”对比，透皮制剂对改善便捷性、依从性以及降低不良反应的优势更加独特，一旦能够占住市场则会带来不菲收益。除了前文中提到的洛索洛芬钠凝胶和泰德制药的氟比洛芬凝胶肉眼可见的销售起量，透皮制剂在改良型新药领域的交易中已展现了一定的吸金能力：2021年，绿叶制药将用于治疗轻、中度阿尔茨海默病的利斯的明透皮贴剂在中国商业化权益以最高2.16亿元人民币的价格授权许可给金赛药业；随后绿叶制药又推出全球首个每周给药两次的利斯的明透皮贴剂，并在2024年授予明仁制药韩国独家商业化权利。因此，尽管透皮制剂尚未形成一个完整、清晰的赛道，但它正处于一个最佳的投资或入局的窗口期。比想象中更大的中国市场国内的透皮给药市场仍然处在早期阶段，目前获批上市的产品尚且不多，行业成熟度低。国内市场空间，首先可以来自于补足中国与欧美、日本等成熟市场的差距。截至2022年智慧芽的数据显示，美国共有157个创新贴剂和198个仿制贴，而中国共有59个化药贴剂且以仿制为主。已上市的多款产品，和欧美相比也有“几十年的差距”，那么透皮制剂企业制药能拥有更好的产品技术、推出药物经济学评价较好的产品，就可以催长透皮给药市场。部分国内上市的透皮制剂产品而在适应症上，透皮给药往往针对慢性病。随着国内人口老龄化以及生活质量的不断提升，疾病谱和疗法思路需随之调整，慢病用药需要更加患者友好的给药方式，透皮给药拥有巨大的临床需求。仅以镇痛需求为例，预测假设慢性疼痛患者中20%接受治疗，年均治疗费用为2000元，则中国镇痛市场规模将达到500亿元。市场容量足够大，就意味着透皮给药市场并非赢者通吃，不论是用仿制药入局的先行者，还是更具创新的后来者都有机会。但之所以目前观望透皮给药的企业较多，还是由于行业具有较高壁垒和较多挑战。首先是专利和技术壁垒。透皮给药技术门槛高，涉及高分子、化学、生物、制剂等综合学科技术手段。FDA将透皮制剂归为复杂剂型的复杂产品，研发难度大技术壁垒高。尤其很多合适、具有优势的非活性成分或辅料，仍然由外企垄断。需要整个产业链全行业共同努力，实现设备、辅料、包材的国产化。其次是人才壁垒。由于透皮给药属于交叉领域，内在逻辑关联性的梳理对研发人员提出了巨大挑战。目前国内透皮制剂行业人才稀缺，具备透皮贴剂研发、评价、生产等环节研发经验的人才极少，进入2020年随着国内外企业的整合调整，才有人才陆续释放到市场。然后是临床政策、指南仍然较少。汕头大学医学院第一附属医院机构副主任、Ⅰ期病房主任刘亚利教授指出：在国内，针对经皮给药药学的指南《皮肤外用化学仿制药研究技术指导原则》和《局部给药局部起效药物临床试验技术指导原则》都已经发布，但是相比成熟市场，还是较为缺少相关法规与个药指南。最后是商业化挑战。目前国内已进入临床研究阶段的透皮制剂品种达数百个，大概率将在2025年-2026年集中上市，提升整体市场规模，但同样需要面临创新制剂推广的挑战，即如何进行市场教育以对原有市场品种的替代，以及自建销售团队或选择经销代理都需要提前布局和规划。另一方面，更多品种上市意味着“集采”成为可能。集采带来的单价下降，也将考验各家药企的成本控制能力。但无论如何，刚刚兴起的中国新型透皮制剂市场，拥有比想象中更大的潜力，为众多企业提供了广阔的发挥空间。参考资料2024中国医药全产业链新资源大会 - 透皮技术研发与应用创新合作专场现场讨论化药改良型新药产业发展潜力巨大 - 中国医药报，http://bk.cnpharm.com/zgyyb/2024/03/14/app_316582.html透皮制剂的行业现状及发展前景 - 药事纵横，https://mp.weixin.qq.com/s/_ZyHZ0__wp5U5v-SrbBOjA透皮给药行业初探 - 创璟资本，https://mp.weixin.qq.com/s/BRLcW20ms-OfuBoP3NYcrg国内首家透皮给药技术研究院成立 高端制剂人才短缺如何破局？- 21世纪经济报道，https://www.21jingji.com/article/20230227/herald/2a4467ba0352a5bbdb919ad6f5983543.html*封面图片来源：123rf动脉网第八届未来医疗100强大会现已升级为，将于2024年5月7日-10日在北京·北人亦创国际会展中心盛大举行。本届展会为15000+人次、10000平规模，围绕新产品、新技术、新服务、新生态、新合作构建体系，同步搭配动脉网APP上线的VBEF频道，为医疗健康产业的创新力展示搭建最佳舞台。这里是，公认的医疗产业创新洞察的生成地，年度趋势分享与学习交流的口碑盛会；优秀的医疗创新企业和创新产品都在这，是企业展示创新和面谈合作的最佳场景；这里有，最具前瞻力的思享盛会：500+大咖嘉宾莅临分享，3天主论坛、40余场主题论坛，只做干货议题！最具创新力的生态链接：5大展区，200+首发首创新品、3000+企业、500+投资团，全球买手云集！最具影响力的榜单发布：上市公司创新力榜+未来医疗100强榜+创新力产品榜，700+上榜企业现场交流！目前已有超过600家企业和产品确认参加展会，展览面积预订超过90%，全球买手团已合作了印度尼西亚、新加坡、比利时、爱尔兰、西班牙、德国、澳大利亚、英国、加拿大等国家。余下的合作席位已不多，欢迎企业、品牌方、买手团或相关组织洽谈参会。在大会期间，下载动脉网APP并通过VBEF频道，可以实时获取精彩演讲、线上链接会展资源，并一键触达VBEF权威排行榜上的企业。在这个充满不确定性的时代，寻求高价值资源和高效率链接，将是您的首选。即刻报名，限时福利！声明：动脉网所刊载内容之知识产权为动脉网及相关权利人专属所有或持有。未经许可，禁止进行转载、摘编、复制及建立镜像等任何使用。动脉网，未来医疗服务平台

受到国内医药企业“内卷”和医保支付模式转变的掣肘，近年来我国医药企业在国内业务的利润空间不断被降低，2022年医药制造业利润总额同比下降 31.80%，2023年度医药制造业利润总额同比下降15.10%。而在此情况之下，出海成为了几乎全部国内药企的共同选择。其中，除了部分企业选择的自主造船“出海”模式，如再鼎医药在美国旧金山建立研发中心，打造早期发现、临床开发、业务拓展及法律事务的业务团队；部分企业选择的商业化出海模式，如百济神州在海外主要国家组建血液瘤销售团队，搭建组织框架外。产品授权出海则是创新药企业们谋求更广阔市场采取的更主要的“出海”模式，一些头部企业如复星医药、信达生物和君实生物早已成为“出海”航道上的先行者。此消彼长BD交易格局生变对于前几年的国内创新药市场而言，license in异常火热，期间为不少药企创造了一个“赚快钱”的捷径，通过买买买，跟随一线热点概念，推动估值上涨，圈钱上市，彼时的“license in”俨然就是资本加持下的创新特有产物。但随着，证监会逐渐收紧上市圈口，提高对biotech企业的基本要求后，海和药物等10余家biotech企业折戟IPO，license in不再吃香，甚至是倍受质疑，在此情况下，加之创新药企成功上市的案例本就数少数，导致市场的耐心逐渐消磨殆尽。据报告显示，从2022年开始，我国医药企业License-in数量急剧下降，2024年开年更是没掀起浪花，寥寥无几。图1 近年国内药企License-in数量数据来源：参考文献5而与license-in越来越难的前路相比，license-out却逐渐开始混得风生水起了。License-out合作模式下，引进方通过向授权方支付一定首付款，并约定后续的里程碑款项及未来的销售提成，从而获得在某些特定国家或地区的研发、生产和销售的商业化权利。随着国内药企创新实力的不断提升，License-out开始逐渐成为主打自研创新企业的新机会。对于中国biotech，凭借自身力量去打入全球市场并参与全球竞争并非易事，所以主要通过专利的License-out，合作授权给跨国大药企或许是拓展全球市场效率更高的方式。据Insight数据显示，从我国跨境交易License-out的交易金额和交易数量来看，2020 年是我国药企License-out快速增长的元年，从2020年-2023年，我国医药License-out的交易金额分别为78.91、156.76、311.51、472.67亿美元。图2 我国医药 license-out交易金额(右轴，美元)和交易数量(左轴，个)图片来源：长城证券·投资策略研究*专题报告整体来看，越来越多企业开始转型创新，通过自研管线丰富自身的同时，也选择“借船出海”勇闯天涯，BD模式从License-in逐渐转型到License-out，2024年更是愈演愈烈，大有一展拳脚的趋势。“出海”大爆发License-out交易总额超百亿美元据药智数据显示，截止完稿日，2024开年的两个半月间，共有20个license-out项目成功签订，涉及交易金额超100亿美元，据历史最高点，并且以目前的趋势来看，2024年极可能成为国产创新药“出海”爆发之年。表1 2024年Q1 License-out交易详细信息汇总日期转让方受让方交易项目首付款（美元）里程碑付款（美元）2024.01.02安锐生物阿斯利康EGFR L858R变构抑制剂4000万超5亿2024.01.02宜联生物罗氏YL2115000万近10亿2024.01.03瑞博生物勃林格殷格翰NASH/MASH小核酸创新疗法未披露超20亿2024.01.03百奥泰生物Macter International贝伐珠单抗未披露未披露2024.01.04安锐生物AvenzoARTS-0214000万总额超10亿2024.01.04迈威生物印尼制药公司阿达木单抗生物类似药未披露未披露2024.01.05英矽智能美纳里尼ISM50431200万交易总额超5亿2024.01.06箕星药业拜耳、RTW心血管和眼科领域产品线未披露总金额分别0.35亿美元、1.27亿美元2024.01.07舶望制药诺华RNAi疗法1.85亿交易总额41.65亿2024.01.08百奥赛图RadianceHER2/TROP2 ADC药物未披露未披露2024.01.08康华生物HilleVax六价重组诺如病毒疫苗及其衍生物1500万2.555亿2024.01.11药明生物BioNTech两个未披露靶点抗体2000万未披露2024.01.19百奥赛图吉利德全人抗体库-RenMice®系列平台未披露未披露2024.01.23瑞科生物SPIMACOREC603未披露未披露2024.01.24药明合联CelltrionADC未披露未披露2024.01.25康宁杰瑞/思路迪Glenmark恩沃利单抗未披露7.008亿2024.02.06绿叶制药明仁制药明透皮贴剂未披露未披露2024.02.17百奥赛图吉利德抗体评估和选择协议未披露未披露2024.02.21信达生物ImmVirX信迪利单抗与IVX037临床合作未披露未披露2024.03.18百奥泰SteinCares两款在研生物类似药120万480万数据来源：药智数据抗肿瘤与自免依旧是主流从疾病领域上来看，抗肿瘤与自免领域产品依旧是2024年国内药企License-out项目的核心地位，共计产生了9笔相关交易，占比45%，其中安锐生物三天内达成的两笔交易、宜联生物授权给罗氏的下一代抗体偶联药物候选产品YL211（“c-MET ADC”）以及英矽智能的新型KAT6抑制剂ISM5043都是该领域中最显著的代表。EGFR L858R变构抑制剂2024年01月02日，安锐生物官宣阿斯利康将获得其公司在研一款新型EGFR L858R变构抑制剂的独家许可，用于全球开发和商业化，而安锐生物将获得4000万美元首付款以及超5亿美元里程碑付款。而阿斯利康看好该药物的原因则是EGFR L858R有望解决当前EGFR抑制剂耐药性问题，并且联合用药时具有增强药效的潜力。ARTS-0112024年01月04日，安锐生物将在研药物ARTS-011转让授权给Avenzo，根据协议，安锐生物将获得4000万美元首付款以及总额超10亿美元的潜在付款。据悉，ARTS-011是一款CDK2抑制剂，具有成为“Best-in-Class”的潜力。而目前CDK2的市场竞争也比较激烈。辉瑞的PF-07104091已经进展至临床II期阶段，Incyte的INCB123667以及Blueprint的BLU-222等药物也均进行至临床I期阶段。Avenzo耗巨资引进ARTS-011，也表明了对该药物的强烈信心。安锐生物临床阶段管线药物靶点适应症研发阶段ARTS-011TYK2银屑病临床Ⅰ期ARTS-021CDK2实体瘤临床Ⅱ期数据来源：安锐生物官网YL-2112024年01月02日，宜联生物以5000万美元预付款及近10亿美元潜在付款将YL-211授权给罗氏。作为一款c-MET ADC药物，而罗氏看中此款药物的原因则是c-MET靶向疗法或将解决巨大的未满足的临床需求，罗氏自身也积极布局c-Met靶点，并且此药物依托TMALIN技术平台，相比于其他在研药物具有差异化的优势，所以此交易达成也是顺理成章。而在c-Met靶点竞争方面，当前布局该靶点的企业包括艾伯维、阿斯利康、礼来以及恒瑞等众多公司，其中艾伯维的Telisotuzumab临床进度最居前，目前已启动III期临床。小核酸药物成新热门而就技术类型上看，小核酸药物似乎成为了2024年BD交易中的新秀，勃林格殷格翰和诺华等跨国大药企开始对国内小核酸药物产生了浓厚兴趣，接连斥巨资“引入”，为小核酸药物研发风口再煽了两把火。首先，1月3日瑞博生物宣布将与勃林格殷格翰共同开发治疗NASH/MASH的小核酸创新疗法药物。根据交易，瑞博生物将获得超20亿美元潜在付款，在2024年Q1交易金额中居第二名。其次，1月7日舶望制药将一款临床I期小核酸药物全球权益授权给诺华，同时诺华将选择心血管疾病另外两个靶点。此外，诺华还获得一款I/IIa期临床项目的大中华区外全球权益。而舶望制药则获得1.85亿美元预付款以及41.65亿美元潜在付款。这也是截止目前2024年BD交易金额最大的项目。小核酸药物近年来逐渐成为企业追逐的热点，小核酸药物成为研发热点则是因为其具有以下优势：（1）相比于传统药物，小核酸药物可以精准治疗；（2）小核酸作用时间长，随着修饰手段不断革新，目前以上市的小核酸药物已经可以做到每半年给药一次；（3）小核酸药物可以解决了部分疾病蛋白靶点难以成药的问题，因此用途更广。近年来随着小核酸药物的兴起，众多企业都争相布局，例如诺华花费近百亿美元收获Inclisiran，诺和诺德斥资33亿美元收购Dicena，GSK官宣放弃细胞疗法，转身投入小核酸药物的研发。由此可见，未来小核酸药物的研发热情将持续升温，药物市场销售额也将不断提高。“出海”背后原因四大因素驱动与过去大量本土企业主要聚焦国内市场的情况不同，近年来国内企业在出海探索的各方面前提条件已经完备，出海已经势在必行之举。中国创新药成果增强首先，2018年起，中国本土创新药上市数量大幅增大、速度大幅提升，批准上市的数量级比肩FDA。图片来源：BCG中国药企创新药出海总体趋势与挑战报告中国创新药企在“快跟创新”、“组合疗法、双抗、适应症拓展”和“全新靶点、技术”三类创新中逐步爆发。如百济神州的PD-1药物雷利替珠单抗cHL1CR率最佳，以及康宁杰瑞KN035在美国被授予胆管癌孤儿药称号；ADC、PROTAC、细胞治疗、CAR-T等，尤其CAR-T血液瘤临床试验和IIT数量全球第一，超过美日欧之和等等。海外创新药市场潜力大其次，对比全球创新药市场，当前中国创新药的覆盖度、对于创新药的支付能力有待提高，拓展海外市场有较大市场空间。美国以商业保险为主体，支付能力较强，在国内，受经济发展水平和居民可支配收入水平影响，中国医保和个人支付水平待提高。国内创新药降价压力大再者，好产品除了好质量之外，还需要好价格才能相辅相成。在国内，医保谈判灵魂砍价进一步挤压创新药在国内市场的生存空间，同一款产品在国外却能迎来更多生机。以2023年君实生物在美国拿到 FDA 批准上市的肿瘤免疫治疗药物特瑞普利单抗为例，根据观察者网披露的消息，2023年11月29日该药物在美国的批发采购价为每瓶8892.03 美元，约合人民币62982元，而我国同规格药物的售价为1912.96元，两者相差了32倍。研发项目和人才、监管制度与国际接轨最后，监管体系与国际逐步接轨为中国创新药企走出国门提供了肥沃土壤。2017年中国正式加入ICH后，中国的药品监管部门和制药行业逐步实施国际最高技术标准和指南，并积极参与规则制定，为进一形成中国药企在国际舞台的话语权奠定了基础。小结自2022年开始，我国License-in交易数量开始逐渐减少，而相比之下License-out无论是从交易数量还是交易金额都持续增加，而2024开年更是迎来大爆发。License-out交易管线方面，小核酸药物成为了新的交易热门，这也代表了当今各企业对于小核酸药物的研发热情，各制药巨头纷纷聚焦这片蓝海，重金押注。所以未来小核酸药物的研发还将持续升温，小核酸药物研发东风已至。参考文献长城证券--策略视角下的出海投资机会之二——医药出海新旋律浙商证券--从小核酸出海破冰看License-out趋势各企业官网、官微药智数据https://www.hanghangcha.com/pdf.html来源 | 博药（药智网获取授权转载）撰稿 | 四月的雨责任编辑 | 八角声明：本文系药智网转载内容，图片、文字版权归原作者所有，转载目的在于传递更多信息，并不代表本平台观点。如涉及作品内容、版权和其它问题，请在本平台留言，我们将在第一时间删除。商务合作 | 王存星 19922864877（同微信） 阅读原文，是受欢迎的文章哦

节前最后一周，国家药监局发布《2023年度药品审评报告》，医保局探索新上市药品首发价格新规，齐齐释放暖意。礼来、阿斯利康等MNC发布财报，全新营收TOP10 MNC格局已形成。中国区业绩上，默沙东强势登顶。此外，多款“重磅炸弹”药物表现超预期，如礼来替尔泊肽（降糖版大涨970%）、福泰三代囊性纤维化组合疗法……同期，罗氏新一代C5抑制剂在中国上市，为“全球首批”，意义非凡。开年至今最大一笔百亿美元级大并购产生，诺和诺德“吞并”CDMO巨头Catalent。此外，诺华收购了德国公司Morphosys。资本市场上，“自免CAR-T第一股”成功登陆纳斯达克；又一CXO公司终止科创板IPO；药明康德回购、发文，连续“救市”；天境生物剥离掉中国资产，独立运营，同时臧敬五将辞去董事会职务。一起看看2023年最后一周，都有哪些大事发生？政策动态国家医保局探索新上市药品首发价格新规2月5日，国家医保局《关于建立新上市化学药品首发价格形成机制 鼓励高质量创新的通知》征求意见稿通过有关行业协会征求意见，主旨是坚持药品价格由市场决定，更好发挥政府作用，整体提高新药挂网效率，支持高质量创新药品获得“与高投入、高风险相符的收益回报”。这不仅仅是对创新药开启自由定价的大门，更对创新药乃至仿制药的全生命周期定价机制有了更详细的管理。《2023年度药品审评报告》发布近期，国家药监局发布了《2023年度药品审评报告》。2023年，国家药监局药审中心受理新药临床试验申请2997件，同比增加33.56%；验证性临床试验申请170件，比2022年增加32.81%；新药上市许可申请470件，较上年增加40.72%。2023年全年，中国批准上市的1类创新药有40个，其中9个品种通过优先审评审批程序批准上市，13个品种为附条件批准上市，8个品种在临床研究阶段纳入了突破性治疗药物程序。《中药标准管理专门规定》公开征求意见2月5日，国家药监局就其组织起草的《中药标准管理（征求意见稿）》对外公开征求意见，该文件明确提出中药标准工作的主要原则，如坚持传承中医药理论和传统经验，坚持科学、严谨、实用、规范，坚持与临床安全性、有效性相关联，坚持整体质量控制等。同时，文件强调中药标准的研究和制定应当遵循中医药理论，尊重传统经验鉴别，体现中药特色。《优化药品补充申请审评审批程序改革试点工作方案》公布2月7日，国家药监局发布《关于印发优化药品补充申请审评审批程序改革试点工作方案的通知》。主要目标包括优化药品补充申请审评审批程序，省级药品监管部门为药品上市后变更研究提供前置服务，大幅缩短需要核查检验补充申请的技术审评用时。内容包括按照“提前介入、一企一策、全程指导、研审联动”原则，为辖区内药品重大变更申报前提供前置指导、核查、检验和立卷服务。大型制药阿斯利康投资3亿美元建立细胞疗法工厂近期，阿斯利康透露将在美国马里兰州罗克维尔投资3亿美元建立工厂，生产用于关键临床试验和商业供应的细胞疗法产品。近两年，阿斯利康高调加码细胞疗法领域，先后在这一领域做了多笔中小额并购和BD交易。2023年，阿斯利康分别与Quell Therapeutics和Cellectis达成战略合作，更是在年底以超过10亿美元的价格收购了本土药企亘喜生物。罗氏新一代C5抑制剂在中国获批上市，为“全球首批”2月7日，中国国家药监局官网显示，罗氏可伐利单抗注射液正式获批上市，用于未接受过补体抑制剂治疗的阵发性睡眠性血红蛋白尿症成人和青少年（≥12岁）患者。可伐利单抗是一款人源化补体抑制剂C5单克隆抗体，该品种为全球同步研发，中国首先批准上市。阵发性睡眠性血红蛋白尿系获得性造血干细胞基因突变引起血细胞膜缺陷所致的慢性血管内溶血，已被纳入我国第一批罕见病目录。福泰单品大卖90亿美元近期，福泰发布的2023财报显示，旗下囊性纤维化（CF）产品——三代囊性纤维化组合疗法Trikafta/Kaftrio全年销售额为89.4亿美元，占总营收约90%。由于Trikafta/Kaftrio没有竞争对手，利润水平较高，成为下一个重磅炸弹的趋势愈发明显。从手握罕见病囊性纤维化产品资产开始，福泰大力聚焦这一领域，注重囊性纤维化产品的迭代升级，数次收购和BD动作几乎都是为了增强这一领域的技术实力。吉利德终止所有CD47抗体血液瘤临床项目2月7日，吉利德宣布已终止CD47单抗Magrolimab用于治疗急性髓性白血病（AML）的III期ENHANCE-3研究，美国FDA将所有Magrolimab针对骨髓增生异常综合征（MDS）和AML的研究全面搁置。主要原因是最新数据发现“Magrolimab+阿扎胞苷+维奈克拉”没有治疗效果，并观察到死亡风险增加，主要由感染和呼吸衰竭引起。恒瑞口服小分子GLP-1受体激动剂获批II期临床2月6日，恒瑞医药宣布其子公司盛迪医药自研的1类新药HRS-7535片获国家药监局批准，开展用于减重适应证的II期临床研究。HRS-7535片是一种新型口服小分子GLP-1受体激动剂，既可以通过激活人的GLP-1受体，促进胰腺的胰岛素分泌和降低胰高血糖素分泌并抑制胃排空，还可以通过影响中枢增强饱腹感和抑制食欲，直接减少能量的摄入等机制用于治疗2型糖尿病（T2DM）和减重。绿叶制药与韩国药企明仁制药达成合作2月5日，绿叶制药宣布与韩国明仁制签署合作协议，将其独家新药——每周给药两次的利斯的明透皮贴剂在韩国的商业化权利授予后者，该产品用于治疗轻、中度阿尔茨海默病的症状。与市面上同类产品相比，绿叶制药利斯的明具有更低的使用频率，可改善患者的用药依从性；与口服制剂相比，利斯的明通过穿透皮肤被人体吸收，可为存在吞咽困难的病患提供良好的用药便捷性。石药集团明复乐急性缺血性卒中适应证获批上市2月5日，石药集团于港交所公告称，公司附属公司石药集团明复乐药业有限公司开发的明复乐（rhTNK-tPA）用于治疗急性缺血性卒中患者溶栓治疗的新适应证已获国家药监局上市批准。石药集团介绍称，该适应证为同类产品在中国首家获批，也是明复乐继急性心肌梗死适应证后在中国获批的第二个适应证。据悉，该产品为第三代溶栓药，只需5-10秒即可完成单次弹丸式静脉注射给药。20亿元，华东医药计划投资建设生物创新智造中心2月7日，华东医药发布公告，称公司董事会同意全资子公司杭州中美华东根据自身发展规划及新产品上市计划，投资建设生物创新智造中心项目，预计项目总投资金额为20亿元，将分阶段实施，其中一阶段投资金额约为11.88亿元。投资建设目的主要有：满足公司生物药领域产业化发展需求，进一步降低运营成本；强化全球创新研发生态圈和技术平台建设。生物科技信达生物GLP-1R/GCGR双重激动剂玛仕度肽申报上市近期，信达生物发布公告，称其GLP-1R/GCGR双重激动剂玛仕度肽的首个新药上市申请已获CDE受理，用于成人肥胖或超重患者的长期体重控制。玛仕度肽除了通过激动GLP-1R促进胰岛素分泌、降低血糖和减轻体重外，还可通过激动GCGR增加能量消耗增强减重疗效，同时改善肝脏脂肪代谢。若上市成功，玛仕度肽将成为首个国产减重GCGR/GLP-1R双靶点创新药，以及全球临床研发进度最快的GLP-1R/GCGR双重激动剂。信达生物CFO交棒2月5日，信达生物宣布奚浩退休离任首席财务官（CFO），由飞接任信达生物制药集团CFO一职。同时信达生物在公告中提到，虽然奚浩退任了CFO的职位，他仍将继续留任董事会担任执行董事，这意味着他并不会离开信达，而将继续参与董事会的战略与业务决策。根据信达官网资料，奚浩任职期间负责集团财务、投资者关系、基金、渠道和信息技术管理。百济泽布替尼在泰国获批五项适应证2月7日，百济神州宣布泽布替尼在泰国获批五项适应证，用于治疗既往接受过至少一次治疗的套细胞淋巴瘤(MCL)成人患者、华氏巨球蛋白血症(WM)成人患者既往接受过至少一种抗CD20疗法的边缘区淋巴瘤(MZL)成人患者、慢性淋巴细胞白血病(CLL)或小淋巴细胞淋巴瘤(SLL)成人患者以及联合奥妥珠单抗治疗既往至少经过二线治疗的滤泡性淋巴瘤(FL)成人患者。映恩生物新一代ADC获FDA快速通道资格2月6日，映恩生物和BioNTech宣布，美国FDA已授予其TROP2 ADC产品DB-1305/BNT325快速通道资格，用于治疗既往接受过1-3种全身治疗方案的铂类药物耐药上皮性卵巢癌、输卵管癌或原发性腹膜癌患者。DB-1305/BNT325最初由映恩生物开发，在2023年8月，映恩生物与BioNTech加大合作，共同推进该产品的开发、生产和商业化。I/II期临床试验数据表明，该产品在标准治疗失败、既往接受过多线治疗的TROP2表达实体瘤患者中表现出良好的抗肿瘤活性。亚虹医药终止APL-1202与化疗灌注联合使用在相关适应证的进一步开发2月4日晚间，亚虹医药发布公告，称旗下产品APL1202与化疗灌注联合使用治疗化疗灌注复发的中高危非肌层浸润性膀胱癌（NMIBC）的随机、双盲、对照、多中心的关键性临床试验已完成。统计分析结果显示，尽管在部分患者人群中显示出一定的优效趋势，但是本研究未达到主要研究终点，公司决定终止APL-1202与化疗灌注联合使用在该适应证的进一步开发。贝瑞基因“卖地求生”2月4日晚间，贝瑞基因发布公告称，公司全资子公司福建贝瑞和康基因技术有限公司持有位于福州市长乐区滨海新城的一宗土地，土地使用权面积为99573平方米。福建贝瑞在上述地块上建设有“福建贝瑞和康基因技术有限公司数字生命产业园”项目，项目包括一期南区（已完工并办理房屋所有权登记）、一期北区（在建阶段）以及二期中间地块（尚未开工）。资本市场165亿美元，诺和诺德收购Catalent2月5日，诺和控股(Novo Holdings)表示将以165亿美元的价格收购Catalent（康泰伦特），这是该公司迄今为止最大的一笔交易。诺和控股为一家控股及投资公司，负责管理诺和诺德基金会的资产。交易宣布后，康泰伦特股价在周一盘前交易中上涨了约10%。作为交易的部分，诺和诺德将从诺和控股收购康泰伦特位于意大利、比利时和美国的三个生产基地，并为此支付110亿美元。29亿美元，诺华收购Morphosys2月5日，诺华与德国生物制药公司Morphosys达成全现金收购协议，收购对价27亿欧元，约29亿美元。此次收购将进一步扩展诺华在肿瘤学的产品线，同时加强诺华在血液学领域的全球布局。收购完成后，诺华将拥有pelabresib (CPI-0610)这款BET抑制剂，与芦可替尼（ruxolitinib）联用治疗骨髓纤维化（MF）患者。受此消息影响，MorphoSys 的股价周一上涨了40%以上。Jazz公司8.7亿美元收购KRAS抑制剂2月7日，Jazz Pharmaceuticals宣布和Redx Pharma已达成协议，前者将收购Redx公司KRAS抑制剂项目，包括KRAS G12D特异性抑制剂和泛KRAS抑制剂。Redx公司将获得1000万美元预付款，并可获得高达8.7亿美元的开发、监管和商业化里程碑付款。Redx是一家处于临床阶段的生物技术公司，专注于发现和开发用于治疗纤维化疾病、癌症和癌症相关纤维化领域的新型小分子靶向药物。天境生物剥离中国资产2月7日，天境生物官宣了重大战略调整：中国子公司已与天境生物制药杭州公司达成协议，剥离中国的资产和业务给后者。根据最终协议，天境生物将以无现金和无债务的方式将公司在中国经营业务的全资子公司天境生物医药有限公司的100%已发行股权转让给天境杭州，总对价为人民币等值不超过8000万美元。交易完成后，天境杭州将收购天境生物在中国的多款药品资产，承担这些资产所有未来开发成本。截至2月8日收盘，天境生物大跌10%。药明康德火速完成10亿元回购2月5日晚间，药明康德发布公告，称公司通过集中竞价交易方式首次实施回购公司股份，回购股份数为2027.54万股，占公司截至公告日总股本的0.69%，回购均价49.321元/股，使用资金总额10亿元（不含交易费用）。而抛出回购计划的时间是2月2日。药明康德称回购股份将暂存于公司股份回购专用账户中，并将按照相关规定及本次回购股份方案予以注销，后续将依法履行相关注销、减资程序和信息披露义务。康方生物受让康融东方35%股权2月9日，康方生物宣布，公司旗下中山康方生物医药有限公司已与东瑞制药旗下东瑞生物投资发展（亚洲）有限公司签署协议，中山康方将以约2.67亿元人民币受让东瑞生物持有的康融东方（广东）医药有限公司35%的股权。本交易完成后，康融东方将成为中山康方的全资子公司。康融东方的核心资产包括处于新药上市审评审批阶段的一类新药伊努西单抗，以及处于II期临床研究阶段的一类新药普络西单抗。细胞治疗公司Kyverna纳斯达克上市，大涨36%2月8日，细胞治疗公司Kyverna Therapeutics在美股上市，发行价为22美元，发行1450万股，募资总额为3.19亿美元。上市当天，按收盘价计算，Kyverna市值为12.25亿美元。此次发行是今年美股生物技术公司中规模第二大IPO，仅次于CG Oncology。Kyverna是第一批利用CAR-T疗法治疗自身免疫疾病的生物技术公司，其管线组合包括自体和同种异体的新一代CAR-T疗法，可用于B细胞介导的自身免疫疾病，其中进展最快的管线正处于临床 I/II 期试验中。CRO公司澎立生物终止科创板IPO2月5日，上交所官网显示，澎立生物医药技术（上海）股份有限公司主动撤回了科创板上市申请文件，其IPO终止。澎立生物是国内最早聚焦于创新药研发临床前药效学研究评价的CRO公司之一，主要为全球各类创新药研发提供CRO服务，所完成的药物研发CRO项目中，创新药占比超过90%。据了解，红杉恒辰直接持有澎立生物7.72%的股份。高瓴辰钧是其第7大股东，持股比例为4.05%。精彩推荐CM10 | 集采 | 国谈 | 医保动态 | 药审 | 人才 | 薪资 | 榜单 | CAR-T | PD-1 | mRNA | 单抗 | 商业化 | 国际化 ｜ 猎药人系列专题 | 出海启思会 | 声音·责任 | 创百汇 | E药经理人理事会 | 微解药直播 | 大国新药 | 营销硬观点 | 投资人去哪儿 | 分析师看赛道 | 药事每周谈 | 医药界·E药经理人 | 中国医药手册创新100强榜单 | 恒瑞 | 中国生物制药 | 百济 | 石药 | 信达 | 君实 | 复宏汉霖 ｜翰森 | 康方生物 | 上海医药 | 和黄医药 | 东阳光药 |  荣昌 | 亚盛医药 | 齐鲁制药 | 康宁杰瑞 | 贝达药业 | 微芯生物 | 复星医药 ｜再鼎医药｜亚虹医药跨国药企50强榜单 | 辉瑞 | 艾伯维 | 诺华 | 强生 | 罗氏 | BMS | 默克 | 赛诺菲 | AZ | GSK | 武田 | 吉利德科学 | 礼来 | 安进 | 诺和诺德 | 拜耳 | 莫德纳 | BI | 晖致 | 再生元