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在创新药研发这条充满挑战与机遇的赛道上，和美药业用二十余年的坚守与创新，走出了一条独具特色的突围之路。从2002年在江西赣州成立，到2025年核心产品Mufemilast获得国家药监局新药上市批准，从单一靶点药物研发到覆盖七个小分子候选药物的丰富管线，从默默无闻到递表港交所主板的生物科技公司——和美药业正以其独特的研发视角和稳健的商业化布局，在自身免疫性疾病和肿瘤治疗领域书写着属于自己的传奇故事。 （图自：招股书） 本文将从公司基本面、核心产品竞争力、市场前景、投资亮点等多个维度，为您深入剖析这家蓄势待发的创新药企业。 一、公司概况：二十余年磨一剑，专注创新药研发1.历史沿革与发展轨迹 贛州和美药业股份有限公司成立于2002年，是一家专注于发现和开发针对自身免疫性疾病和肿瘤的自主研发小分子药物的生物制药公司。公司总部位于江西赣州，建立了完整的研发、生产和商业化体系，是国内创新药领域的重要参与者之一。 公司2002-2025年研发关键事件流程： 时间周期 研发重心 关键事件/成果 补充说明 2002年- 2009年 自身免疫和肿瘤领域的创新疗法研发 1. 启动多个早期管线资产研究； 2. 终止部分早期项目（如Hemay014、Hemay101/102） 1. 为后续核心产品奠定科学基础； 2. 为建立现有技术平台积累宝贵经验； 3. 部分项目终止原因系合作伙伴资金考虑 2014年- 2021年 Hemay022临床研究推进 完成Hemay022的三项I期临床研究 聚焦核心管线产品临床落地，稳步推进研发进程 2022年 Hemay022 III期临床研究启动 启动Hemay022针对晚期ER+/HER2+乳腺癌的III期临床研究 核心管线进入关键临床阶段，向上市目标推进 2025年9月 Mufemilast上市申报与获批 Mufemilast获得国家药监局新药上市批准，用于治疗中重度斑块状银屑病 实现核心产品上市突破，拓展自身免疫领域治疗布局 2.股权结构与上市背景 和美药业作为一家根据中华人民共和国法律注册的股份有限公司，正在根据中国香港联交所主板《上市规则》第18A章寻求上市。第18A章专门针对尚未有收入或尚未盈利的生物科技公司设立，体现了港交所对创新药企业的支持态度。截至最后实际可行日期，公司已经建立了一支经验丰富的管理团队，并获得了知名投资机构的支持，为后续的商业化扩张奠定了资本基础。 （图自：招股书） 公司此次上市募集资金将主要用于核心产品的临床研发、商业化基础设施建设和生产设施扩建，这将为公司的长期发展提供强有力的资金支持，确保各项研发项目顺利推进，产品能够及时推向市场。 3.研发与生产布局 和美药业在研发和生产方面建立了完整的产业化体系。在研发层面，公司于天津设立了专门的研发中心，充分利用天津丰富的人才资源和完善的生物医药产业生态，组建了一支由124名成员组成的研发和临床试验团队，其中研发团队和临床团队分别有79.6%和81.2%的员工持有学士及以上学历，核心研发人员均为在生物医学或医药研究领域拥有超过20年经验的资深专家。 在生产层面，公司已建成两处符合GMP标准的生产设施。位于江西峡江的生产设施于2022年10月投产，设计年产能约为5.8吨API及关键中间体，截至最后实际可行日期已投产约每年1.4吨，主要负责Mufemilast原料药的生产。位于赣州的生产设施于2021年3月投产，配备三条生产线，设计年产能为1.15亿片剂和1000万支软膏。两处生产设施的建成投产，标志着公司已经具备了从药物发现、开发到商业化生产的全链条能力，为产品的规模化生产和市场供应提供了坚实保障。 二、核心产品分析：双轮驱动，差异化竞争优势显著1. Mufemilast：突破性PDE4B抑制剂，多适应症布局显威力 Mufemilast是和美药业的核心产品之一，是一种具有双重作用机制的自主研发小分子药物，既可阻断PDE4B蛋白的表达，又可作为PDE4抑制剂使用。这种独特的作用机制使其在治疗自身免疫性疾病方面展现出显著优势。 从作用机制来看，Mufemilast通过减少PDE4B的过度表达和活性，降低cAMP的水解作用，从而增加细胞内cAMP水平。cAMP水平的升高激活蛋白激酶A，进而抑制NF-κB信号通路，减少促炎细胞因子（包括TNF-α、IL-23、IL-12和IFN-γ）的产生；同时，Mufemilast激活CREB信号通路，提升抗炎细胞因子IL-10的水平，从而有效抑制免疫和炎症反应。这种"双管齐下"的机制设计，使Mufemilast相比单靶点药物具有更广泛的抗炎效果。 Mufemilast最突出的差异化优势在于其良好的安全性特征。首先，该药物不会轻易穿过血脑屏障，从而最大程度地降低了中枢神经系统副作用（如抑郁和自杀倾向）的风险；其次，该药物不会导致血管炎；再者，其代谢通过非CYP450通路进行，导致药物相互作用的风险极低。最为重要的是，Mufemilast被视为可安全用于潜伏性结核感染（LTBI）患者，且可直接在该人群中使用，无需治疗前筛查——这是目前市场上绝大多数竞争产品所不具备的独特优势。根据弗若斯特沙利文的数据，中国约有60万名银屑病患者的结核病检测呈阳性，这一差异化特性将成为Mufemilast商业化的重要突破口。 在适应症布局方面，Mufemilast采用了"多适应症并行推进"的策略，形成了丰富的产品梯队。2025年9月，Mufemilast获得国家药监局新药上市批准，用于治疗中重度斑塊状银屑病，这是公司首个获批的适应症，标志着产品的正式商业化落地。此外，Mufemilast针对白塞病的关键III期试验正在接受审评，已获得FDA授予的孤儿药资格认定；针对强直性脊柱炎的II期试验已经完成；针对溃疡性结肠炎、特应性皮炎、银屑病关节炎、克罗恩病和慢性阻塞性肺病的其他试验正在进行中或计划开展。这种多适应症布局不仅分散了单一适应症失败的风险，更为产品创造了巨大的市场想象空间。 在市场竞争方面，中国银屑病药物市场目前已有17种获批准的靶向疗法，包括与Mufemilast靶点相同的阿普司特、靶向TNF-α的阿达木单抗等。尽管竞争激烈，但Mufemilast凭借其口服给药方式的便利性、对潜伏性结核感染患者的安全性保证以及广泛的抗炎机制，仍在市场中占据有利位置。 2.Hemay022：EGFR/HER2双靶點抑制劑，乳腺癌治疗新选择 Hemay022是和美药业的另一款核心产品，是一种全球拥有的1类小分子抑制剂，同时针对EGFR和HER2两个靶点，主要用于治疗晚期ER+/HER2+乳腺癌。 从作用机制来看，Hemay022通过不可逆地与EGFR和HER2结合，抑制PI3K/Akt和MAPK信号通路，从而抑制肿瘤细胞的增殖和转移，并促进细胞凋亡。在激素受体阳性乳腺癌中，雌激素会刺激肿瘤生长；芳香化酶抑制剂可减少雌激素产生。当Hemay022与芳香化酶抑制剂（如依西美坦或来曲唑）联合使用时，这种双重方法可同时针对激素和受体介导的通路，有助于延缓ER+/HER2+患者产生获得性耐药，延长患者的无进展生存期。 截至最后实际可行日期，Hemay022正在中国进行III期临床试验，以无进展生存期为主要终点评估其与芳香化酶抑制剂联合使用的疗效。根据公司的开发计划，预计将在2027年向国家药监局提交新药上市申请，如果获得监管机构批准，将立即启动商业化。 在中国乳腺癌治疗领域，截至最后实际可行日期已有三种获批的EGFR/HER2小分子靶向药物（拉帕替尼、奈拉替尼、吡咯替尼），均被2025年中国临床肿瘤学会乳腺癌诊疗指南推荐用于治疗HER2阳性乳腺癌。Hemay022作为新一代双靶点抑制剂，在疗效和安全性方面具有差异化优势，有望为患者提供新的治疗选择。 根据弗若斯特沙利文的数据，2024年中国乳腺癌新增病例为37.27万例，预计到2028年将增至39.08万例，到2032年将增至40.24万例。庞大的患者群体为Hemay022提供了广阔的市场空间。 三、丰富管线布局：七款候选药物构建多元化产品矩阵 （图自：招股书） 1.临床阶段候选药物 除核心产品Mufemilast和Hemay022外，和美药业还有多款临床阶段的候选药物正在开发中，形成了覆盖多个治疗领域的多元化产品管线。 Hemay007是一种TNF-α小分子调节剂，通过多种药理功能亚结构组合化合物库筛选而来。在自发性溃疡性结肠炎猴模型中，Hemay007减少了受试者结肠中的溃疡数量，治疗后对肠道进行病理检查发现，结肠组织几乎恢复到正常状态。截至最后实际可行日期，公司已完成Hemay007单药治疗溃疡性结肠炎的II期临床试验，目前正在进行类风湿关节炎的II期临床试验。 Hemay808是一种靶向IgE和PDE4的分子实体，通过局部用药使该化合物在靶组织中保持有效的治疗浓度，同时显著降低全身暴露和毒性风险，实现了疗效与安全性之间的优化平衡。截至最后实际可行日期，公司已完成Hemay808治疗特应性皮炎的IIa期临床试验，计划在2025年年底前启动IIb期临床试验。在IIa期临床试验中，Hemay808中剂量组在各种疗效终点（包括EASI评分、IGA、DLQI和NRS）上均呈现疗效更高的一致性趋势，且安全性良好。 Hemay181是一种具有创新作用机制的潜在同类首创拓扑异构酶I靶向SDC（肿瘤微环境激活前药）药物，是全球或中国首个在肿瘤微环境中被β-GU激活且处于临床阶段的SDC药物，具有广谱抗肿瘤的潜力。在给药后，Hemay181在全身循环过程中显示出代谢稳定性；到达肿瘤部位后，β-GU会裂解Hemay181，释放出细胞毒性药物SN38，随后被癌细胞内化，发挥毒性作用。这种"靶向激活"的设计理念，使药物能够在肿瘤组织中特异性释放细胞毒性药物，减少对正常组织的损伤。截至最后实际可行日期，公司正在中国开展Hemay181的I期临床试验，以评估其安全性、耐受性、药代动力学特征以及初步抗肿瘤疗效。 2.临床前阶段候选药物 在临床前阶段，和美药业还有Hemay183和Hemay5087两款广谱抗肿瘤药物，主要用于治疗晚期实体瘤。截至最后实际可行日期，公司已完成Hemay5087的临床前研究，正在进行Hemay183的临床前研究，为后续的临床开发奠定基础。 3.研发投入与管线管理 和美药业在研发方面保持着持续的投入，2023年、2024年以及截至2025年6月30日止六个月的研发成本分别为人民币1.233亿元、人民币9700万元和人民币5260万元，分别占同期运营费用的81.5%、74.0%和66.8%。从产品维度来看，Mufemilast的研发投入占比最高，2025年上半年占研发总开支的 67.0%；Hemay022占 7.4%；Hemay181占 6.2%；Hemay808占 3.9%；Hemay5087占 10.1%。 （图自：招股书） 公司的研发策略以严谨的产品组合管理为核心，将核心产品Mufemilast及Hemay022以及关键肿瘤学资产Hemay181列为优先项目，这三种产品合计占研发总开支的约86.7%。这种聚焦策略使公司能够集中资源推进最有可能成功的项目，提高研发效率。同时，公司也展现了灵活的战略调整能力——在强直性脊柱炎和溃疡性结肠炎适应症的开发中，公司主动降低了优先级，将资源集中在更具商业潜力的项目上。 四、市场前景分析：自身免疫与肿瘤药物市场的双重机遇1.自身免疫性疾病药物市场高速增长 自身免疫性疾病是一类由于免疫系统异常激活而攻击自身组织的疾病，包括银屑病、类风湿关节炎、强直性脊柱炎、溃疡性结肠炎、特应性皮炎等多种类型。截至目前，自身免疫性疾病仍属于无法治愈的疾病，患者需要长期治疗，这对药物的有效性和安全性提出了极高要求。 近年来，自身免疫性疾病的治疗已经从传统的缓解症状的药物（如非甾体抗炎药、糖皮质激素和疾病修饰抗风湿药）转变为针对根本原因的更具靶向性的疗法。根据弗若斯特沙利文的数据，中国自身免疫性疾病药物市场从2019年的24亿美元增长到2024年的46亿美元，复合年增长率为14.2%。预计到2028年该市场将达到121亿美元，而到2032年更达到263亿美元。 （图自：招股书） 推动市场快速增长的主要因素包括：风湿免疫科数量的增加、庞大的患者群体和长期治疗需求、公众意识的提高、个性化治疗需求的增长、有利的政策和报销制度等。以银屑病为例，2024年中国中重度斑塊状银屑病患者数量为320万人，预计到2028年和2032年仍将维持在320万人左右——庞大的患者基数为银屑病药物市场提供了持续的需求支撑。以白塞病为例，全球患者数量从2019年的84.25万人增加到2024年的101.56万人，预计到2028年将达117.39万人，到2032年将达134.68万人。 2.肿瘤药物市场持续扩容 在肿瘤学领域，中国新发癌症病例总数从2019年的约50万例上升至2024年的500万例，复合年增长率为2.2%。预计2028年新增病例数将上升至540万例，2032年则至570万例。作为和美药业重点关注领域之一的乳腺癌，其发病率位居全球五大癌症之列。2024年中国乳腺癌新增病例为37.27万例，预计到2028年将增至39.08万例，到2032年将增至40.24万例。 中国肿瘤药物市场的增长主要受以下因素驱动：癌症患者数量增加和生存期延长、临床需求增长、有利的政府政策以及国家医保药品目录（NRDL）的扩容。随着肿瘤精准治疗的不断发展，小分子靶向药物和免疫治疗药物的应用越来越广泛，为创新药企业提供了巨大的市场机遇。 （图自：招股书） 3.竞争格局与和美药业的差异化定位 在自身免疫性疾病药物领域，中国市场已有多款获批的靶向疗法，包括阿普司特（一种PDE4抑制剂）、阿达木单抗（一种TNF-α抑制剂）、乌帕替尼（一种JAK1抑制剂）等。面对激烈的市场竞争，和美药业的差异化优势主要体现在以下几个方面： 第一，双重作用机制。Mufemilast作为同时阻断PDE4B表达和抑制PDE4活性的药物，其作用范围比针对单一细胞因子通路（如IL-23/IL-17、TNF）的生物制剂更广泛，理论上能够产生更全面的抗炎效果。 （图自：招股书） 第二，口服给药便利性。作为口服小分子药物，Mufemilast相比注射型生物制剂具有显著的使用便利性，符合患者在长期管理慢性疾病时的偏好，可减少频繁就医和自行注射的需要，对提升治疗依从性至关重要。 第三，安全性差异化。Mufemilast不会导致血管炎、不会轻易穿过血脑屏障、代谢不通过CYP450通路，尤其重要的是可以安全用于潜伏性结核感染患者——这一特性使其成为约60万结核病检测呈阳性银屑病患者的独特选择。 第四，多适应症布局。Mufemilast正在同时开发银屑病、白塞病、强直性脊柱炎、溃疡性结肠炎、特应性皮炎、银屑病关节炎、克罗恩病和慢性阻塞性肺病等多个适应症，这种"一药多适应症"的布局不仅分散了风险，更为产品创造了巨大的市场空间。 五、商业化策略：双渠道并进，精准覆盖目标市场1.商业化组织架构与团队建设 和美药业已为Mufemilast的商业化做好了充分准备。公司计划在产品推出的一年內建设约80-85名成员的自主销售团队，重点覆盖160-200家龙头医院和关键意见领袖机构。这一策略体现了公司"集中优势兵力打攻坚战"的商业化思路——通过深耕头部医院，建立产品的学术影响力和品牌认知度，进而带动更广泛的市场渗透。 在渠道策略上，公司采用了直接销售与第三方合同销售组织（CSO）合作相结合的"双渠道"模式。通过与CSO合作，公司希望能够触及额外500-800家医院，扩大产品的市场覆盖面。公司设定的阶段性目标是：2026年进入30-40家目标医院（自费期），专注于北京、天津、上海及杭州等主要城市的龙头医院和参与公司临床试验的机构。 2.定价策略与市场准入 在定价策略上，和美药业制定了基于产品临床价值和市场竞争力的差异化定价方案。公司计划参照现有靶向疗法设定Mufemilast的初始商业价格。以中国已上市的银屑病治疗药物为例，小分子药物德卡伐替尼（品牌名称：Sotyktu）的年度治疗成本为人民币52,735元，而生物制剂乌司替尼（品牌名称：Stelara）的年度治疗成本为人民币239,700元。 考虑到Mufemilast的临床优势（尤其是对潜伏性结核感染患者的安全性保证）以及更广泛的适应症潜力，公司计划将初始年度治疗成本设定为高于德卡伐替尼但低于乌司替尼的水平，即人民币52,735元至人民币119,850元之间。这一价格区间既能够体现产品的差异化价值，又保持了相对的可及性，为进入国家医保药品目录（NRDL）预留了合理的降价空间。 3.医保准入与患者可及性 上市后，和美药业计划通过与国家医疗保障局积极磋商，争取获纳入国家医保药品目录。考虑到当前医保谈判的常态化和趋势，预期Mufemilast在自费期后将面临降价压力以进入NRDL。公司已做好相应准备，将根据监管机构反馈与市场动态调整定价政策，以实现临床价值、患者可及性及商业可持续性之间的平衡。 公司还计划通过患者援助计划、商业保险合作等方式，进一步提高产品的患者可及性，确保真正有需要的患者能够获得治疗。 六、财务分析：研发投入驱动价值创造1.经营业绩概览 作为一家尚处于研发阶段的生物科技公司，和美药业目前尚无已获批准商业销售的产品，也未自产品销售产生任何收益。公司在往绩记录期间主要通过股权融资、政府补贴等方式获取运营资金，2023年、2024年以及截至2025年6月30日止六个月的除税前亏损分别为人民币1.564亿元、人民币1.234亿元和人民币7260万元。 （图自：招股书） 从亏损结构来看，绝大部分亏损来自研发开支以及一般和行政开支。研发开支由2023年的人民币1.233亿元减少至2024年的人民币9700万元，主要原因是Mufemilast银屑病III期试验进入NDA阶段以及Hemay022 III期临床试验期间患者入组数量减少导致临床研究及服务费用下降。这一变化反映了公司部分核心产品已从临床开发阶段向商业化阶段过渡，研发投入开始进入"收获期"。 2.现金流状况 截至2025年10月31日，公司现金和现金等价为人民币0.636亿元。2023年、2024年以及截至2025年6月30日止六个月的经营活动的现金流出净额分别为人民币1.413亿元、人民币9130万元和人民币5160万元，显示出随着研发投入的优化和效率提升，现金流消耗呈现下降趋势。 （图自：招股书） 根据公司的测算，假设未来平均现金消耗率为截至2025年6月30日止六个月的现金消耗率的1.5倍，截至2025年10月31日的现金和现金等价物以及定期存款在不计入IPO估计所得款项情况下能够维持约11个月的财务可持续性；若计入IPO估计所得款项，则预计可维持约58个月的财务可持续性。这意味着公司有充足的资金储备支撑到核心产品商业化并产生收入。 3.资产状况 截至2025年6月30日，公司资产总额为人民币3.668亿元，其中非流动资产为人民币2.237亿元（主要包括物业、厂房及设备、使用权资产等），流动资产为人民币1.431亿元（主要包括现金及现金等价物、预付款项及其他应收款等）。公司负债总额为人民币1.498亿元，权益总额为人民币2.17亿元，财务状况总体稳健。 （图自：招股书） 公司的资产结构反映了生物科技企业的典型特征——重资产投入主要体现在生产设施建设和研发能力构建上，这些资产将为后续的商业化生产提供有力支撑。 七、和美药业投资亮点与风险提示 类别 核心类别 具体要点 投资亮点 （五大竞争优势） 差异化产品优势 1. 核心产品Mufemilast具有独特双重作用机制和良好安全性，对潜伏性结核感染患者的安全性保证为市场独有； 2.Hemay02（EGFR/HER2双靶点抑制剂）在晚期乳腺癌治疗领域有明确临床需求和竞争优势。 丰富的管线布局 1. 拥有7个小分子候选药物，覆盖自身免疫性疾病和肿瘤两大治疗领域，形成“多层次、多适应症”产品梯队； 2. Mufemilast布局多适应症（银屑病、白塞病、强直性脊柱炎等），分散单一适应症失败风险，拓展市场空间。 完整的产业化能力 已建立从早期研发到商业化生产的完整体系，包括天津研发中心、峡江和赣州两处GMP标准生产设施，及在建商业化团队；全产业链布局可掌控产品开发全过程，提升运营效率。 经验丰富的管理团队 1. 核心研发人员均为生物医学/医药研究领域超20年经验的资深专家； 2. 管理团队在产品开发、监管事务、商业化等方面经验丰富，为战略执行提供人才保障。 广阔的市场前景 中国自身免疫性疾病药物市场预计从2024年46亿美元增长至2032年263亿美元，复合年增长率超20%，公司差异化产品有望获得可观市场份额。 风险提示 （五大风险因素） 研发风险 1. 创新药研发具有高风险、高投入、长周期特点，核心产品临床试验可能失败、延迟或终止； 2. Mufemilast用于强直性脊柱炎的II期临床试验结果未达预期，公司已暂时搁置该适应症进一步开发。 商业化风险 Mufemilast虽已获批上市，但商业化成功依赖NRDL准入、市场推广、医院准入等因素；若商业化策略执行不力，将影响产品市场渗透率和收入实现。 竞争风险 自身免疫性疾病和肿瘤药物市场竞争激烈，面临国内外竞争对手挑战；若对手推出更具优势的产品，将影响公司市场份额和定价能力。 监管风险 1. 药品开发、生产、商业化受严格监管，监管政策变化可能产生不利影响； 2. 海外市场产品开发面临监管审批不确定性。 财务风险 1. 目前尚未产生产品收入，运营资金主要依赖外部融资； 2. 若无法如期商业化产生收入或融资环境恶化，可能影响持续经营能力。 结语：创新驱动发展，价值值得期待 和美药业用二十余年的时间，在创新药研发这条充满挑战的道路上一步一个脚印，从一家默默无闻的生物科技公司成长为即将登陆港股的上市公司。Mufemilast的成功获批，不仅是和美药业发展历程中最重要的里程碑，也是中国创新药研发能力不断提升的生动写照。 展望未来，随着Mufemilast的商业化推进、Hemay022 III期临床试验的完成以及其他管线产品的持续开发，和美药业有望在自身免疫性疾病和肿瘤治疗领域取得更大的突破。公司差异化产品的竞争优势、完整的产业化能力、丰富的管线布局以及经验丰富的管理团队，为其长期发展奠定了坚实基础。 当然，创新药研发的道路从来不是一帆风顺的。我们期待和美药业能够继续保持创新的勇气和战略的定力，将更多高质量的创新药带给中国乃至全球的患者，在实现企业价值的同时创造更大的社会价值。对于关注创新药领域的投资者而言，和美药业无疑是一个值得密切跟踪的标的。 免责声明：本文仅供信息参考，不构成任何投资建议。创新药研发存在临床试验失败、商业化不达预期、市场竞争加剧、监管政策变化等风险，投资者需审慎评估。

公司概况与战略 核心使命：专注于开发下一代靶向RAS通路的小分子抑制剂，旨在提高疗效并改善耐受性。 财务状况：资金充裕，现金流可支持运营至2028年。 关键节点：2026年下半年将有重大的数据读出和转折点。三大核心管线数据亮点1. BBO-8520 (KRAS G12C “开/关”抑制剂) 机制优势：作为首个直接结合“开启（On）”状态的抑制剂，解决了传统“关（Off）”状态抑制剂的PK/PD脱节问题，且能防止非基因组适应性耐药。 单药疗效：在非小细胞肺癌（NSCLC）中，总缓解率（ORR）达 65%，疾病控制率（DCR）100%，且疗效持久（83%患者治疗超6个月）。 安全性与联合用药： 安全性显著优于竞品，无3级以上肝毒性。 这使得它能与帕博利珠单抗（Pembrolizumab）以全活性剂量（500mg）联合使用，且未出现严重肝毒性，这是其他同类药物难以做到的。 联合用药数据：一线治疗患者中3/3达到部分缓解（PR）。 难治突变：在STK11/KEAP1共突变的难治患者群中展现出强劲信号，前5名患者100%产生应答。2. BBO-11818 (泛 KRAS 抑制剂) 设计特点：针对KRAS的“开/关”抑制剂，但对H-RAS和N-RAS具有超500倍的选择性，从而大幅减少毒性（如皮疹、口腔炎）。 临床数据：在一名经过多线治疗的胰腺癌患者中确认了部分缓解（PR），肿瘤缩小达56%。 覆盖面：剂量达600mg时可有效覆盖G12D和G12V等位基因。3. BBO-10203 (PI3Kα 阻断剂/Breaker) 独特机制：并非激酶抑制剂，而是阻断RAS与PI3Kα的蛋白相互作用。 关键差异：不引起高血糖。与其他PI3Kα抑制剂不同，它不影响胰岛素信号传导，患者无需限制HbA1c或血糖水平入组。 进展：已选定500mg为扩展剂量，实现了完全的靶点结合。独特的组合策略 BBOT认为其处于独特地位，能够将内部的KRAS抑制剂（8520或818）与PI3Kα阻断剂（203）进行组合。 由于药物的高选择性和安全性（特别是无重叠毒性），这种双通路抑制在临床上是可行且安全的，有望解决RAS突变肿瘤的两大关键驱动通路（MapK和PI3K/AKT）。Q&A 问答环节重点 关于组合用药的开放性： CSO表示，虽然内部组合（KRAS+PI3Kα）是优先事项，但他们也愿意用市面上已获批的药物来验证其PI3Kα阻断剂（Breaker）的联合用药潜力。 数据发布时机： CFO解释，选择在大声前一周发布数据是因为项目进展超前，且希望为2026年下半年的重磅数据读出做铺垫（预告）。 G12C领域的竞争： CMO认为，最终胜出的将是具有“同类最佳（Best-in-class）”潜力的药物。BBOT的数据在疗效和安全性（特别是肝毒性差异）上具有明显优势。 对泛KRAS（818）的信心来源： 团队强调，818的信心来自于它能避开H-RAS和N-RAS。这避免了其它泛RAS抑制剂常见的毒性（如皮疹、粘膜炎），从而提高了治疗指数，使得药物能在胰腺癌等难治肿瘤中安全生效。 BridgeBio Oncology Therapeutics (BBOT) 演讲中文实录 演讲者： Adam Fisher: 摩根大通生物制药及医疗保健投资银行副总裁 Eli Wallace: BBOT 首席执行官 (CEO) Ben Yong: BBOT 首席医学官 (CMO) Pedro Beltran: BBOT 首席科学官 (CSO) Unique Mehra: BBOT 首席财务官 (CFO)[开场介绍] Adam Fisher: 大家好，我是 Adam Fisher，摩根大通生物制药及医疗保健投资银行团队的副总裁。我很荣幸今天邀请到 BridgeBio Oncology Therapeutics (BBOT) 登上讲台。今天的演讲者是 CEO Eli Wallace，在问答环节，CMO Ben Yong、CSO Pedro Beltran 和 CFO Unique Mehra 也将加入。现在我把时间交给公司开始他们的演讲。[公司概况与战略] Eli Wallace (CEO): 谢谢 Adam。我意识到我现在可能是阻挡在你们和鸡尾酒会之间的最后一道障碍，所以我尽量言简意赅，但我会向大家讲述我们的故事。我们非常高兴今天能来到这里，分享我们在整个产品管线中取得的所有进展。 在 BBOT，我们正在推进下一代靶向 RAS 的小分子抑制剂。我们的使命非常明确且重要：加速科学和医学突破，不仅要对患者更有效，还要耐受性更好。我们的靶点选择和分子设计将为患者提供针对两种最常见突变致癌基因——RAS 和 PI3Kα 的优化靶点覆盖。除了这些资产单独带来的价值外，我们在将药物以协同方式组合方面拥有独特的优势，从而为携带 K-RAS 突变肿瘤的患者提供更好的获益。 我们的团队将在 2026 年继续专注于执行，因为我们将在今年晚些时候推动产生非常有意义的数据集和转折点。我们拥有强大的财务状况，资金足以支持我们执行战略直至 2028 年。[核心数据与产品管线] 今天我分享的数据突显了我们精准肿瘤学产品组合的实力。我们的发现总结如下，这激发了我的兴奋程度，这也是我们在今年晚些时候获得关键数据集之前的良好开端： 1. BBO-8520 (KRAS G12C 抑制剂): 定位： 首个直接针对 KRAS G12C 的“开/关（On/Off）”双重状态抑制剂。 数据亮点： 我们生成的数据将其定位为早期一线 K-RAS G12C 非小细胞肺癌 (NSCLC) 的首选联合用药。 疗效： 我们观察到单药治疗的有效性，总缓解率 (ORR) 为 65%。 持久性： 疗效非常有前景，83% 符合 6 个月随访条件的患者在研究中停留时间超过了 6 个月。 安全性： 正如我将展示的，我们的安全性特征与“关（Off）”状态抑制剂（特别是肝毒性方面）有明显的区分。这一点非常重要，它转化为了我们与帕博利珠单抗 (Pembrolizumab) 的联合用药优势——我们能够以全活性剂量给药，并继续保持这种差异化的安全性。我们认为这对于安全性至关重要的一线治疗患者来说非常关键。 特殊人群： 我们还观察到了在一个非常难治的患者群体——STK11/KEAP1 共突变患者中出现了早期令人鼓舞的信号，在这个群体的前 5 名给药患者中，所有人都产生了应答。 2. BBO-11818 (泛 KRAS 抑制剂): 这是我们的泛 KRAS (Pan-KRAS) 抑制剂。它也是一种直接的“开/关”抑制剂。它是 8520 的近亲，使用了发现 8520 时相同的基于结构的设计元素。 进展： 该项目显示出非常令人鼓舞的去风险化剂量递增数据。包括在一位经过大量预治疗的胰腺癌患者中确认的部分缓解 (Partial Response)。 我们看到抗肿瘤活性跨越了多个剂量水平，且在高剂量水平下肿瘤缩小更明显。早期安全性特征也是差异化的，PK (药代动力学) 暴露量随剂量良好增加。 3. BBO-10203 (PI3Kα 阻断剂/Breaker): 这是我们要介绍的新型 RAS PI3Kα 阻断剂（我们常称之为 203）。 **机制支持：**目前的临床数据支持我们的策略。我们已实现了所有一期单药治疗的目标。我们能够进行给药并确定推荐的扩展剂量。 安全性： 与所有其他 PI3Kα 抑制剂相比，具有非常差异化的安全性。我们没有对 HbA1c 状态或血糖水平进行限制，并且我们没有观察到任何级别的高血糖症。相比之下，据我所知，所有其他 PI3Kα 抑制剂都有这方面的限制，并且仍观察到显著的 1、2、3 级高血糖。 进展： 我们已选择扩展剂量，达到了临床前目标的暴露水平，并且重要的是，在患者中我们实现了完全的靶点结合。 基于单药剂量递增的快速进展，现在所有三个联合用药队列（配合标准治疗）均已开放并开始入组。[深入解析：BBO-8520 (KRAS G12C)] 正如我提到的，8520 是 K-RAS G12C 的直接“开/关”抑制剂。我们相信这一特征使其治疗指数优于我们需要知晓的所有其他 G12C 抑制剂。 机制优势： 直接的“开启（On）”状态活性使其能够直接阻断效应子的结合和信号传导。这与“关（Off）”状态抑制剂截然不同。这种“开启”状态结合驱动了效力，并且重要的是，它在低得多的药物浓度下就能驱动这种效力。这将得到临床数据的支持，使我们能够实现治疗指数，即我们可以与帕博利珠单抗 (Pembrolizumab) 在全活性剂量下联合使用，且具有更好的安全性。 此外，“开启”状态机制应该能防止对“关”状态抑制剂的适应性耐药。大约 60% 的耐药是非基因组性质的，只是产生了更多的“开启”状态蛋白。 作用机理： 这种作用机制使我们能够解决 PK/PD（药代/药效）脱节的问题。当你作为针对活性蛋白的共价抑制剂时，你可以在该蛋白上的停留时间里一直抑制它并清除循环，这是“关”状态抑制剂无法做到的。 这是 OncoRAS 101 研究的方案。这是一个一期剂量递增和扩展研究。如你所见，我们已经进行了单药剂量的递增（从 100mg QD 到 700mg QD），同时也进行了与帕博利珠单抗的联合递增。如果您熟悉这个领域，就会知道所有的“关”状态抑制剂都需要“降级”（de-escalate，即降低剂量）。这项研究是标准的 1 期研究，安全性、PK 是主要终点，但我也将向您展示我认为非常令人鼓舞的疗效信号。还要提到，我们专注于 K-RAS G12C 肺癌。 单药疗效数据：这是先前治疗过的 K-RAS G12C 非小细胞肺癌患者的单药活性和疗效，这些患者没有使用过 G12C 抑制剂。 总缓解率 (ORR) 为 65%。 疾病控制率 (DCR) 为 100%。 在所有剂量水平的每位患者中都观察到了肿瘤缩小。 持久性数据：这是蜘蛛图 (Spider plot)，显示反应看起来是持久的。83% 符合 6 个月随访条件的患者在治疗中停留了至少 6 个月。 安全性数据：左侧表格显示了安全性，这是一种普遍差异化的安全性特征，没有报告 3 级或更高的肝毒性。该表格显示了超过 15% 的患者报告的治疗相关不良事件 (TRAE)，我们也包括了感兴趣的不良事件 (AEs)。 安全性特征看起来总体上是可耐受和可控的。 具有非常差异化的肝毒性特征。我们没有剂量限制性毒性，没有 4 级或更高的感兴趣 AE，也没有治疗相关的严重不良事件。 最常见的不良事件是恶心、呕吐和腹泻。经研究者评估，3 级事件的发生主要是由于管理欠佳。 我们有几个 AST/ALT (转氨酶) 升高的案例，但发生频率极低，且为低级别、一过性且临床无症状。 与帕博利珠单抗的联合用药：观察与帕博利珠单抗的组合，这是在该组合中非常有前景的疗效数据。这里的患者群体包括经过预治疗的（既往使用过检查点抑制剂和 G12C 抑制剂）以及初治患者 (Naïve)。 在一线疗效可评估的患者中，我们有 3/3 的部分缓解 (Partial Responses)。 在经过预治疗的患者中，我们有 2/5 的部分缓解。 重要的是，即使是一些经过大量预治疗的患者，所有人都出现了肿瘤缩小。只有一名患者退出研究（该患者尽管在第一次扫描时有部分缓解，但撤回了知情同意）。 您可以看到跨 TPS (肿瘤比例评分) 分数的活性，即使 TPS 分数为 2% 的患者也有部分缓解确认。 我们在这个单药治疗中观察到的安全性非常重要地延续到了与帕博利珠单抗的组合中。这不仅安全性与“关”状态抑制剂有区分，而且我们是在评估过的最高剂量 500mg QD 下实现的这一点。 在这个组合中，耐受性总体良好，易于管理，肝毒性与“关”状态抑制剂相比有显著差异。 我们观察到的唯一一例 3 级肝酶升高，被主要研究者 (PI) 认为是主要由于联合用药（指其他药物），并非剂量依赖性。 重要的是，该患者经过了帕博利珠单抗和两种“关”状态抑制剂以及化疗的大量预治疗，且该患者的肝酶升高已消退。这正是我们在最右侧看到的患者，经过 4 线既往治疗，但在超过 36 周时仍有反应。 安全性对比的科学依据：这种与帕博利珠单抗的安全性并不是偶然发现，而是由科学驱动的。这里展示了“关”状态抑制剂与 8520 在 500mg QD 剂量下的相对暴露水平。 通过共价抑制或结合“开/关”状态，你会得到这种 PK/PD 的脱节 (Disconnect)，这在这里清楚地展示出来。 “关”状态抑制剂的暴露量是 8520 的许多倍。例如，Sotorasib 和 Adagrasib 高出 700 倍以上，Merck 和 D3 Bio 的药物高出 150 倍以上，Lilly 和 Roche 的药物高出 10 倍以上。 非常活性的化合物，非常有前景的疗效，但在极低的水平下实现，这是由于共价抑制直接“开启”状态的打了即跑 (hit-and-run) 机制。 STK11/KEAP1 共突变信号：如前所述，我们在 STK11/KEAP1 突变患者中有一个非常有前景的早期信号。这是一个服务极度不足的患者群体，标准治疗效果不佳，这些患者真的没有选择。 我们目前给药的 5 名患者全部都有反应。 这是一个重要的患者群体，25-35% 的 K-RAS G12C 患者拥有 STK11、KEAP1 或两者兼有的突变。 在这个群体中，帕博利珠单抗非常无效，PFS (无进展生存期) 仅约 2 个月。 “关”状态抑制剂也没有报告好的数据，Divarasib 报告在该突变中的反应率为 25-33%，而在野生型患者中约为 55-60%。 我们对这个早期信号感到兴奋，并将随访更多患者。如果这一趋势保持下去，对 BBOT 和 8520 来说将是一个激动人心的机会。[BBO-11818 (泛 KRAS 抑制剂)] 接下来是 BBO-11818，我们的泛 KRAS 抑制剂。它是 8520 的近亲，使用了与发现 8520 相同的关键结构设计元素，应用于 818。这是一种泛 KRAS 抑制剂，它是非共价的，但直接结合 Switch 2 口袋 (Switch 2 pocket)。 它是口服生物利用的，高效能。 它是直接的“开启”状态抑制剂。 重要的是，它是一种泛 KRAS 抑制剂，对 H 亚型和 N 亚型 RAS 具有超过 500 倍的高水平选择性。我们相信这种方法是推动这些患者获得他们应得的治疗指数的最佳方式。 其细胞试验效力很高，且效力与细胞生存力试验之间没有偏移。 临床前我们在小鼠模型中有很强的单药活性，并且与 EGFR 抗体及我们的 RAS PI3Kα 阻断剂 203 也有很有前景的联合活性。 101 研究方案：这是 Conquer 101 研究的方案，是一期单药剂量递增和扩展研究。目前我们已评估了从 50mg BID 到 800mg BID 的剂量。一旦我们确定了剂量，我们还将开放与标准治疗（包括帕博利珠单抗、西妥昔单抗和化疗）在 K-RAS 突变非小细胞肺癌、结肠癌和胰腺癌中的联合用药队列，并且我们还将开放与我们的阻断剂 203 的组合。 初步疗效：这是剂量递增部分患者的初步最佳总体反应，这里有 9 名患者。我们在预测的有效剂量下展示了抗肿瘤活性，所有患者都有抗肿瘤获益，并在我们开始达到有效范围时看到了肿瘤缩小。 重要的是，我们现在在一位胰腺癌患者中确认了部分缓解 (Partial Response)。 左侧瀑布图在截止时显示该患者在第一次扫描时有约 45% 的肿瘤缩小，现在已确认有 56% 的肿瘤缩小。 这些都是经过大量预治疗的患者，有些患者（包括那位肺癌 G12V 患者）作为八线治疗进入我们的试验。 安全性：818 的安全性看起来普遍可耐受和可控。这里是 N=13，包括了 800mg BID 的剂量（但还没有疗效读数，所以没包含在瀑布图中）。 没有剂量限制性毒性。 治疗相关不良事件主要与胃肠道 (GI) 相关。 值得一提的是，在那两个 3 级 GI 事件中（一个低剂量，一个较高剂量），都是发生在已有既往 GI 疾病的患者身上，且持续时间很短（1-2天）。 药代动力学：药代动力学显示在此处，总体上与剂量成比例。在 600mg BID 时，我们现在覆盖了 G12D 和 G12V 两个等位基因，我们认为这对泛 KRAS 抑制剂非常重要。所以我们刚刚达到了有效范围（400mg 和 600mg），这也与我们看到的肿瘤缩小相吻合。[BBO-10203 (RAS PI3Kα 阻断剂/Breaker)] 接下来是 BBO-10203，我们新颖的 RAS PI3Kα 阻断剂（203）。 新颖机制： 这是一种新颖的方法，以 RAS 依赖的方式抑制 PI3Kα 信号传导。这是一种蛋白质-蛋白质相互作用抑制剂，它不是激酶抑制剂。 它特异性且选择性地结合 PI3Kα 的 RAS 结合域，这种结合阻断了 K、H 和 N RAS 激活它的能力。 重要的是，这种 RAS 对 PI3Kα 的激活已被发现在致瘤环境中非常重要，但在葡萄糖稳态中不起作用。 关键优势： 我们不抑制激酶活性。所以如果你是一个脂肪细胞或肌肉细胞，进行胰岛素信号传导，你可以在我们的化合物存在下正常传导信号，这就是我们避免高血糖的方法。 这种机制与突变状态无关。这一特征为这种机制打开了一个非常大的潜在患者群体，不仅包括那些由 PIK3CA 突变驱动的患者，也包括那些由 K-RAS 突变驱动的患者。 203 在小鼠中有极好的脑水平，并且临床前我们在 3 倍有效剂量下没有看到高血糖。与此一致的是，未来的开发路径将是联合用药。 Breaker 101 研究方案：这是 Breaker 101 研究的方案，一期单药剂量递增和扩展。目前我们已评估了从 50mg 到 800mg BID 的剂量。单药剂量递增已完成。我们选择了 500mg 作为推荐的扩展剂量。我将在接下来的几张幻灯片中展示支持这一点的证据。重要的是，我们快速通过了剂量递增，实现了该项目的所有目标，并且我们现在已在标准治疗中开放了所有三个联合用药队列（Her2 阳性乳腺癌配 Trastuzumab，激素受体阳性 Her2 阴性 PIK3CA 突变乳腺癌配 Fulvestrant，以及 K-RAS 突变结直肠癌配 Folfox/Bev）。 药效与靶点结合：左侧是药代动力学，我们获得了良好的暴露量，所有患者在 500mg QD 时都覆盖了小鼠预测的有效暴露量。 右侧是靶点结合试验。这是我们在小鼠、人类细胞系、小鼠肿瘤模型和小鼠血液中验证过的试验。你可以看到，按剂量计算的第一天靶点结合是迅速且接近完全的。当然，在 500mg 和 750mg 时，你会看到更快速的靶点结合。但在稳态时（未展示），所有四个剂量都完全结合了靶点。所以我们已经达到了小鼠暴露目标，并且在所有四个剂量水平上完全结合了靶点。 安全性：203 的安全性展示了潜在的差异化安全性特征，尤其是针对经过大量预治疗的患者。 左侧表格：单药治疗，没有剂量限制性毒性，没有治疗相关的严重不良事件。 无高血糖： 甚至在允许患者不论 HbA1c 或葡萄糖水平如何均可入组的情况下，我们也没有观察到任何级别的高血糖。这与其他所有我知道的 PI3Kα 抑制剂截然不同。 没有剂量减低。 我们的标准治疗组合目前耐受性非常好，没有 3 级或更高级别的治疗相关不良事件。 疗效信号：在单药治疗中，我们在 CRC (结直肠癌) 患者和激素受体阳性乳腺癌患者中观察到了益处，这些患者都经过了大量预治疗。我们确实观察到了肿瘤缩小。 在单药研究中的 24 名患者中，16 名是 K-RAS 突变 CRC 患者，14 名是三线或更多线治疗的患者。 即便这些是经过大量预治疗的患者，我们在单药研究中仍看到 62% 的疾病控制率。[独特的组合优势] 正如我之前提到的，我们相信我们处于独特的位置，能够以协同的方式组合我们的内部资产，用于 K-RAS 突变患者。 这里展示的是可以说是两个最重要的致癌信号通路：MapK 和 PI3Kα AKT。 关于同时抑制这些通路的协同作用的想法并不新鲜，这可能是我个人已经研究了大约 20 年的事情。 当我们第一次尝试这个时，我们有 MEK 抑制剂，我们有 PI3Kα 抑制剂（或 PI3K 抑制剂）。数据在临床前模型中令人鼓舞，但小鼠也没有很好地耐受它。有些人试图把它带入临床，但结果并不好。 我们相信我们现在处于独特的位置来进行这种非常重要的组合，这是由于我们抑制剂的性质和选择性。 通过结合 8520 和 818（我们的 K-RAS 突变抑制剂）与 Breaker (203)，我们认为我们可以最终安全地驱动高水平的抑制。 目前的临床数据进一步支持我们将能够进行这种组合。 所以我们非常兴奋地进行这种组合，我们将于今年晚些时候开启 8520 和 203 的组合，以及 818 和 203 的组合。 总结：为了总结我在前面的幻灯片中提到的内容，我们对迄今为止取得的成就感到非常兴奋。专注的执行力已经在我们的整个产品组合中交付了成果，并且它使我们在来年处于获得额外数据集的有利位置。 对于 8520，额外的催化剂将是更多与 Pembrolizumab 的联合数据。 对于 818，将是额外的单药数据以及联合用药和安全性数据。 对于 203，正如我提到的，将是三个标准治疗环境中的联合数据：Her2 阳性乳腺癌，激素受体阳性乳腺癌和 K-RAS 突变。 总而言之，我们确实实现了我们在整个项目中设定的目标，甚至在其中几个数据发布之前就已经完成了。这为我们在 2026 年剩余的时间里做好了很好的铺垫。对于团队迄今为止取得的成就，我感到非常兴奋。最后，我想感谢患者及其家属以及对我们要尝试完成的任务充满信心的研究者 (PIs)，因为没有他们参与我们的试验，这些数据都不可能实现。谢谢大家，我们现在接受提问。[Q&A 问答环节] Adam Fisher (JPM): 提醒一下团队上台。如果现场有任何初步问题，请向 BBOT 团队提问。 Q1 (现场提问): 关于组合用药的问题。你提到过将 203 与 818 或 8520 结合吗？你是已经这么说了，还是打算结合目前商业上可用的其他药物或同样在开发中的其他药物？ Pedro Beltran (CSO): 关于 Breaker 与其他 K-Ras 抑制剂的组合： 是的，正如你所说，Breaker 能够帮助我们尚未拥有的其他 K-Ras 抑制剂的组合是没有理由不成立的。当然，对我们来说，内部组合是当务之急，但用一种已批准的药物来验证这一假设的概念验证实验，肯定是我们愿意做的事情。 Adam Fisher (JPM): 既然你们上周刚提供了所有三个项目的数据更新。为什么选择在上周发布？ Unique Mehra (CFO): 我认为最重要的是，正如 Eli 提到的，我们的两个项目进度大大提前了，我们希望给出整个产品组合的整体图景。 A) 我们拥有独特的产品组合。 B) 我认为这也为 2026 年下半年做好了很好的铺垫。我们希望先给出一个“预告”，以便每个人都能想象 2026 年下半年的可能性。 Adam Fisher (JPM): 我可以继续提问，除非有人有其他问题。我想问关于 G12C 领域的问题。这个领域非常拥挤。你们如何看待在该领域的竞争？ Ben Yong (CMO): 我认为如果你从整体上看小分子领域，最终，具有同类最佳 (Best-in-class) 潜力的差异化分子将会胜出。 如果你看我们今天分享的数据，它展示了从疗效和安全性角度的差异化。 所以我们对这些数据感到兴奋，希望这将成为这些急需药物治疗的患者的变革性选择。 Adam Fisher (JPM): 针对 818 同样的问题。为什么你们对那个分子感到兴奋？ Eli Wallace (CEO): (或 Ben Yong 回答，此处语境看应为团队回答) 我认为对于 818，能够保留（不抑制）H 和 N RAS 的想法可以驱动更高水平的安全抑制。 我们没有看到任何皮疹，没有看到任何口腔炎/粘膜炎，没有看到任何血液学毒性。 这非常令人鼓舞。 然后，你可以抑制多个 K-RAS 突变等位基因（野生型 K-Ras 除外）的能力也应该是有利的。 我们所关注的肿瘤类型，肺癌、结肠癌、胰腺癌，驱动因素是 K-RAS。 所以我们认为没有必要抑制 H 和 N，这只会带来我们所看到的治疗指数问题。 所以我们相信，这种利用 818 的数据，即我们是第一个使用泛 K-RAS 抑制剂在胰腺癌中显示出确认反应的数据，这不仅降低了机制风险，也降低了分子的风险。 Adam Fisher (JPM): 好的。如果没其他问题，我想我们可以感谢 BBOT 团队今天的演讲。谢谢大家参加。

第一章行业背景与战略综述：重组白蛋白的世纪难题1.1人血清白蛋白：生命的基石与战略物资1.1.1生理功能与临床不可替代性人血清白蛋白（HSA）是由肝脏实质细胞合成的一种非糖基化单链蛋白，分子量约为66.5kDa，由585个氨基酸残基组成。它在人体生理稳态中扮演着至关重要的角色，其核心功能可以概括为“两库一运”：血浆胶体渗透压的维持者（库）：HSA贡献了血浆中约80%的胶体渗透压。这一物理特性使得它能够将组织间隙的水分拉回血管内，从而维持有效的循环血容量。在失血性休克、烧伤、严重创伤等危急时刻，白蛋白的输注往往能起到立竿见影的扩容效果，是抢救生命的“黄金液体”。内源性与外源性物质的载体（运）：HSA分子结构中含有多个疏水结合位点，能够结合并转运脂肪酸、胆红素、金属离子（如铜、锌）、激素（如甲状腺素）以及多种药物（如华法林、地高辛）。这种结合能力不仅调节了这些物质的代谢半衰期，还起到了解毒作用。氨基酸的储备库：在极度营养不良或消耗性疾病状态下，白蛋白可被分解为氨基酸，为组织修复提供原料。正是由于这些独特的生理功能，HSA在临床医学中的应用范围极广。除了传统的急救复苏，它还在心肺旁路手术（CPB）、急性呼吸窘迫综合征（ARDS）、肾透析低血压防治、以及作为生物制剂的稳定剂（辅料）等方面发挥着关键作用。1.1.2全球与中国的供需失衡现状尽管全球血浆采集量逐年增长，但对于白蛋白的需求增速始终快于供给。特别是在中国，这一矛盾尤为突出。需求端的高速增长：随着中国人口老龄化的加剧、医疗保障体系的完善以及临床认知度的提升，白蛋白的临床使用量持续攀升。据统计，中国每千人口的白蛋白使用量远高于欧美国家（欧美更倾向于使用合成胶体液如羟乙基淀粉，但近年来因肾毒性风险被限制，白蛋白地位回升）。供给端的政策壁垒：中国自2001年起不再批准新设以血浆采集为主要业务的单采血浆站，且对他国血液制品的进口实施严格管控。目前，中国仅允许进口人血白蛋白和重组人凝血因子VIII等少数品种，严禁进口含有潜在病毒风险的其他血源性制品。这种政策导致国内采浆量虽然在缓慢增长（2023年约12000吨），但仍远不能满足分离白蛋白的需求。进口依赖的战略风险：长期以来，中国白蛋白市场约60%的份额被进口产品占据，主要来自CSLBehring（杰特贝林）、Grifols（基立福）、Octapharma（奥克特珐玛）和Takeda（武田，收购Shire）。这种高度依赖单一来源（主要是美国血浆）的局面，在国际贸易摩擦、全球性流行病（如COVID-19）爆发时，显得极其脆弱。因此，开发一种能够大规模工业化生产、不依赖人类献血、且生物学功能与天然白蛋白完全一致的替代品，不仅是巨大的商业机会，更是国家卫生安全的战略需求。1.2重组白蛋白的研发史：一部充满挫折的教科书为了解决血源短缺和病毒污染（如上世纪80年代的艾滋病血液污染丑闻）问题，全球科学家自基因工程技术诞生之日起，就开始了重组人血清白蛋白（rHSA）的研发长跑。然而，这条道路上尸横遍野。1.2.1酵母表达系统的兴衰最早且最成熟的尝试来自酵母系统，特别是酿酒酵母（Saccharomycescerevisiae）和毕赤酵母（Pichiapastoris）。技术优势：酵母是真核生物，具备一定的蛋白折叠和修饰能力；生长速度快，培养基廉价；且能够将白蛋白直接分泌到胞外，大大简化了初步分离步骤。诺维信（Novozymes）的探索：丹麦生物酶制剂巨头诺维信曾投入巨资开发基于酿酒酵母的Recombumin®。他们在技术上取得了成功，产品纯度极高，并在安全性上获得了监管认可。商业败局：然而，在试图进入治疗用药（大剂量注射）市场时，诺维信遭遇了无法逾越的成本墙。当时计算的生产成本远高于从血浆中提取白蛋白的成本（血浆提取白蛋白通常是生产免疫球蛋白和凝血因子的“副产品”，边际成本较低）。最终，诺维信被迫放弃治疗用药的申报，将业务重心转向了作为疫苗和药物辅料的高端微量市场16。三菱田边的撤退：日本三菱田边制药也曾开发过毕赤酵母表达的白蛋白（Medway），并在日本获批上市（2007年）。但由于生产过程中难以完全去除的酵母宿主蛋白引发了部分过敏反应担忧，加之成本高昂，最终在2009年停止了生产和销售21。1.2.2动物细胞与转基因动物的尝试除了酵母，行业还尝试过CHO细胞（中国仓鼠卵巢细胞）和转基因奶牛/山羊（在乳汁中表达白蛋白）。CHO细胞：虽然是生产单抗的主流平台，但其培养成本极高，对于白蛋白这种每克单价较低的“大宗商品”药物来说，完全不具备经济可行性。转基因动物：曾被寄予厚望（一头奶牛一年可产几十公斤白蛋白），但面临着极大的伦理争议、种群扩繁周期长、以及动物病原体（如疯牛病朊病毒）交叉感染的风险。GTCBiotherapeutics等先驱企业的倒闭标志着这一路线的基本终结。1.2.3选择：植物分子农业的另辟蹊径在总结前人失败教训的基础上水稻胚乳表达系统这并非心血来潮，而是基于深刻的生物学考量：生物反应器的天然属性：稻米胚乳本身就是一个专门用于储存蛋白和淀粉的天然仓库。水稻种子在成熟过程中，会有大量的蛋白体（ProteinBodies）形成，这些蛋白体具有相对独立的膜结构，可以保护重组蛋白免受蛋白酶的降解。安全性屏障：水稻是人类食用了数千年的主食，被认为是GRAS（公认安全）的。且植物病毒与人类病毒存在天然的种间隔离，这从根本上消除了HIV、乙肝等血源性病毒的威胁。规模化潜力：中国有着成熟的水稻种植技术和广袤的农田。通过契约种植（ContractFarming），理论上可以极其迅速地扩大产能，不存在建设巨型不锈钢发酵罐的资本开支瓶颈（CapEx）。第二章技术验证：2.1表达系统验证：高表达量背后的技术细节植物源平台宣称实现了每公斤糙米20-30克的HSA表达量9。这是一个惊人的数字，通常植物表达系统的外源蛋白含量仅占总可溶性蛋白（TSP）的1%-5%，而公开的数据意味着其占比可能达到了10%-20%甚至更高。2.1.1启动子的选择与优化实现高表达的关键在于强启动子的应用。利用水稻胚乳特异性启动子（如Gt1或GluB启动子），驱使HSA基因仅在水稻种子成熟期间大量转录和翻译，而在叶片、茎杆中不表达或低表达。这样做的好处是避免了外源蛋白对植物生长发育的毒性影响，保证了水稻的农艺性状（如产量、抗病性）不受太大影响。2.1.2信号肽与蛋白定位为了让HSA正确折叠并稳定积累，必须将其引导至特定的亚细胞器。需利用特定的信号肽将HSA引导至胚乳细胞的蛋白体（ProteinBody-I或ProteinBody-II）中。这种“房中房”的结构有效地隔绝了细胞质中的蛋白酶，是实现高积累量的生物学基础22。2.1.3遗传稳定性作为转基因作物，遗传稳定性是监管机构关注的重点，需要证明经过多代繁育（T1,T2...Tn），HSA的表达量和基因拷贝数是稳定的。目前的公开资料显示，其种子库的稳定性已通过监管验证，这是获批上市的前提条件之一。2.2下游纯化（DSP）：成本与质量的决战如果说上游种植是“种瓜得瓜”，那么下游纯化就是“沙里淘金”。这是最大技术挑战，也是其高成本的根源。2.2.1固液分离的物理难题与微生物发酵液不同，水稻种子是坚硬的固体。粉碎与提取：首先必须将稻米研磨成微米级的粉末，然后加入大量的提取缓冲液（通常是盐溶液）进行浸提。体积膨胀：淀粉在水中会吸水膨胀，形成粘稠的糊状物。这使得固液分离（过滤）变得极其困难。为了获得澄清的提取液，可能需要消耗数十倍于稻米重量的缓冲液。这意味着，为了生产1吨白蛋白，可能需要处理上百吨甚至千吨的废水和废渣。这种巨大的液体处理量（VolumetricLoad）带来了高昂的水电成本和环保处理成本23。2.2.2杂质去除的化学挑战稻米提取液中不仅有HSA，还有大量的水稻内源性蛋白。谷蛋白与醇溶蛋白：这是水稻主要的贮藏蛋白。虽然它们的溶解性与白蛋白（水溶性）不同，但在提取过程中总会有部分共溶。色素与内毒素：植物中的酚类物质氧化后会使料液变褐，必须去除。虽然植物没有内毒素，但提取过程中使用的水、设备可能引入细菌内毒素，必须严格控制。平台：核心是一套复杂的层析工艺。据推测，至少包含3-4步层析：捕获（Capture）：利用阳离子或阴离子交换层析，从粗提液中吸附白蛋白，去除大部分杂蛋白和色素。中间纯化（Intermediate）：进一步去除宿主蛋白（HCP）和核酸。精细纯化（Polishing）：去除聚合物、降解片段，保证纯度达到99.9999%。病毒去除/灭活：虽然是植物源，但为了符合药典要求，通常仍需保留病毒去除步骤（如纳滤），以防生产过程中的外源污染。2.2.3纯度与免疫原性的死结对于注射级白蛋白，纯度要求不仅是百分比，更看重特定的杂质残留。水稻过敏原：水稻中含有的α-淀粉酶/胰蛋白酶抑制剂（RAG2等）是已知的人类过敏原。如果这些蛋白在纯化中去除不彻底，哪怕残留纳克（ng）级别，在长期、大剂量输注给患者时，也可能诱发严重的过敏反应（Anaphylaxis）8。糖基化修饰：天然HSA是非糖基化的。植物细胞有时会对重组蛋白进行特定的糖基化修饰（如核心α-1,3-岩藻糖），这种植物特有的糖型对人类具有免疫原性。必须证明其生产的HSA是不含植物糖型修饰的，或者修饰已被去除。根据文献，OsrHSA是非糖基化的，这一点与血源HSA一致，是其安全性的重要保障4。结论：确实做出了符合药典标准的白蛋白，但其代价是极其复杂的工艺流程和高昂的耗材成本。这直接导致了重组植物源白蛋白无法像最初设想的那样成为“白菜价”的药品。第三章临床适应症覆盖与外推的可行性验证3.1适应症全景图：血制品vs重组制品人血白蛋白的说明书适应症非常广泛，但在实际临床应用中，各适应症的证据等级（EvidenceLevel）和市场权重差异巨大。适应症类别临床场景市场权重(估算)血源白蛋白地位植物源白蛋白现状I类适应症失血性休克、烧伤、肝硬化腹水50%绝对标准仅获批肝硬化II类适应症心肺分流术、血液透析辅助30%常用未获批III类适应症低蛋白血症（营养支持）、脑水肿20%滥用/争议未获批3.2肝硬化腹水：为何是首选突破口？选择“肝硬化腹水”作为首个申报适应症，是经过深思熟虑的策略选择。临床刚需：肝硬化失代偿期患者，肝脏合成白蛋白能力衰竭，导致严重的低蛋白血症和顽固性腹水。补充外源性白蛋白是缓解症状、提高利尿剂疗效的标准疗法。安全性容忍度相对较高：与休克急救相比，肝病治疗通常是慢性的、病房内的。患者生命体征相对平稳，一旦出现轻微过敏反应，医生有足够的时间处理。这比在ICU抢救休克病人时发生过敏要“安全”得多。试验终点明确：血清白蛋白浓度的提升、腹水的消退、体重的下降，这些都是客观、易测量的指标，有利于临床试验设计和通过。临床数据详解：在《Gut》发表的研究中，显示出了良好的药代动力学（PK）特征，其半衰期与血源性白蛋白无统计学差异。这意味着水稻来源的白蛋白在人体内的代谢行为是正常的，没有因为来源不同而被免疫系统快速清除11。这是一个非常关键的阳性信号，证明了产品的生物相似性。3.3FDA审批的深层逻辑：为何外推如此艰难？投资者往往认为，只要在中国获批，FDA也会很快跟进，且一旦获批就能通吃所有适应症。这种想法过于乐观。3.3.1351(a)BLA的挑战如前所述，植物源白蛋白在FDA属于新生物制品。这意味着它不能享受生物类似药（Biosimilar）的“外推红利”。生物类似药逻辑：只要证明结构高度相似、PK/PD一致，就可以直接外推原研药的所有适应症。新药逻辑：必须基于自身的数据来证明在特定适应症上的获益风险比。虽然FDA在此次TypeC会议中松口表示“有机会”支持外推，但这通常附带严苛的条件。3.3.2免疫原性的“幽灵”FDA对于非哺乳动物细胞（如植物、昆虫、细菌）表达的人类蛋白，最担心的就是免疫原性。隐蔽抗原：植物蛋白中可能含有极其微量的、人类检测手段尚未覆盖的抗原表位。致敏化：第一针可能没事，但第二针、第三针可能诱发致命的过敏。休克/烧伤的特殊性：在血管通透性增加的情况下，药物更容易渗出到组织间隙，被抗原呈递细胞（APC）捕获，从而激活免疫反应。因此，在没有针对休克/烧伤患者的大规模临床数据前，FDA很难贸然批准这一高风险适应症。3.3.3竞争对手的阻击美国的血制品行业协会（PPTA）及其背后的巨头（CSL,Grifols）拥有强大的游说能力。他们会不断向FDA强调“天然血浆含有未知的稳定因子”、“重组蛋白缺乏天然配体”等观点，试图提高重组产品的准入门槛24。此前，某些重组凝血因子在上市初期就被竞争对手攻击过产生抑制物（Inhibitor）的风险。创新者必须准备好应对这种非科学层面的商业阻击。第四章商业悖论：定价、成本与替代逻辑的死结4.1“800元/瓶”定价策略的全面解构招股书及路演材料透露出的800元重组白蛋白定价意向，是市场争议的焦点。这一价格策略几乎违背了所有的医药营销常识。4.1.1价格锚定效应的失效在药品市场，新药定价通常遵循两个逻辑：疗效定价（Value-basedPricing）：如果新药疗效显著优于老药（如靶向药vs化疗药），可以定高价。成本定价（Cost-plusPricing）：如果疗效相当，则依据成本加成，通常定价比老药低以抢占市场。当下情况是：疗效“非劣效”（即一样），但定价却是老药（400元）的2倍。支付方意愿：中国医保局（NHSA）正在对临床用量大的辅助用药进行重点监控。白蛋白虽然是治疗药，但也常被视为辅助药。在集采（VBP）的大背景下，医保局绝无可能为一款“非劣效”的仿制类生物药支付双倍价格。这意味着重组白蛋白很可能无法进入医保目录，或者进入后被迫大幅降价。患者意愿：白蛋白在很多地区是乙类甚至自费药。患者对于价格非常敏感。4.1.2成本刚性：降价即亏损？前文分析的DSP成本高昂，导致重组植物源白蛋白的边际成本（MarginalCost）远高于血制品企业。血制品企业的成本优势：采浆成本虽然在上升（约300元/升血浆），但一升血浆可以提取出价值300-400元的免疫球蛋白、价值200-300元的凝血因子，以及价值100-150元的白蛋白。对于血制品企业来说，白蛋白甚至是“分摊成本”后的副产品，其成本弹性极大。植物源重组产品孤军奋战：处理一吨稻米，所有的种植、加工、纯化成本都必须由白蛋白这一单一产品来承担。如果没有副产品（如提取出的淀粉能卖高价？目前看很难）来分摊成本，其单位成本很难降到200-300元以下。如果再加上高昂的销售费用（给CSO的提成）和研发摊销，800元可能仅仅是维持盈亏平衡的底线。4.2“不可能三角”模型分析我们可以用一个“不可能三角”模型来概括困境：顶点A：高品质（HighQuality）：必须达到注射级纯度，安全性对标血源。顶点B：低成本（LowCost）：必须具备与血源竞争的成本优势。顶点C：大规模（MassVolume）：必须能够替代千吨级的血源市场。目前的技术现状是：为了达到A（高品质），必须采用复杂的纯化工艺，导致牺牲了B（低成本）。因为失去了B（低成本），不得不定高价，从而失去了C（大规模）的市场需求。如果强行追求C（大规模）进行降价，在B（低成本）未解决的情况下，公司将面临巨额亏损。目前重组白蛋白产品处于“保A，牺牲B和C”的阶段。即保证了产品质量获批上市，但因成本过高而无法大规模推广。第五章财务状况对高估值的支撑能力验证5.1估值的量化分析我们可以通过反向DCF（现金流折现）模型来推导市场隐含的预期。隐含销售额：假设成熟期生物药企的市销率（P/S）回归到5倍（这是一个合理的行业平均）。要支撑250亿市值，需要约50亿的年销售额。隐含销量：如果按800元/瓶计算，需要销售625万瓶（约62.5吨）。这相当于中国白蛋白市场的6%-7%。这看起来不多，但考虑到800元的高价，要在自费/高价市场抢占这么大份额极难。如果按400元/瓶（与血源平价）计算，需要销售1250万瓶（约125吨）。这相当于要替代掉中国10%-15%的市场份额。这需要巨大的产能建设和激进的销售策略。5.3CSO合作的财务影响CSO其角色类似于“总包商”。优点：CSO支付了首付款和里程碑付款，补充了短期现金流。缺点：这种模式是典型的“利润换销量”。在药品销售链条中，渠道商往往拿走30%-40%的毛利空间。这意味着“毛利率”可能看起来不错（出厂价-生产成本），但“净利率”将非常难看，因为大头的利润留在了CSO。对于一家立志成为Biopharma（全产业链制药企业）的公司来说，依赖外部商业化是一种战略上的妥协。第六章风险评估与最终结论6.1结论与展望重组产品，是中国生物制药领域的一次壮举，但也是一次在商业逻辑上“走钢丝”的冒险。短期来看（1-2年）：高价将成为进入公立医院药房的最大阻碍。销售数据大概率会低于资本市场的乐观预期。中期来看（3-5年）：取决于两点：一是能否通过工艺优化将生产成本降低50%以上，从而具备降价空间；二是FDA临床试验能否顺利过关，打开国际市场（哪怕是作为辅料出口）。长期来看：植物源重组白蛋白要想真正颠覆血制品行业，必须等待两个“奇点”的到来：一是血制品行业发生重大安全性危机（概率极低），二是合成生物学技术实现革命性突破，使得植物提取成本低于血浆分离成本。在此之前，重组产品注定只能是血源性白蛋白的一个昂贵、小众的补充者，而非颠覆者。