Linyi Angkuo Biotechnology Co., Ltd.

//   • 照目前的趋势判断，2024年全国生物医药的融资数量和IPO公司均比去年缩减； • 泰格医药旗下的投资机构表现较为活跃； • 今年有9家医药上市公司投资了创新药企业； • 老牌医药公司正在投资创新药企的方式跨入创新赛道。 生物医药行业仍然在寒冬的迷雾中继续前行。据wind数据显示，截止2024年12月11日，中华香港生物科技指数全年下跌逾10%，太平洋的另一边，纳斯达克生物科技指数全年上涨5.2%。 尽管2024还未结束，但照目前的趋势判断，全年国内生物医药融资数量较上一年继续缩减。研发客统计的数据显示，2024年（截止12月11日），国内创新药行业共发生166起融资，2023年全年是244起；仅8家公司实现IPO，2023年全年实现IPO的生物医药公司共13家。 可见一级市场投资人依旧信心不足。回顾研发客历年统计的投融资数据，从2022年开始，曾经活跃在生物医药行业的多家明星风投机构，逐渐偃旗息鼓。但仍然有一些投资机构继续坚持。 明星机构投了哪些公司 红杉中国今年仅有两次投资：一笔是和启明创投、天汇资本共同领投了士泽生物的逾亿元B1轮融资，另一笔则是参与跟投了正序生物的A+轮融资。 OrbiMed 和Novo Holdings、F-Prime Capital 共同领投了昂阔生物1亿美元A轮融资，用来推进一款靶向CDH6的ADC产品的临床开发。 刚刚经历了管理层变动的启明创投，2024年在生物医药行业共有三次出手，除了士泽生物之外，另两笔领投分别帮助洛启生物完成了2亿元A轮融资，以及天辰生物的近亿元B轮融资。 泰格医药旗下的投资机构表现较为活跃，领投了诺灵生物、安龙生物、羿尊生物、百懿生物、英派药业共5家生物医药企业。此外，泰珑投资还参与了天境生物的重组。 从单笔融资金额来看，箕星药业是今年最大的赢家。由拜耳与RTW分别以3500万美元和1.27亿美元，帮助其完成D轮融资。2019年，RTW孵化创立了箕星药业，通过此轮融资合作，拜耳获得了箕星在心血管和眼科领域产品线商业化权益的优先谈判权。 今年以来，箕星的管线进展颇丰。最近，旗下干眼症产品获批在中国上市，并与远大医药达成合作。10月，公司的一款新一代心肌肌球蛋白抑制剂aficamten的新药上市申请已获CDE受理。其合作伙伴Cytokinetics也同步向FDA递交了这款产品的新药申请并获受理。此外，治疗老视的产品LNZ100的中国3 期临床试验获得积极顶线数据。 单笔融资金额排在第二位的是先声再明，由国投招商（先进制造）领投8亿元，中深新创投资1亿元，杏泽资本、中和资本参与。作为先声药业在肿瘤创新药赛道上的一颗重要棋子，先声再明拥有多条创新管线，并处在临床不同阶段。前不久，先声再明自主研发的Polθ抑制剂SIM0508用于晚期实体瘤的临床研究完成首例患者给药。 普方生物1.12亿美元B轮融资，排在今年单笔融资金额的第三位，领投方为汇桥资本，RA Capital Management、OrbiMed、Surveyor Capitai等参投。普方生物拥有多条ADC产品管线，目前进展最快的Rina-S是一款以叶酸受体α（FRα）为靶点的ADC药物，正在进行卵巢癌和子宫内膜癌的2期试验。 传统医药上市公司入场 研发客统计的数据显示，今年共有9家医药上市公司投资了创新药企业。除了授权合作之外，老牌医药公司正在以这样的方式跨入创新赛道。（见下表） 已经有了先声再明的先声药业，继续在一级市场寻找有潜力的创新者，并在今年领投了安帝康生物，一家专注于呼吸道感染及疼痛领域新药研发公司。目前，先声药业与安帝康合作开发的抗流感创新药玛氘诺沙韦的儿童适应症3期临床试验正在进行中。 实际上，经历了从纽交所退市，再到港股IPO，先声药业已将自己定位成一家新药研发企业，在肿瘤、自免、神经系统领域建立了庞大的管线。 而成为思路迪的股东可能是先声最尴尬的一次投资。公司在中期业绩报告中提到，上半年归母净利润约4.57亿元，同比下降79.9%，其中原因包括持有的3DMedicinesInc.股份的公允价值变动，使得2024年上半年产生的公允价值税前亏损净额约人民币0.48亿元，而去年同期该投资实现税前收益净额约人民币11.34亿元。 中国生物制药今年领投了礼新医药C1轮，以1.42亿元获得了礼新医药4.91%的股权，就LM-108在中国内地地区达成战略合作协议。另外，中国生物制药有权选择礼新医药在研管线中多个双特异性抗体或ADC创新药物进行合作。 礼新医药管线中有多款ADC产品，近两年在授权合作方面收获不小。在获得中国生物医药融资之前，礼新把在研PD-1/VEGF双特异性抗体LM-299的全球开发、生产和商业化权利独家授权给默沙东，其潜在最高交易总额达32.88亿美元（约238亿人民币）。去年5月，礼新已与阿斯利康达成临床前ADC项目LM-305的全球独家授权协议，潜在最高交易总额高达6亿美元（约43亿元人民币）。 今年6月，普乐康医药获得双鹭药业4000万元的股权投资。据悉，普乐康聚焦于眼科和自身免疫性疾病创新药物研发，目前已有两款产品进入临床研究阶段，分别用于治疗甲状腺相关眼病及老花眼。 曾顶着来那度胺国内首仿光环的双鹭药业，正在经受严酷的集采压力。三季报显示，公司营收5.4亿元，同比下降30.4%，归母净利润为-1674万元，同比下降105.27%。亟待转型的双鹭药业对于创新的策略是采取“VIC模式”即（VC（风险投资）+IP（知识产权）+CRO（研发外包））相结合的新药研发模式。 多家药企冲击港交所IPO 尽管港股的流动性一直备受诟病，但是2024年的最后一个季度，仍有10家生物科技公司向港交所递交上市申请。其中不乏多次冲刺二级市场未果的药企，如派格。 派格医药的上市道路异常曲折。2021年8月，公司曾提交拟在科创板上市的申请，不过，2022年4月，公司撤回了上述申请。2022年12月，公司与中金公司就A股上市订立辅导协议。但该协议于2024年4月终止。今年11月份，派格生物正式递表冲刺港股上市。 从公司的管线来看，派格医药几乎全部押注在GLP-1赛道上。其中，维培那肽注射液位一周一次注射的长效GLP-1受体激动剂，治疗2型糖尿病的适应症已在中国递交NDA。 同样命运曲折的维昇药业已是第四次申请IPO。公司的核心产品隆培促生长素的新药上市申请已获MNPA受理、并获美国和欧盟批准。 布局GLP-1的银诺医药，也计划在香港上市。据公司招股书披露，其核心产品依苏帕格鲁肽α即将进入商业化阶段。此外、翰思艾泰、长风药业、上海细胞治疗、泽辉生物、华芢生物等均递表港交所。 编辑 | 姚嘉 yao.jia@PharmaDJ.com  总第2281期 访问研发客网站，深度报道和每日新闻抢鲜看 www.PharmaDJ.com

导语 2024年10月25日，CDE官网显示，先声药业旗下先祥医药申报的1类新药—注射用SIM0505的临床试验申请获得NMPA受理。这是先声药业申报的首款ADC新药，也是第2家（即将）进入临床的国产CDH6 ADC。尽管CDH6并不是像HER2或CLDN18.2那样广为人知的热门靶点，但近年来的研究逐渐揭示了其在肿瘤疗法中的潜力，特别是在卵巢癌和肾癌中，CDH6表现出显著的表达水平，提供了一个独特的治疗切入点。 关于CDH6 CDH6,又名K-钙黏蛋白，属于II型钙粘蛋白，由三个不同结构域组成，一个含有五个钙粘蛋白序列的胞外结构域（ECD）、一个跨膜区和一个胞内尾巴组成。 CDH6在众多恶性肿瘤中高表达（人肾细胞癌、卵巢癌、甲状腺癌、胆管癌、小细胞肺癌），尤其是卵巢癌 (OVC) 和肾细胞癌 (RCC)，在约65-85%的OVC患者中都能观察到CDH6表达。与CDH6蛋白表达水平低或不存在的病例相比，CDH6蛋白的过量表达预后更差。 已有研究表明，卵巢癌和肾癌的肺部转移需要CDH6和αIIb/α2整合素的参与，虽然腹膜转移是卵巢癌最常见的位置，但卵巢癌和肾癌的远处转移优先发生在肺部。因此有学者研究了CDH6沉默以及整合素亚单位αIIb和α2对卵巢癌和肾癌细胞在远处器官的归巢能力的影响。结果揭示了CDH6促进的αIIbβ3/α2β1整合素串联在卵巢癌和肾癌的粘附、侵袭和肺部转移中的关键作用。 下图总结了整合素激活和串扰的不同模式。简而言之，CDH6或CDH17与αIIbβ3整合素的结合促进α2β1介导的粘附和侵袭。然而，除了那些没有αIIbβ3表达的细胞，缺乏αIIbβ3的激活会抑制α2β1的作用。 根据生物信息学分析，CDH6的高表达与胃癌的不良预后相关，显示出其在癌症进展中的潜在作用。这表明CDH6不仅是一个治疗靶点，也是一个重要的预后指标。在胃癌病例中，CDH6的表达量与患者的生存期显著相关，暗示其在生物标志物开发中的潜力。 吉满生物根据市场需求和研究现状，推出CDH6稳定过表达细胞系/抗体相关产品，可用于药物筛选和药效评价，充分满足药物研发的需求，助力药物临床申报。详情咨询吉满客服联系同微信：18916119826！ 在研药物 目前临床上尚无针对 CDH6 的疗法，全球在研药物中进展最快的是第一三共的raludotatug deruxtecan (R-DXd; DS-6000)，开展了两项临床试验，最高处于临床2/3期。国内方面普众生物/昂阔生物、先声制药也均有CDH6 ADC药物布局。 1 默沙东/第一三共DS-6000a DS-6000 是一款潜在成为同类首创的在研靶向 CDH6 的抗体偶联药物，也是第一三共肿瘤临床管线的五大ADC 药物之一。该药物采用第一三共专有的 DXd-ADC 技术设计，由人源化抗 CDH6 IgG1 单克隆抗体与拓扑异构酶 I 抑制剂 有效载荷（喜树碱类衍生物 DXd），通过可裂解四肽连接子组合而成。 R-DXd在首次人体研究（FIH）中显示出了具有前景的临床疗效：接受R-DXd 4.8mg/kg–8.0mg/kg治疗的50例可测量卵巢癌患者客观缓解率达46%，疾病控制率达98%，中位无进展生存期达7.9个月，中位缓解持续时间达11.2个月。 2023年ESMO大会上，公布了DS-6000a治疗实体瘤的I期研究的卵巢癌亚组数据。该研究共纳入了60例无论CDH6表达状态且不适合接受标准治疗的晚期或转移性卵巢癌患者，结果显示客观缓解率（ORR）为46%（23/50），其中包括1例完全缓解（CR）和22例部分缓解（PR）；中位缓解持续时间（DOR）为11.2个月，中位无进展生存期（PFS）为7.9个月。 2024年1月2日，第一三共的DS-6000a获NMPA临床批准，用于治疗既往接受过至少一线全身抗癌治疗的铂耐药高级别卵巢癌、原发性腹膜癌或输卵管癌患者。 2 昂括医药CUSP06 CUSP06是一款高度差异化的靶向cadherin-6（CDH6）抗体偶联药物（ADC），具有可针对多种恶性实体肿瘤进行治疗的潜力。在研的CUSP06于去年8月获批美国临床，并在今年1月完成1亿美元A轮融资。 2022年6月，昂阔医药从普众发现获得了CUSP06（大中华区以外）的全球独家开发和商业化权利。 3 先声药业SIM-0505 10月25日，CDE官网显示，先声药业旗下先祥医药申报的1类新药—注射用SIM0505的临床试验申请获得NMPA受理。SIM0505为一款CDH6 ADC，是先声药业申报的首款ADC新药，也是第2款国产CDH6 ADC，拟用于实体瘤的治疗。 4 诺华终止HKT288 2017年，诺华研发了CDH6 ADC药物HKT288，该产品使用ImmunoGen的ADC技术，用于卵巢癌和肾癌的潜在治疗。不过，在HKT288的I期临床中，使用0.75mg/kg剂量的患者报告了3例疑似相关的神经系统的2级不良反应，1例患者癫痫发作，另1例患者患有失语症和脑病。这3例可能与药物相关的2级神经系统不良反应，以及缺乏明确的疗效，导致研究终止。 此外，处于临床前阶段的还有德琪医药（Antengene Corporation Co., Ltd.）开发的双特异性抗体ATG-106（CD3 x CDH6）和博奥信生物（Biosion, Inc.）开发的CDH6 ADC药物BSI-709，其中BSI-709项目已终止。而Protein Alternatives SL开发的单克隆抗体CDH6-RGD目前还处于药物发现阶段。 CDH6因其在多种恶性肿瘤中的高表达和在正常组织中的低表达，成为了一个理想的靶点，用于开发新的抗体药物偶联物。随着更多临床前和临床研究的进行，CDH6靶向疗法有可能为癌症患者提供新的治疗选择。未来的研究应继续关注CDH6在癌症中的作用以及相应的治疗策略。 吉满生物 吉满生物根据市场需求和研究现状，推出CDH6稳定过表达细胞系/抗体相关产品，可用于药物筛选和药效评价，充分满足药物研发的需求，助力药物临床申报。 产品列表 数据展示 GM-C24262 H_CDH6 HEK-293 Cell Line使用Anti-H_CDH6 hIgG1 Antibody验证结果 GM-C24263 H_CDH6 CHO-K1 Cell Line使用Anti-H_CDH6 hIgG1 Antibody验证结果 GM-C24265 Cynomolgus_CDH6 CHO-K1 Cell Line使用 Anti-H_CDH6 hIgG1 Antibody验证结果 联系我们 吉满生物助力药物研发，紧随前沿靶点资讯，储备几百株现货细胞，覆盖GPCR、细胞因子、免疫检查点、TAA等多领域，截止当前已布局近300个热门靶向药靶点，1000余株细胞系，旨在助力、加速大分子早期研发，做到进口细胞的国产替代。同时可根据客户需求提供细胞系服务。 扫码咨询 扫码找现货

2024年6月18日，美国Day One Biopharmaceuticals宣布以5500万美元预付款，最高11.52亿美元里程碑金额，引进中国Mabcare Therapeutics（麦科思生物），PTK7 ADC新药MTX-13（DAY301）的大中华区外全球权益。 Day One Biopharmaceutical官网 近期ADC领域交易热度稍有回落，但从此项目观察，交易背后的逻辑仍未改变，即成熟靶点或半成熟靶点的follow/迭代药物总是热门标的，优秀靶点仍然稀缺。 此前辉瑞和Stemcentrx合作开发了首款靶向PTK7的ADC药物Cofetuzumab pelidotin（PF-06647020）（ADC起死回生之PTK7）。Cofetuzumab pelidotin采用可切割的缬氨酸-瓜氨酸作为linker，微管抑制剂 Aur0101作为payload，DAR值为4（59.7%）。 Sci. Transl. Med. 9, eaag2611 (2017) 2016年，艾伯维宣布以58亿美元的对价收购Stemcentrx，于是便开始了和辉瑞牵手探索PTK7 ADC之路，2023年两者先后宣布放弃此款药物的研发。 2023年ESMO会议期间，Cofetuzumab Pelidotin公布了临床1b期初步数据，在总体56例NSCLC患者的ORR仅为19.6%。更早期的临床数据显示Cofetuzumab pelidotin高于70%的三级及以上不良反应，三阴乳腺癌患者中70%的出现了恶心和厌食症。综合来看，显然辉瑞和艾伯维对此表现并不满意。 近年来，ADC药物基于临床突出的疗效而备受关注，然而十多年来，ADC药物的主要发展来自平台的升级， payload、linker和偶联方式等的改进让ADC药物焕发了新的活力（ADC领域转起命运齿轮）。 Nat Rev Drug Discov. 2023 Aug;22(8):641-661 整个下一代ADC药物的始于第一三共，跟着第一三共的脚步研发基本就是抓住了这波机遇。 以HER2为例，虽然罗氏的Trastuzumab emtansine率先批准，但DS-8201（Trastuzumab deruxtecan）基于突出的疗法，与阿斯利康达成了天价交易，随后映恩的同类药物DB-1301获得授权机会。荣昌的Disitamab vedotin和科伦的A166为DS-8201的同代差异性药物，前者成功授权，后者进度也比较靠前，彼时未能授权较为遗憾。 来到TROP-2，同样Gilead的sacituzumab govitecan率先批准，但科伦的SKB264和第一三共的Datopotamab Deruxtecan均为同一代药物，因此科伦的SKB264才能得到默沙东的高度青睐，十余项三期临床同步推进。 Merck官网 其它靶点方面，HER3和B7H3的进度同样为第一三共最快，带动了宜联、瀚森和映恩等快速跟进项目的授权，CDH6促成昂阔以唯二产品7亿元融资。。实体瘤其它上市靶点中，主要基于FR的同类最佳潜力，普方以18亿美金被Genmab收购（Genmab以18亿美金现金收购ProfoundBio），此外TF靶点也仍具有授权潜力。Nectin-4方面，迈威的9MW2821正处在三期临床试验阶段，有可能是目前ADC领域仅剩的最有可能天价交易的标的之一。 除了以上获批的靶点，可以发现新的靶点发现仍然停滞不前，新的有效靶点仍然验证不够，因此站在这个角度，下一代ADC药物研发思路多集中成熟或者在早前失败的靶点上，装载新一代的ADC的技术平台，倒有可能寻找到差异化的研发机会，提高药物研发成功率。 Nat Rev Clin Oncol . 2024 Mar;21(3):203-22 这点上对于FIC的ADC药物，可能就需要积累一些临床数据才具有授权的可能性。百利天恒的EGFRxHER3双抗ADC药物BL-B01D1若不是基于ASCO释放的样本量相对大的临床数据，也很难取得如此高的授权价格（84亿美元：BMS引进百利EGFRxHER3 ADC药物BL-B01D1海外权益）。 回到当下迷茫的双抗同样如此，几年前双抗研发的最热潮时期，曾流行着“单抗看靶点，双抗看平台”的说法，现在看来成了蛋白质科学家和抗体工程师主导的双抗研发的推脱，脱离了双抗生物学机制挖掘的双抗研发将注定了失败，众多双抗的平台连同他们的管线消失在任命视野。双抗的都不仅仅是靶点的稀缺，还在稀缺靶点的科学组合。 Antib Ther . 2020 Feb 17;3(1):18-62. 几年前以PD-1为代表的肿瘤免疫疗法兴起，人们如挖金矿式的去解锁了一个个免疫检查点，却发现有效的靶点寥寥无几，仅仅只有CTLA-4和LAG3等少数靶点获得了些许成功，更进一步凸显了靶点的稀缺性。 跳开肿瘤的其它领域，阿尔兹海默症领域几十年也仍然在Amyloid-β靶点的有效与无效中反复纠结（罗氏神经学研发日：新型Aβ单抗崭露头角）。糖尿病领域，GLP-1几十年屹立不倒，单个靶点几乎缔造了超千亿的市场规模（罗氏入局GLP-1：27亿美金收购Carmot Therapeutics）。 AI技术的发展，一度让人们看到高效发掘新靶点的机会（MICA/B能成为肿瘤免疫新的希望吗？两款药物专利公开），但是多个靶点和药物仍然初步验证中，人类庆幸还不会被人工智能全面取代，也庆幸是我们处在这个靶点稀缺的伟大时代。 因为稀缺，所以珍惜，所以有了更多突破的机会。 声明：发表/转载本文仅仅是出于传播信息的需要，并不意味着代表本公众号观点或证实其内容的真实性。据此内容作出的任何判断，后果自负。若有侵权，告知必删！ 长按关注本公众号  粉丝群/投稿/授权/广告等 请联系公众号助手 觉得本文好看，请点这里↓